Penggunaan Magnesium Sulfat sebagai Neuroprotector Pra-Rumah Sakit

pada Stroke Akut

Latar Belakang
Magnesium sulfat adalah neuroprotektif pada model stroke praklinis dan telah
menunjukkan sinyal potensi kemanjuran dengan keamanan yang dapat diterima
ketika diberikan awal setelah onset stroke pada manusia. Inisiasi agen
neuroprotektif yang tertunda telah menghambat uji fase 3 sebelumnya dari agen
neuroprotektif.

Metode
Kami secara acak memasukka pasien dengan dugaan stroke untuk menerima
magnesium sulfat intravena atau plasebo, dimulai dalam waktu 2 jam setelah
onset gejala. Dosis pemberian dimulai oleh paramedis sebelum pasien tiba di
rumah sakit, dan infus pemeliharaan 24 jam dimulai pada saat kedatangan pasien
di rumah sakit. Hasil utama adalah tingkat kecacatan pada 90 hari, yang diukur
dengan skor pada skala Rankin yang dimodifikasi (kisaran, 0 hingga 6, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih besar).

Hasil
Di antara 1.700 pasien yang terdaftar (857 pada kelompok magnesium dan 843
pada kelompok plasebo), usia rata-rata (± SD) adalah 69 ± 13 tahun, 42,6% adalah
perempuan, dan skor pretreatment rata-rata pada Los Angeles Motor scale of
stroke severity (kisaran, 0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
defisit motorik yang lebih besar) adalah 3,7 ± 1,3. Diagnosis akhir dari peristiwa
kualifikasi adalah iskemia serebral pada 73,3% pasien, perdarahan intrakranial
pada 22,8%, dan kondisi menyerupai stroke pada 3,9%. Interval median antara
waktu pasien yang terakhir diketahui bebas dari gejala stroke dan awal studi-obat
infus adalah 45 menit (kisaran interkuartil, 35 hingga 62), dan 74,3% pasien
menerima infus studi-obat dalam satu jam pertama setelah onset gejala. Tidak ada
perubahan yang signifikan dalam distribusi hasil kecacatan 90 hari pada skala
Rankin global yang dimodifikasi antara pasien dalam kelompok magnesium dan
mereka dalam kelompok plasebo (P = 0,28 oleh uji Cochran-Mantel-Haenszel);
skor rata-rata pada 90 hari tidak berbeda antara kelompok magnesium dan
kelompok plasebo (2,7 pada setiap kelompok, P = 1,00). Tidak ada perbedaan
antar kelompok yang signifikan sehubungan dengan kematian (15,4% pada
kelompok magnesium dan 15,5% pada kelompok plasebo, P = 0,95) atau semua
efek samping yang serius.

Kesimpulan
Inisiasi terapi magnesium sulfat pra-rumah sakit aman dan memungkinkan
dimulainya terapi dalam waktu 2 jam setelah timbulnya gejala stroke, tetapi itu
tidak meningkatkan hasil kecacatan pada 90 hari. (Didanai oleh National Institute
of Neurological Disorders and Stroke; FAST-MAG ClinicalTrials.gov number,
NCT00059332.

Stroke adalah penyebab utama kematian kedua dan penyebab utama

kecacatan orang dewasa di seluruh dunia. Sayangnya, terapi yang tersedia saat ini
untuk stroke iskemik akut, yang semuanya berbasis reperfusi, tidak cukup efektif.
Pengobatan dengan aktivator jaringan plasminogen (t-PA), satu-satunya
pengobatan farmakologis yang disetujui oleh badan pengatur untuk pengobatan
stroke iskemik akut, hasil reperfusi awal pada kurang dari setengah pasien yang
diobati, dapat dimulai hanya setelah neuroimaging dengan mengesampingkan
perdarahan intraserebral, dan hanya digunakan pada 2 sampai 7% pasien dengan
stroke iskemik akut di Amerika Serikat. Alat trombektomi mekanik meningkatkan
hasil tetapi harus digunakan lebih lambat dari agen trombolitik, setelah cedera
substansial telah terakumulasi, dan mereka menghasilkan hasil fungsional
independen hanya dalam 33 hingga 37% pasien yang dirawat.
 Perlindungan saraf adalah strategi pengobatan yang menjanjikan yang saling
melengkapi untuk reperfusi. Agen neuroprotektif mengganggu proses seluler,
biokimiawi, dan metabolisme yang memediasi cedera jaringan otak selama atau
setelah iskemia. Karena mereka biasanya aman dan berpotensi bermanfaat pada
pasien dengan stroke hemoragik serta pada mereka dengan stroke iskemik, agen
neuroprotektif dapat pada prinsipnya, diberikan sebelum pencitraan otak
dilakukan, termasuk dalam penggunaan pra-rumah sakit, untuk menstabilkan
jaringan yang terancam sampai terapi atau reperfusi spontan. Lebih dari 70 agen
neuroprotektif telah diuji secara acak, uji klinis terkontrol yang melibatkan pasien
dengan stroke iskemik akut, dan tidak ada agen yang ditunjukkan dalam uji fase 3
definitif yang benar-benar bermanfaat. Namun, faktor penting dari keterlambatan
waktu untuk perawatan menghambat semua uji coba. Meskipun agen
neuroprotektif yang paling bermanfaat dalam model tikus dan primata dari stroke
fokal ketika diberikan dalam 2 jam pertama setelah onset, tidak ada uji klinis
sebelumnya dari agen neuroprotektif yang telah mendaftarkan kohort besar pasien
selama beberapa waktu ini.
Memulai terapi neuroprotektif segera setelah timbulnya gejala tampaknya
menjadi kritis jika manfaat dramatis dari agen neuroprotektif yang terbukti di
laboratorium akan dicapai pada pasien dengan stroke. Mendaftarkan pasien di
lapangan adalah pendekatan yang menjanjikan untuk tantangan pengujian agen
neuroprotektif pada fase hiperakut stroke. Magnesium sulfat adalah
cerebroprotektif pada beragam model stroke pada hewan, memberikan efek
vasodilatory dan neuroprotektif dan glioprotektif langsung. Selain itu, magnesium
tidak mahal, tersedia secara luas, dan mudah diberikan dan juga memiliki profil
efek samping yang menguntungkan sebagai pengobatan standar untuk eklampsia
dan preeklampsia. Percobaan penting magnesium sulfat pada pasien dengan stroke
menunjukkan tidak ada manfaat ketika agen diberikan median 7,4 jam setelah
onset tetapi menyarankan kemanjuran potensial dalam subkelompok pasien yang
diobati dalam 3 jam pertama setelah onset. Setelah uji coba percontohan
menunjukkan bahwa inisiasi magnesium sulfat pra-rumah sakit layak dan
umumnya aman dan itu mempercepat awal agen studi dengan 2 jam dibandingkan
dengan inisiasi di rumah sakit, kami melakukan uji coba yang sangat penting dari
inisiasi terapi magnesium sulfat dalam 2 jam setelah timbulnya gejala.

Metode

Desain Penelitian dan Pengawasan

Administrasi Lapangan Stroke Therapy Magnesium (FAST-MAG) fase 3
adalah uji coba multisenter, acak, buta ganda, terkontrol plasebo, dan penting.
Sebanyak 315 ambulans staf paramedis dan 60 rumah sakit penerima di Los
Angeles dan Orange County, California, berpartisipasi dalam penelitian ini.
Rincian dasar pemikiran dan metode penelitian telah dipublikasikan sebelumnya.
Hipotesis kami adalah bahwa inisiasi agen neuroprotektif magnesium sulfat oleh
paramedis di lapangan akan meningkatkan hasil fungsional jangka panjang pasien
dengan stroke akut. Tujuan sistem yang lebih luas adalah untuk menunjukkan
bahwa pendaftaran dan perawatan pasien dengan stroke akut di lapangan adalah
strategi yang praktis dan layak untuk uji coba fase 3.
Para anggota komite eksekutif dan penyelidik di lokasi penelitian (Tabel S1
dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org)
merancang percobaan, mengumpulkan data, dan melakukan analisis data. Para
penyelidik ini menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis dan untuk
kesetiaan laporan ini kepada protokol penelitian dan rencana analisis statistik,
tersedia di NEJM.org. Uji coba ini didanai oleh National Institute of Neurological
Disorders and Stroke, yang menunjuk sebuah dewan pemantauan data dan
keselamatan yang mengawasi pelaksanaan uji coba. Peristiwa keselamatan
diputuskan oleh monitor medis independen. Protokol penelitian telah disetujui
oleh dewan peninjau kelembagaan di setiap lokasi penelitian pra-rumah sakit dan
rumah sakit.

Seleksi
 Pasien Pasien berusia 40 hingga 95 tahun memenuhi syarat untuk
disimpulkan jika mereka memiliki dugaan stroke yang ditentukan dengan
menggunakan Layar Stroke Prehospital Stroke Los Angeles (LAPSS) yang
termodifikasi dan jika inisiasi pengobatan dapat terjadi dalam waktu 2 jam setelah
pasien diketahui bebas dari gejala stroke. Rincian kriteria inklusi dan eksklusi
penelitian diberikan pada Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan. Penggunaan
LAPSS yang dimodifikasi untuk menilai dugaan stroke memastikan bahwa semua
pasien memiliki defisit motorik saat masuk. Keparahan stroke pretreatment dinilai
dengan menggunakan Los Angeles Motor Scale (LAMS), di mana skor berkisar
dari 0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kelemahan motorik
yang lebih parah. Untuk pasien yang dipindahkan ke semua lokasi rumah sakit,
persetujuan tertulis diperoleh dari pasien, jika mereka dianggap kompeten untuk
menyediakannya, atau dari perwakilan resmi mereka, jika mereka tersedia di
tempat kejadian. Selain itu, untuk pengangkutan ke 36 lokasi rumah sakit, ketika
pasien tidak dianggap kompeten dan tidak memiliki perwakilan yang berwenang
secara hukum tetapi dengan orang dewasa yang mengenalnya dengan baik,
pendaftaran diizinkan berdasarkan peraturan untuk pengecualian persyaratan
persetujuan informasi dalam penelitian darurat. peraturan.

Pengacakan dan Perawatan

Pasien secara acak, dalam perbandingan 1: 1, untuk menerima magnesium
sulfat atau infus plasebo. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan mendaftarkan
ambulan. Setiap ambulans diisi dengan satu kit studi pada suatu waktu, berisi
tugas berikutnya dalam urutan blok yang diijinkan.
Magnesium sulfat atau plasebo yang cocok diberikan secara intravena
sebagai infus bolus 15 menit diikuti dengan infus pemeliharaan 24 jam. Pada
kelompok perlakuan aktif, dosis bolus mengandung 4 g magnesium sulfat dalam
54 ml salin normal yang diinfuskan selama 15 menit; infus pemeliharaan
mengandung 16 g magnesium sulfat yang diencerkan dalam 240 ml salin normal
0,9%, diinfuskan dengan laju 10 ml per jam selama 24 jam. Paramedis di
lapangan memprakarsai dosis bolus melalui tabung infus dengan ukuran lumen
tetap yang secara otomatis menerapkan kontrol laju infus yang didorong oleh
gravitasi. Perawat memulai infus pemeliharaan di gawat darurat segera setelah
menyelesaikan dosis pemuatan, menggunakan pompa infus elektronik.
Terapi bersamaan mengikuti pedoman praktik nasional dari American Heart
Association dan American Stroke Association. Pasien dengan stroke iskemik
dapat diobati dengan t-PA intravena hingga 4,5 jam setelah waktu yang diketahui
terakhir sebelum timbulnya gejala stroke dan dengan perangkat
neurothrombectomy yang disetujui oleh Food and Drug Administration.

Hasil Hasil
utama adalah tingkat kecacatan, sebagaimana dinilai
dengan menggunakan skala Rankin yang dimodifikasi, 3
bulan setelah stroke. Skor pada rentang skala dari 0 hingga
6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan
yang lebih besar. Untuk memastikan penilaian yang andal,
penilai menggunakan Penilaian terfokus Rankin. Untuk
analisis primer, pergeseran hasil di semua tujuh level
skala Rankin yang dimodifikasi dianalisis. Ukuran hasil
tambahan yang dinilai pada hari 90 termasuk tingkat
aktivitas kehidupan sehari-hari, menurut Indeks Barthel
(kisaran, 0 hingga 100, dengan nilai yang lebih tinggi
menunjukkan lebih banyak ketergantungan); tingkat defisit
neurologis, menurut skor pada Skala Institut Nasional
Stroke Kesehatan (NIHSS; kisaran, 0 hingga 42, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan defisit yang lebih parah);
dan hasil fungsional keseluruhan, sesuai dengan skor pada
Skala Hasil Glasgow (GOS; kisaran, 1 hingga 5, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan fungsi yang lebih buruk).
Titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya pada hari
90 termasuk pemulihan yang sangat baik (skor Rankin yang
dimodifikasi dari 0 atau 1, Indeks Barthel ≥95, skor NIHSS 0
atau 1, dan skor GOS 1, dengan hasil dianalisis secara
bersamaan dengan menggunakan tes global statistik), 19
kecacatan minimal atau tidak sama sekali (skor Rankin
yang dimodifikasi dari 0 atau 1), defisit neurologis
(sebagaimana dinilai oleh skor NIHSS), pemulihan yang baik
(skor Rankin yang dimodifikasi ≤2, Indeks Barthel ≥60,
skor NIHSS ≤ 8, dan skor GOS 1 atau 2, dengan hasil
dianalisis secara bersamaan dengan penggunaan statistik
uji global), independensi fungsional (skor Rankin yang
dimodifikasi ≤2), dan kematian.

Analisis Statistik
Dalam menghitung ukuran sampel, kami memproyeksikan
bahwa pengobatan akan bermanfaat pada pasien dengan
iskemia serebral dan memiliki efek netral pada pasien
dengan perdarahan intrakranial atau kondisi peniruan
stroke. Kami membuat satu penyesuaian sementara untuk
ukuran sampel untuk memperhitungkan proporsi yang lebih
tinggi dari pasien yang terdaftar dengan perdarahan
intraserebral daripada yang diproyeksikan, meningkatkan
sampel yang direncanakan dari 1.298 menjadi 1.700 pasien.
Di antara pasien dengan iskemia serebral, pergeseran
distribusi hasil skala Rankin yang dimodifikasi
diproyeksikan sekitar 70% dari efek yang diamati dalam
meta-analisis uji coba fase 2 magnesium. Evaluasi efikasi
primer menguji hipotesis nol bahwa distribusi skor Rankin
yang dimodifikasi pada hari 90 akan identik pada kelompok
magnesium dan plasebo, dibandingkan dengan alternatif
satu sisi bahwa distribusi skor akan bergeser lebih rendah
pada kelompok magnesium, dengan probabilitas kesalahan
tipe I 0,05 dan probabilitas kesalahan tipe II 0,20. Tiga
 analisis efikasi sementara dilakukan dengan penggunaan
fungsi pengeluaran tipe O'Brien dan Fleming. Hipotesis
utama dinilai dengan menggunakan uji Cochran Mantel
Haenszel, dengan penyesuaian untuk keparahan garis dasar
stroke (skor LAMS 0 hingga 3 vs 4 atau 5), usia (<70 tahun vs
≥70 tahun), keberadaan atau tidak adanya disabilitas
prestroke, dan wilayah geografis dari ambulans yang
masuk. Nilai P untuk hipotesis utama adalah satu sisi;
semua nilai P lainnya dua sisi.

Hasil

Studi Pasien
Antara Januari 2005 dan Desember 2012, total 1.700 pasien menjalani
pengacakan: 857 ditugaskan untuk kelompok magnesium-sulfat dan 843 untuk
kelompok plasebo. Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan menunjukkan skrining,
pengacakan, perawatan, dan tindak lanjut pasien. Karakteristik demografi dan
klinis serupa pada kedua kelompok penelitian (Tabel 1). Usia rata-rata (± SD)
adalah 69 ± 13 tahun, dan 42,6% pasien adalah perempuan. Diagnosis akhir dari
peristiwa yang memenuhi syarat adalah iskemia serebral pada 73,3% pasien,
perdarahan intrakranial pada 22,8%, dan kondisi stroke-mimicking pada 3,9%.
Skor LAMS pretreatment rata-rata adalah 3,7 ± 1,3. Moda persetujuan adalah
persetujuan tertulis tertulis dari pasien dalam kasus 1017 pasien (59,8%),
persetujuan tertulis tertulis dari perwakilan resmi yang berwenang dalam kasus
662 (38,9%), dan pembebasan awal dari eksplisit informed consent dalam kasus
21 (1,2%).
Tabel 1. Karakteristik Pasien di Baseline.
Plac Magnesium (N =
Karakteristik ebo (N 857)
= 843)
Usia – tahun 69 ± 14 69 ± 13 Jenis
kelamin perempuan - tidak. (%) 367 (43,5) 358 (41,8)
Ras - no. (%) †
 Putih 661 (78,4) 664 (77,5)
Hitam 113 (13,4) 106 (12,4)
Asia 62 (7,4) 77 (9,0)
Lainnya 7 (0,8) 10 (1,2)
kelompok etnis hispanik - no. 206 (24,4) 196 (22,9)
(%) †
Riwayat medis - no. (%)
Hipertensi 648 (76,9) 671 (78,3)
Diabetes 188 (22,3) 189 (22,1)
Hyperlipidemia 407 (48,3) 398 (46,4)
Atrial fibrilasi 175 (20,8) 194 (22,6)
Infark miokard 82 (9,7) 94 (11,0)
Penggunaan tembakau ‡ 158 (18.7) 139 (16.2)
Penggunaan alkohol§ 328 (38.9) 326 (38.0)
Fungsi gaya pukulan
Tinggal di rumah - no. (%) 823 (97,6) 834 (97,3)
Prestroke yang 0 (0 - 0) 0 (0 - 0)
dimodifikasi Skor
Rankin - median
(rentang interkuartil) ¶
Keparahan dinidefisit neurologis
skor LAMSsebelum 3,7 ± 1,3 3,7 ± 1,3
pengobatan‖
Skor NIHSS di rumah sakit 11,2 ± 9,8 11,5 ± 9,0
Level glukosa pada saat 136,5 ± 52,0 133,7 ± 50,5
kedatangan di rumah
sakit - mg / dl
Diagnosis akhir - no./total no. (%)
Iskemia serebral 613/842 632/857 (73,7)
(72,8)
Perdarahan intrakranial 192/842 195/857 (22,8)
(22,8)
Kondisi peniruan stroke 37/842 (4,4) 30/857 (3,5)
Intravena PA pada pasien dengan iskemia 242/632 (38,3) Nilai
bral 205/613 (33,4) - no./total no. (%)

plus-minus adalah rata-rata ± SD. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok studi. Istilah t-
PA menunjukkan aktivator plasminogen jaringan.
† Ras dan kelompok etnis dilaporkan sendiri.
‡ Nilai mencerminkan penggunaan saat ini atau penggunaan dalam 12 bulan sebelumnya.
§ Nilai mencerminkan penggunaan saat ini.
¶ Skor pada rentang skala Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 6, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kecacatan yang lebih parah.
‖ Skor pada Skala Motor Los Angeles (LAMS) berkisar dari 0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kelemahan motor yang lebih parah.
Skor pada Skala Institut Nasional Stroke Kesehatan (NIHSS) berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor yang
lebih tinggi menunjukkan defisit neurologis yang lebih parah.

Berkenaan dengan tujuan sistem memberikan intervensi penelitian kepada

pasien dengan cepat, waktu median dari waktu yang diketahui terakhir sebelum
timbulnya gejala stroke hingga dimulainya studi-obat infus adalah 45 menit
 (kisaran interkuartil, 35 hingga 62) (Meja 2). Secara keseluruhan, 74,3% pasien
menerima obat studi dalam 60 menit pertama setelah onset gejala dan 24,7% pada
60 menit berikutnya.
Tabel 2. Interval Waktu. 
Plaseb Magnes Total
Interval o(N = ium (N =
843) (N = 1700)
857)
Gejala timbulnya untuk studi pemberian obat
Median – min 46 45 45
Kisaran interkuartil - min 36-62 35-60 35 –62
Distribusi - no./total no. (%)
0–60 min 612/836 (73,2) 641/851 (75,3) 1253/1687 (74,3)
61–120 min 215/836 (25,7) 202/851 (23,7) 417/1687 (24,7)
> 120 menit 9/836 (1.1) 8/851 (0.9) 17/1687 (1.0)
Inisiasi panggilan 911 untuk studi-administrasi obat - min
Median 30 30 30
Kisaran interkuartil 26–34 25–35 25–34
Paramedis di tempat untuk belajar- pemberian obat - min
Median 23 23 23
Rentang interkuartil 19–28 18–27 18–27
Paramedis di tempat kejadian hingga kedatangan pasien di rumah sakit - min
Median 33 32 33
Rentang interkuartil 27-39 27-39 27-39

Tidak ada perbedaan signifikan antara dua kelompok belajar.

Hasil Utama
Tidak ada perubahan signifikan dalam distribusi hasil kecacatan 90 hari
pada skala Rankin yang dimodifikasi secara global antara pasien dalam kelompok
magnesium dan pasien dalam kelompok plasebo (P = 0,28 oleh uji Cochran
Mantel Haenszel) (Gambar 1). Demikian pula, skor rata-rata pada skala Rankin
yang dimodifikasi pada 90 hari tidak berbeda antara kelompok magnesium dan
kelompok plasebo (2,7 pada setiap kelompok, P = 1,00).

Hasil Sekunder
Tidak ada manfaat dari terapi magnesium sulfat yang
terlihat sehubungan dengan lima titik akhir kemanjuran 90
hari sekunder yang ditentukan sebelumnya dari pemulihan
yang sangat baik, cacat minimal atau tidak sama sekali,
defisit neurologis, pemulihan yang baik, dan independensi
fungsional (Tabel 3). Analisis tidak menunjukkan
heterogenitas efek pengobatan menurut kovariat awal
dalam subkelompok yang ditentukan ditentukan
berdasarkan jenis stroke (iskemia serebral vs perdarahan
intrakranial), terapi bersamaan dengan t-PA (ya vs tidak),
waktu dari timbulnya gejala stroke untuk pengobatan (≤60
menit vs 61 hingga 120 menit), usia (<70 tahun vs ≥70
tahun), jenis kelamin, ras, dan keparahan stroke sebelum
perawatan (skor LAMS 0 hingga 3 vs 4 atau 5). Homogenitas
efek terlihat dalam distribusi skor Rankin yang
dimodifikasi di semua tujuh level dan juga terlihat ketika
skor Rankin yang dimodifikasi didikotomikan sebagai 0
atau 1 berbanding 2 hingga 6 (Gambar. S3 dalam Lampiran
Tambahan) dan 0 hingga 2 versi. 3 sampai 6.

Keselamatan
Dalam kelompok secara keseluruhan, tingkat kematian 90 hari adalah
15,5%, tingkat transformasi hemoragik simptomatik dari iskemia serebral awal
adalah 2,7%, dan tingkat transformasi hemoragik asimptomatik adalah 6,3%.
Angka ini tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok studi.
Tingkat efek samping yang serius tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok magnesium dan kelompok
plasebo, secara keseluruhan (51,2% vs 50,1%, P = 0,67) (Tabel
3) atau ketika dinilai menurut kelompok organ utama
(Tabel S3 di Lampiran Tambahan). Tekanan darah sistolik
sedikit lebih rendah (≤3 mm Hg) pada kelompok magnesium
daripada pada kelompok plasebo pada akhir 15 menit
pemberian dosis pemuatan dan dari jam 20 hingga jam 32
setelah dimulainya dosis pemeliharaan (24 jam infus)
tetapi tidak dari jam 1 hingga jam 16 setelah dimulainya
dosis pemeliharaan (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan).

Diskusi

FAST-MAG fase 3 percobaan tidak mengkonfirmasi hipotesis utama bahwa

inisiasi magnesium sulfat pra-rumah sakit pada pasien dengan dugaan stroke
selama fase hyperacute akan mengurangi tingkat kecacatan pada 90 hari. Tidak
ada perbedaan yang signifikan dalam mortalitas, dan secara keseluruhan jumlah
efek samping serius serupa pada kelompok magnesium dan kelompok plasebo.
Studi ini mencapai sistem tujuannya untuk memberikan agen studi kepada pasien
dengan stroke lebih cepat daripada dalam uji coba fase 3 sebelumnya, dengan
hampir tiga pertanyaan pasien yang diobati dalam "jam emas," 60 menit pertama
setelah timbulnya stroke. 20
Ada beberapa penjelasan potensial untuk hasil netral sehubungan dengan
magnesium sulfat. Perdagangan magnesium di sawar darah-otak tidak langsung.
Konsentrasi magnesium dalam cairan serebrospinal memuncak 4 jam setelah
pemberian parenteral di hadapan penghalang darah-otak yang utuh dan lebih cepat
di daerah iskemia fokus di mana penghalang darah-otak terganggu. Magnesium
sulfat mungkin tidak menumpuk dalam jaringan otak cukup cepat untuk
menghasilkan manfaat meskipun pencapaian cepat peningkatan kadar serum.
Selain itu, agen neuroprotektif tunggal mungkin tidak menghalangi jalur yang
cukup dalam elaborasi molekuler dari cedera iskemik, dan kombinasi agen atau
agen dengan efek pleiotropik yang tinggi mungkin diperlukan.
Sebagai tambahan untuk menguji magnesium sulfat secara khusus, kami
melakukan FAST- Uji coba MAG dengan tujuan utama luas mengembangkan dan
memvalidasi metode yang dapat digunakan dalam uji coba penting dari perawatan
neoprotektif dalam pengaturan pra-rumah sakit. Untuk mengidentifikasi pasien
dengan dugaan stroke untuk pendaftaran dalam penelitian ini, kami menggunakan
proses penyaringan dua tahap. Pertama, paramedis mengidentifikasi pasien
potensial menggunakan versi LAPSS yang dimodifikasi, inventaris delapan item
yang divalidasi yang membutuhkan waktu 1 atau 2 menit untuk melakukan.15
Kemudian pasien dinilai lebih lanjut oleh penyelidik-dokter yang mendaftar, yang
meninjau kondisi pasien. melalui telepon seluler dengan paramedis dan pasien
atau perwakilan resmi yang hadir di tempat kejadian. Pendekatan ini mengurangi
proporsi pasien yang terdaftar dengan kondisi peniruan stroke menjadi 3,9%,
proporsi yang kurang dari 5% yang diproyeksikan dalam perhitungan ukuran
sampel.
Untuk memaksimalkan otonomi pasien dan menghormati orang, setiap kali
pasien yang kompeten atau di tempat kejadian perwakilan resmi hadir, diperoleh
persetujuan tertulis yang diperoleh, diminta oleh penyelidik dokter yang berbicara
dengan pemberi persetujuan melalui telepon seluler, dengan penggunaan formulir
persetujuan dilakukan di dalam kendaraan. Suatu sistem telepon suara-over-
Internet simultan yang menghubungkan penyedia persetujuan persetujuan segera
ke pemilih persetujuan dokter berbahasa Inggris atau Spanyol.22 Pendekatan ini
memastikan tanggapan pengetahuan terhadap permintaan penyedia persetujuan
dan dilakukan secara paralel dengan pra-rumah sakit paramedis standar kegiatan
untuk menghindari keterlambatan dalam perawatan. Sistem ini berhasil
mengaktifkan persetujuan berdasarkan informasi tanpa penundaan perawatan.
Secara keseluruhan, 99% dari pasien terdaftar dengan menggunakan informed
consent eksplisit, dan interval median dari kedatangan para paramedis di tempat
kejadian ke lawan pasien di gawat darurat (33 menit) adalah serupa dengan yang
di daerah tangkapan air kami sebelum dimulainya percobaan (34 menit) dan di
daerah lain selama penelitian berlangsung (34 menit).
Teknik-teknik penting tambahan yang kami gunakan dalam percobaan ini
termasuk memiliki paramedis menilai keparahan pra-perlakukan stroke dengan
menggunakan LAMS, ambulans prestocking dengan kit berikutnya tunggal dalam
urutan pengacakan blok-permutasi (blinded, randomisasi pra-pertemuan),
menggunakan tubing yang dikontrol gravitasi untuk memungkinkan paramedis
mengelola infus dosis pemuatan tanpa perlu pompa infus (yang rumit untuk
digunakan) atau penghitungan tetesan (proses yang rawan kesalahan dan
mengganggu), dan memungkinkan administrasi dari dosis pemeliharaan oleh
perawat gawat darurat segera setelah menyelesaikan dosis pemuatan dengan
meminta ambulan membawa kit studi yang berisi dosis lapangan dan rumah sakit.
Selain itu, tindak lanjut pasien yang rajin menghasilkan tingkat putus sekolah
yang rendah meskipun kecepatan yang dibutuhkan oleh pasien dan perwakilan
mereka untuk membuat keputusan pendaftaran. Pendekatan ini memungkinkan uji
coba FAST-MAG untuk mencapai beberapa target desain uji coba yang inovatif,
termasuk menguji pengobatan farmakologis stroke pra-rumah sakit, mendaftarkan
dan memulai pengobatan dalam sejumlah besar pasien dalam 60 menit pertama
setelah onset stroke, dan mengevaluasi suatu agen studi neuroprotektif yang
disampaikan sebelum terapi formalisasi.
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, uji coba diselesaikan
selama periode 8 tahun. Meskipun tidak ada perubahan radikal dalam terapi
standar untuk stroke akut yang terjadi selama interval ini, pemberian terapi
konvensional memang berkembang selama periode waktu tersebut. Kedua,
sebagian kecil pasien mangkir; Meskipun demikian, tanggapan pasien melalui
kunjungan tindak lanjut akhir sangat tinggi, memberikan jaminan bahwa temuan
uji coba dapat diandalkan.
Data dari uji coba pada karakteristik pasien yang diangkut ke rumah sakit
dalam ambulans dalam 2 jam pertama setelah onset stroke dapat membantu dalam
desain uji coba masa depan perawatan pra-rumah sakit pasien dengan stroke.
Sebagai contoh, rasio pasien dengan stroke hemoragik dengan pasien dengan
stroke iskemik yang diharapkan dalam uji pra-rumah sakit stroke hyperacute
belum digambarkan dengan baik sebelumnya. Di Amerika Serikat, di antara
pasien dengan sindrom serebrovaskular fokal (stroke iskemik, serangan iskemik
transien, atau perdarahan intraserebral tetapi tidak perdarahan subaraknoid), 91
hingga 94% memiliki iskemia serebral dan 6 hingga 9% mengalami

pendarahan intraserebral.24 Namun, karena perdarahan intraserebral dikaitkan

dengan sakit kepala dan defisit yang lebih parah dan dengan usia yang lebih muda
daripada iskemia serebral, pasien dengan perdarahan intraserebral secara tidak
proporsional diwakili di antara pasien yang mengaktifkan 911 sistem secara dini.
Untuk alasan ini, perhitungan daya asli memproyeksikan bahwa uji coba akan
mendaftarkan dua kali lipat proporsi pasien berdasarkan populasi dengan
perdarahan intraserebral. Pendaftaran aktual menunjukkan bahwa representasi
pasien dengan perdarahan intraserebral (24%) adalah tiga atau empat kali lipat
proporsi berbasis populasi.
Sebagai kesimpulan, percobaan FAST-MAG tidak menunjukkan manfaat
pengobatan magnesium sulfat yang diberikan dalam pengaturan pra-rumah sakit
di antara pasien yang dicurigai mengalami stroke hiperakut. Percobaan itu berhasil
dalam mencapai pengiriman agen studi untuk pasien dengan dugaan stroke lebih
cepat daripada dalam percobaan penting sebelumnya.