TELAAH JURNAL/ JOURNAL READING

*Kepaniteraan Klinik Senior/ G1A217014/ April 2019

** Pembimbing/ dr.Idrat Riowastu, Sp.S

Migrain dengan Aura Visual adalah Faktor Risiko

untuk Insiden Atrial Fibrilasi

Ayyuhumah Amalia* dr.Idrat Riowastu, Sp.S**

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN NEUROLOGI RSUD RADEN MATTAHER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2019

1
 LEMBAR PENGESAHAN
TELAAH JURNAL/ JOURNAL READING

Migrain dengan Aura Visual adalah Faktor Risiko

untuk Insiden Atrial Fibrilasi

Disusun Oleh :
Ayyuhumah Amalia

Jambi, April 2019

PEMBIMBING

dr.Idrat Riowastu, Sp.S

2
 KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha
Kuasa yang telah melimpahkan berkat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan
Clinical Science Session yang berjudul “Migrain dengan aura visual ada faktor
risiko untuk insiden Atrial Fibrilasi” sebagai kelengkapan persyaratan dalam
mengikuti Kepaniteraan Klinik Senior Bagian Neurologi di Rumah Sakit Umum
Daerah Raden Mattaher Provinsi Jambi.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr.Idrat Riowastu,Sp.S yang
telah bersedia meluangkan waktu dan ilmunya untuk membimbing penulis selama
menjalani Kepaniteraan Klinik Senior Bagian Neurologi di Rumah Sakit Umum
Daerah Raden Mattaher Provinsi Jambi.
Penulis menyadari bahwa laporan ini masih jauh dari sempurna. Oleh
karena itu kritik dan saran yang membangun dari berbagai pihak sangat
diharapkan guna kesempurnaan laporan ini, sehingga dapat bermanfaat bagi
penulis dan para pembaca.

Jambi, April 2019

Penulis

3
 Migrain dengan aura visual adalah faktor risiko untuk
insiden atrial fibrilasi
Sebuah studi kohort

Abstrak

Tujuan
Migrain dengan aura visual dikaitkan dengan risiko stroke kardioemboli. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk meneliti hubungan antara migrain dengan aura
visual dan fibrilasi atrium (AF), dalam studi Atherosclerosis Risk in Communities.

Metode
Dalam penelitian Atherosclerosis Risk in Communities, dengan studi kohort
berbasis komunitas, longitudinal, peserta diwawancarai untuk riwayat migrain
pada tahun 1993-1995 dan diikuti dengan kejadian AF hingga tahun 2013.
Diagnosis AF diputuskan dengan menggunakan ECG, kode pelepasan, dan
sertifikat kematian. Model multivariable Cox proportional hazard digunakan
untuk mempelajari hubungan antara migrain dan subtipenya dengan insiden AF,
dibandingkan dengan kontrol tanpa nyeri kepala. Analisis mediasi dilakukan
untuk menguji apakah AF adalah mediator migrain dengan aura visual yang
berhubungan dengan risiko stroke.

Hasil
Dari 11.939 peserta yang dinilai untuk nyeri kepala dan tanpa AF atau stroke
sebelumnya, 426 melaporkan migrain dengan aura visual, 1.090 migrain tanpa
aura visual, 1.018 nyeri kepala non-migrain, dan 9.405 tanpa nyeri kepala. Selama
20 tahun masa follow up, insiden AF tercatat di 232 (15%) dari 1.516 dengan
migrain dan 1.623 (17%) dari 9.405 tanpa nyeri kepala. Setelah penyesuaian
untuk beberapa perancu, migrain dengan aura visual dikaitkan dengan
peningkatan risiko AF dibandingkan dengan tanpa nyeri kepala (rasio hazard 1,30,
95% interval kepercayaan 1,03-1,62) serta ketika dibandingkan dengan migrain
tanpa aura visual (rasio hazard 1,39, 95 % interval kepercayaan 1,05-1,83). Data

4
menunjukkan bahwa AF dapat menjadi mediator potensial migrain dengan aura
visual yang berisiko stroke.

Kesimpulan
Migrain dengan aura dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian AF. Hal ini
berpotensi menyebabkan stroke iskemik.

Glosarium

AF = atrial fibrillation; ARIC = Atherosclerosis Risk in Community; BMI =

body mass index (indeks massa tubuh); CI = confidence interval (interval
keyakinan); HR = hazard ratio (rasio bahaya); ICD-9-CM = Klasifikasi
Internasional Penyakit, Revisi Kesembilan, Modifikasi Klinis; ICHD-3 =
Klasifikasi Internasional untuk Gangguan Nyeri kepala, edisi ke-3; PFO = patent
foramen ovale.

5
 Studi epidemiologi menunjukkan bahwa migrain dengan aura
berhubungan dengan peningkatan risiko stroke berdasarkan meta-analisis kohort
pasien yang beragam (rasio risiko 2.14, 95% interval keyakinan [CI] 1.33-3.43).1
Migrain dengan aura visual berhubungan dengan peningkatan risiko stroke atau
gejala TIA dan kejadian stroke iskemik dalam studi kohort Atherosclerosis Risk in
Community (ARIC). Kami baru-baru ini melaporkan bahwa migrain dengan aura
visual (bukan migrain tanpa aura visual atau keseluruhan migrain) secara
independen berhubungan dengan stroke iskemik, bila dibandingkan dengan
mereka yang tidak memiliki riwayat nyeri kepala.3 Hasilnya sesuai dengan meta-
analisis baru-baru ini.1 Secara khusus, migrain dengan aura visual secara
independen berhubungan dengan peningkatan risiko stroke kardioembolik
dibandingkan dengan migrain tanpa aura.3

Sebuah studi kohort berbasis populasi Denmark secara nasional telah

melaporkan hubungan antara migrain, stroke, infark miokard, fibrilasi atrium
(AF), dan atrium flutter.4 Mereka mencatat bahwa hubungannya lebih kuat pada
pasien dengan aura dibandingkan pada mereka yang tanpa aura. Karena AF adalah
penyebab yang cukup sering pada stroke kardioembolik, pertanyaan yang
diinginkan terjawab adalah apakah hubungan antara migrain dengan aura visual
dan stroke kardioembolik dapat dijelaskan oleh tingkat AF yang lebih tinggi pada
subkelompok kohort ini.5 Oleh karena itu, kami mengevaluasi hubungan potensial
antara migrain dengan aura visual dan insiden AF dalam kelompok yang berbasis
di Amerika Serikat. Jika migrain dengan aura dikaitkan dengan AF, AF dapat
menyebabkan tromboemboli ke dalam pembuluh darah otak yang mengarah ke
stroke iskemik.

METODE

Studi Kohort
Pada tahun 1987, studi ARIC menetapkan kohort untuk menganalisis
penyebab aterosklerosis dan hasil klinisnya.6 Sebanyak 15.792 peserta berusia 45
hingga 64 tahun terdaftar. Peserta berasal dari 4 komunitas AS yang berbeda

6
(Forsyth County, NC; Jackson, MS; pinggiran kota Minneapolis, MN; dan
Washington County, MD). Kunjungan pertama terjadi dari tahun 1987 hingga
1989 untuk mendapatkan informasi dasar peserta. Kunjungan follow-up terjadi
pada timeline berikut: kunjungan 2 (1990-1992), kunjungan 3 (1993-1995),
kunjungan 4 (1996-1998), dan kunjungan 5 (2011–2013).
Faktor-faktor risiko vaskular dinilai dan catatan medis rumah sakit
diperoleh, khususnya jika peserta tersebut dirawat inap dan diagnosa baru terjadi.
Selain itu, tim peneliti menghubungi peserta studi ARIC secara tahunan untuk
menilai kesejahteraan peserta dan setiap kejadian buruk, termasuk stroke dan AF.6
Kami telah menganalisis hasil pada follow-up hingga akhir 2013.
Kami menyertakan semua peserta yang menyelesaikan kunjungan 3
prosedur klinik (1993-1995) dalam studi ARIC (n = 12.882). Kami
mengecualikan peserta dengan riwayat AF yang diketahui atau mereka yang
memiliki informasi AF yang tidak memadai (n = 82), informasi AF yang hilang (n
= 158), mereka yang melaporkan AF sebelum kunjungan 3 (n = 579), mereka
dengan stroke iskemik sebelumnya (n = 87), serta setiap peserta dengan informasi
nyeri kepala yang hilang (n = 37) .3 Setelah mengecualikan ini, total 11.939
peserta memenuhi kriteria inklusi kami dan data mereka dimasukkan dalam
analisis kami.

Persetujuan protokol standar, registrasi, dan persetujuan pasien

. Dewan peninjau institusional dari semua institusi yang berpartisipasi
menyetujui penelitian ini, dan semua peserta memberikan persetujuan tertulis.

Penilaian terhadap migrain

Pewawancara yang terlatih memberikan kuesioner nyeri kepala kepada
peserta selama kunjungan 3. Kriteria diagnostik ICHD-37 yang dimodifikasi
diterapkan pada data yang dikumpulkan dalam kuesioner ini untuk membedakan
migrain dengan aura visual dan migrain tanpa aura visual. Mengalami migrain
didefinisikan oleh tanggapan peserta yang mendukung nyeri kepala yang
berlangsung setidaknya selama 4 jam atau lebih. Nyeri kepala ditandai dengan

7
gejala nyeri yang berdenyut-denyut, dan sebagian besar berada di satu sisi.
Selain gejala-gejala tersebut, nyeri kepala juga disertai dengan fotofobia dan
fonofobia atau mual atau muntah. Nyeri kepala dibedakan menjadi 2 kategori:
migrain dengan aura visual dan migrain tanpa aura visual. Peserta dengan
migrain dengan aura visual dilaporkan melihat bintik-bintik, garis bergerigi, atau
gelombang panas pada satu atau kedua mata sebelum timbulnya nyeri kepala.
Jenis aura lain (ucapan/bahasa, sensorik motorik, dan batang otak) yang
kurang umum tidak dinilai. Nyeri kepala yang berlangsung lebih dari 4 jam yang
tidak sesuai dengan persyaratan untuk kategori mana pun diklasifikasikan
sebagai nyeri kepala nonmigrain. Terakhir, peserta tanpa riwayat mengalami
nyeri kepala lebih dari 4 jam dikategorikan sebagai kelompok tanpa nyeri kepala.
Mereka yang nyeri kepala nonmigrain tidak dimasukkan dalam analisis.
Membandingkan metode ini dengan menerapkan kriteria ICHD-3 yang
dimodifikasi untuk data nyeri kepala di ARIC ketika peserta melaporkan bahwa
seorang dokter telah membuat diagnosis migrain (kunjungan 3), kami
menetapkan bahwa yang sebelumnya memiliki nilai prediksi positif 95%. .

Penentuan AF
Diagnosis AF pada peserta studi ARIC bersumber dari EKG, kode
pengeluaran rumah sakit, dan sertifikat kematian.8 EKG dilakukan dengan
peserta dalam posisi terlentang menggunakan perangkat ECG standar, selama 10
detik, 12-lead pada kunjungan awal dan setiap pemeriksaan follow-up. Rekaman
dilakukan menggunakan MAC PC Personal Cardiographs (Marquette
Electronics, Inc.) dan ditransfer untuk analisis ke Pusat Baca ARIC ECG (Pusat
Penelitian Epidemiologi Kardiologi, Sekolah Kedokteran Wake Forest, Winston-
Salem, NC). EKG diklasifikasikan sebagai AF ditinjau dan dikonfirmasi oleh
seorang ahli jantung di pusat. Selain itu, kode ICD-9-CM 427.31 atau 427.32
digunakan dalam menetapkan insiden AF pada peserta dengan rawat inap dan
sertifikat kematian. Setiap kejadian AF yang dihasilkan sebagai hasil operasi
kardiotoraks tidak dikategorikan sebagai peserta yang memiliki AF. Kode
pelepasan ini telah terbukti memiliki nilai prediksi positif 89% pada ARIC untuk

8
diagnosis AF.9 Metodologi di atas telah divalidasi dalam kohort ARIC
menggunakan abstraksi bagan, dengan sensitivitas 80% hingga 85% dan
spesifitas 97% hingga 99% .8

Subtipe stroke
Diagnosis stroke dan subtipe stroke telah dijelaskan sebelumnya.3
Singkatnya, neuroimaging (CT atau MRI) menetapkan diagnosis stroke iskemik
yang diperoleh dari tinjauan grafik. Diagnosis stroke didasarkan pada diagnosis
yang diturunkan dari komputer dan tinjauan rekam medis dokter, dengan
perbedaan yang diadaptasi oleh dokter pemeriksa kedua. Stroke iskemik
selanjutnya diklasifikasikan menurut subtipe patogenik sebagai infark otak
trombotik, infark lacunar, atau stroke kardioembolik, sesuai dengan kriteria yang
diadopsi dari National Survey of Stroke subtype classification. Sumber jantung
spesifik dari emboli yang dinilai termasuk penyakit jantung valvular (termasuk
katup jantung prostetik), AF atau atrial flutter, infark miokard, operasi atau
prosedur jantung atau arteri, myxoma jantung, dan endokarditis bakterial.

Kovariat minat
Variabel lain berikut dievaluasi selama penelitian kami: usia, jenis
kelamin, ras, dan faktor risiko vaskular termasuk hipertensi, indeks massa tubuh
(BMI), rasio pinggang ke pinggul, dan profil lipid.10 Tanggal lahir, jenis kelamin ,
dan ras dilaporkan oleh peserta selama pemeriksaan awal. Untuk menguji
interaksi, cutoff usia 60 tahun dipilih karena berdasarkan laporan sebelumnya dari
ARIC menunjukkan peningkatan 1,5 hingga 2,0 kali atau lebih besar dalam
kejadian AF pada mereka yang berusia 60 tahun dan lebih tua dibandingkan
dengan mereka yang berusia kurang dari 60 tahun, begitu juga untuk ras dan jenis
kelamin.8 Pemeriksaan tekanan darah dilakukan pada setiap kunjungan. Peserta
ditentukan memiliki hipertensi dari rata-rata 2 pemeriksaan tekanan darah pada
saat kunjungan tersebut. Tekanan darah sistolik sama dengan ≥ 140 mmHg dan
tekanan darah diastolik ≥ 90 mm Hg berfungsi sebagai batas untuk
mengkategorikan hipertensi. Peserta yang melaporkan menggunakan obat

9
hipertensi juga dikategorikan memiliki hipertensi. Pengukuran glukosa serum
digunakan untuk menentukan status diabetes. Glukosa darah puasa ≥3,26 mmol/L
(126 mg / dL) atau> 5,17 mmol/L (200 mg/dL) jika tidak puasa, diagnosis sendiri
oleh dokter yang melaporkan diabetes, atau penggunaan obat diabetes digunakan
untuk menentukan diabetes. Profil lipid puasa dan riwayat hiperlipidemia dicatat.
Status merokok peserta dan penggunaan alkohol juga dilaporkan sendiri pada
setiap kunjungan. Mereka yang memiliki riwayat infark miokard dan riwayat
prosedur revaskularisasi dianggap memiliki penyakit arteri koroner. Mereka yang
menanggapi pertanyaan terkait dengan gagal jantung kongestif atau bukti rawat
inap gagal jantung sebelumnya, hingga kunjungan ke 3, dianggap memiliki
riwayat medis gagal jantung kongestif.11

Analisis statistik
Demografi termasuk usia, jenis kelamin, dan ras serta tambahan yang
diteliti kovariat termasuk hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia, status
merokok, penggunaan alkohol saat ini, profil lipid puasa, penyakit arteri
koroner, dan gagal jantung kongestif dinilai. Usia rata-rata, BMI, dan kolesterol
lipoprotein total dan densitas rendah dalam migrain dan tanpa nyeri kepala
dibandingkan dengan menggunakan uji t. Semua variabel kategori
dibandingkan menggunakan uji χ2. Crude dan hazard ratio (HR) dan 95% CIs
AF oleh subtipe migrain dihitung menggunakan model Cox proportional
hazard, dengan mereka yang tanpa nyeri kepala sebagai kategori referensi.
Analisis HR yang dilakukan dengan menyesuaikan usia dan jenis kelamin saja,
diikuti dengan menyesuaikan usia, ras, jenis kelamin, hipertensi, diabetes,
hiperkolesterolemia, status merokok, penggunaan alkohol saat ini, profil lipid
puasa, penyakit arteri koroner, dan gagal jantung kongestif.
Modifikasi pengaruh hubungan antara migrain dan AF berdasarkan usia
(<60 dan ≥60 tahun) dan jenis kelamin dievaluasi karena wanita memiliki risiko
AF dan stroke yang lebih rendah daripada pria di usia muda tetapi ini
cenderung meningkat seiring bertambahnya usia, dan wanita cenderung
cenderung mengalami migrain dibandingkan pria. Analisis Crude dan HR yang

10
disesuaikan juga dilakukan untuk membandingkan mereka yang memiliki
migrain dengan aura visual dengan mereka yang memiliki migrain tanpa aura
visual. Dari dataset, kami telah melaporkan bahwa migrain dengan aura visual
secara independen berhubungan dengan peningkatan risiko stroke
kardioembolik. Kami mengadaptasi pendekatan langkah-langkah Baron dan
Kenny, dan menguji masing-masing dari 4 langkah dalam proses kausal12 untuk
menguji peran AF. sebagai mediator migrain dengan aura visual terkait stroke
kardioembolik. Semua analisis data untuk penelitian ini diselesaikan
menggunakan SAS versi 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Ketersediaan Data
Data anonim yang tidak dipublikasikan dalam artikel ini akan tersedia
berdasarkan permintaan melalui Pusat Koordinasi ARIC dan pembayaran biaya
pemrosesan data yang sesuai dari penyelidik yang berkualifikasi.

Hasil

Pada kunjungan 3, peserta yang termasuk adalah usia rata-rata 60 tahun

(SD 5.7 tahun). Kunjungan follow-up prospektif ini mencakup 56% wanita dan
77% individu berkulit putih. Dari peserta yang dimasukkan selama kunjungan
ini, 12,6% memiliki riwayat nyeri kepala migrain. Migrain dengan aura visual
menyumbang 3,6% sementara migrain tanpa aura visual berkontribusi 9% dari
peserta. Durasi rata-rata riwayat migrain adalah 19 tahun pada mereka dengan
kondisi yang dilaporkan. Dalam memeriksa demografi dan faktor-faktor risiko
stroke dari 12.758 peserta yang dimasukkan, migrain terbukti lebih umum pada
wanita daripada pria (3: 1).3 Dari 11.939 peserta yang dinilai pada kunjungan 3
tanpa riwayat AF atau stroke, total 1.516 dilaporkan migrain dan 9.405
dilaporkan tanpa nyeri kepala.

Ada beberapa perbedaan penting yang signifikan dalam beberapa

karakteristik dasar dari peserta ini, seperti yang digambarkan dalam tabel 1.
Kelompok tanpa nyeri kepala secara signifikan (p <0,0001) lebih tua (usia rata-
rata 60,4 tahun) dibandingkan dengan kelompok dengan nyeri kepala migrain

11
(usia rata-rata 58,4). tahun). Perbedaan penting lainnya adalah bahwa kelompok
yang tanpa nyeri kepala memiliki proporsi pria yang lebih tinggi secara
signifikan (p <0,05), orang-orang Afrika-Amerika, mereka yang menderita
diabetes, perokok, pengguna alkohol, dan mereka yang memiliki penyakit arteri
koroner dibandingkan dengan kelompok nyeri kepala migrain. Kelompok
migrain memiliki proporsi lebih tinggi (p <0,0001) hiperkolesterolemia dan
kadar kolesterol total yang lebih tinggi (p = 0,01) dibandingkan dengan
kelompok tanpa nyeri kepala. Selain perbedaan-perbedaan ini, BMI secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok tanpa nyeri kepala dibandingkan dengan
kelompok migrain, seperti yang disebutkan dalam tabel 1.

Selama periode 20 tahun follow-up, insiden AF tercatat di 232 (15%) dari

1.516 dengan migrain dan 1.623 (17%) dari 9.405 tanpa nyeri kepala (Gambar 1,
log rank p = 0,0002). Ini diterjemahkan ke tingkat kejadian mentah AF 7,7/1.000
orang-tahun pada kelompok migrain dan 8,6/1.000 orang-tahun pada kelompok

12
tanpa nyeri kepala. Perkiraan kejadian ini mirip dengan yang dilaporkan dari
kelompok usia yang sama dalam kohort berbasis populasi lain di Amerika
Serikat.8 Selama periode follow-up 20 tahun, insiden AF tercatat pada 80 (18%)
dari 440 dengan migrain dengan aura visual. dan 152 (14%) dari 1.105 migrain
tanpa aura visual (sebagaimana dicatat dalam plot Kaplan-Meier pada Gambar 2,
log rank p = 0,008). Perkiraan angka kejadian mentah adalah 9,1/1.000 orang-
tahun dalam migrain dengan kelompok aura visual dan 6,9/1.000 orang-tahun
dalam kelompok migrain tanpa aura visual.

13
 Menggunakan tanpa nyeri kepala sebagai kelompok referensi, peserta
dengan migrain keseluruhan (HR 0,82, 95% CI 0,72-0,94) dan migrain tanpa aura
visual (HR 0,74, 95% CI 0,62-0,87) memiliki risiko insiden AF yang secara
signifikan lebih rendah (tabel 2) . Migrain dengan aura tidak berhubungan dengan
insiden AF (HR mentah 1,06, 95% CI 0,84-1,32). Setelah penyesuaian usia dan
jenis kelamin, hanya migrain dengan aura yang dikaitkan dengan risiko insiden
AF yang jauh lebih tinggi (HR 1,39, 95% CI 1,11-1,75). Perubahan ini
mendorong pengujian untuk modifikasi efek secara terpisah untuk jenis kelamin
(pria vs wanita) dan usia (≥60 vs <60 tahun) (masing-masing tabel 3 dan 4). Pada
pria (HR 1,89, 95% CI 1,29-2,77, istilah interaksi p = 0,009) dan mereka yang 60
tahun ke atas (HR 1,44, 95% CI 1,08-1,92, istilah interaksi p = 0,07), migrain
dengan aura secara signifikan terkait dengan insiden AF. Setelah penyesuaian
untuk usia, jenis kelamin, ras, hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia, merokok,
penyakit arteri koroner, dan gagal jantung koroner, hanya migrain dengan aura
yang dikaitkan dengan risiko insiden AF yang jauh lebih tinggi (HR 1,30, 95%)
CI 1.03–1.62).

Migrain dengan aura dikaitkan dengan kejadian AF (HR kasar 1,44, 95%
CI 1,10-1,88) dibandingkan dengan migrain tanpa aura. Setelah penyesuaian usia
dan jenis kelamin, migrain dengan aura dikaitkan dengan kejadian AF (HR 1,46,
95% CI 1,11-1,91). Setelah penyesuaian usia, jenis kelamin, ras, hipertensi,
diabetes, hiperkolesterolemia, merokok, penyakit arteri koroner, dan gagal jantung

14
kongestif, migrain dengan aura dikaitkan dengan kejadian AF (HR 1,39, 95% CI
1,05-1,83). HR dan 95% CI digambarkan secara grafik pada Gambar 2.

Analisis mediasi menggunakan pendekatan causal-steps Baron dan

Kenny mengungkapkan bahwa semua 4 langkah terpenuhi, menunjukkan
model yang dimediasi (tabel 5). 4 langkah yang termasuk adalah:

1. Efek total dari migrain dengan aura visual pada stroke cardioembolic (C)
adalah signifikan.
2. Efek migrain aura pada AF (A) cukup signifikan.
3. Efek AF pada stroke kardioembolik yang dikontrol untuk migrain (B)
adalah signifikan.
4. Efek langsung dari migrain dengan aura visual pada stroke kardioembolik
yang disesuaikan untuk AF (C’) adalah tidak signifikan.

Seperti dicatat sebelumnya, durasi rata-rata riwayat migrain adalah 19

tahun.3 Dari 167 pasien dengan kejadian stroke kardioembolik, mayoritas (145,
87%), stroke dapat dikaitkan dengan AF yang mendahului stroke. Usia rata-rata
insiden AF (± SD) 71,6 (± 8,7) kurang (p = 0,03) dibandingkan dengan usia rata-
rata kejadian stroke iskemik cardioembolik (± SD) dari 73,7 (± 7,8).

15
Diskusi

Kelompok tanpa nyeri kepala dalam penelitian ini dimana kelompok

peserta yang lebih tua memiliki tingkat kejadian AF yang lebih tinggi
dibandingkan dengan kelompok migrain (Gambar 1). Perbedaan ini dapat
dijelaskan oleh perbedaan signifikan yang dicatat dalam karakteristik dasar (tabel
1). Yang paling penting, peserta tanpa nyeri kepala adalah yang lebih tua, laki-
laki, perokok, dan mereka dengan penyakit arteri koroner, dan karenanya mungkin
berisiko kardiovaskular yang membuat mereka rentan mengalami AF. Tidak
mengherankan bahwa hubungan tanpa nyeri kepala–AF menghilang pada
penyesuaian faktor-faktor risiko ini (tabel 2). Kelompok migrain lebih muda dan
sebagian besar wanita. Dalam subkelompok migrain, kami menemukan hubungan
yang signifikan antara migrain dengan aura visual dan kejadian AF setelah
penyesuaian usia dan jenis kelamin, serta faktor risiko (tabel 2).

Perbedaan jenis kelamin lebih lanjut disorot pada wanita yang

menunjukkan prevalensi yang lebih tinggi dan risiko kejadian tromboemboli yang
lebih tinggi terkait dengan riwayat AF.13 Perbedaan epidemiologis semacam itu
telah membuka jalan bagi pengembangan skor risiko untuk pasien dengan AF.
Wanita menerima poin tambahan untuk jenis kelamin mereka dalam kategori
CHA2DS2-VASc. CHA2DS2-VASc didefinisikan sebagai gagal jantung
kongestif/disfungsi ventrikel kiri, hipertensi, usia> 75 tahun, diabetes mellitus,
stroke/TIA/tromboemboli, penyakit vaskular, usia 65 hingga 74 tahun, skor
kategori jenis kelamin.14 Wanita 4x lebih sering mengalami nyeri kepala migrain
dibandingkan laki-laki dengan hubungan terkuat antara nyeri kepala migrain

16
dengan aura dan stroke yang ditunjukkan pada mereka yang lebih muda dari 55
tahun.15-17

Kelompok perempuan juga menunjukkan hubungan yang signifikan antara

migrain dengan frekuensi aura dan kejadian stroke.18 Estrogen terlibat dalam
patofisiologi migrain19 dan stroke tromboemboli pada wanita dengan AF, tetapi
tidak dengan AF itu sendiri. Berlawanan dengan penelitian sebelumnya,15-17 kami
menemukan bahwa pasien dengan migrain dengan aura cenderung memiliki
insiden AF jika mereka adalah laki-laki dan berusia 60 tahun atau lebih. Hasil ini
perlu diverifikasi dalam penelitian lain tetapi tampaknya konsisten dengan yang
dilaporkan dalam studi AF.21 Tingkat kejadian stroke pada migrain dengan
kelompok aura (4,1 / 1.000 orang-tahun) adalah sekitar dua kali lipat yang dicatat
dalam migrain tanpa aura (2,07). / 1.000 orang-tahun) dan lebih tinggi dari yang
dicatat pada kelompok tanpa nyeri kepala (3.02 / 1.000 orang-tahun).
Beberapa laporan kasus serta seri kasus telah melaporkan kejadian AF
selama serangan migrain. Disfungsi otonom memiliki peran penting dalam
mempengaruhi patofisiologi migrain dan AF.22,23 Rekaman aritmia jantung telah
terbukti terdapat pada EKG pasien saat mengalami nyeri kepala migrain
dibandingkan dengan fase bebas migrain.23 Hipotesis ini didukung lebih lanjut.
oleh prosedur ablasi AF yang telah menunjukkan kecenderungan untuk
mengurangi gejala dan frekuensi migrain.24 Hipotesis ini kemudian menimbulkan
pertanyaan apakah migrain dengan perkembangan aura dapat menyebabkan stroke
kardioemboli yang timbul dari AF.
Analisis mediasi menunjukkan bahwa migrain dengan aura visual yang
berisiko stroke dapat dimediasi melalui AF. Ada kemungkinan bahwa mereka
dengan migrain dengan aura visual beresiko lebih tinggi mengalami AF karena
disfungsi otonom. AF merupakan predisposisi pembentukan trombus atrium kiri
dan emboli ke dalam otak yang mengakibatkan stroke kardioembolik. Temuan ini
relevan dengan konteks saat ini mengingat pengembangan berbagai pengujian
untuk mendeteksi AF (misalnya, perekam loop internal) dan ketersediaan inhibitor
trombin oral yang mencegah AF terkait stroke iskemik.25

17
 Kekuatan penelitian ini termasuk kohort populasi yang besar, periode
follow-up yang lebih lama, dan penilaian kovariat utama yang dapat mengacaukan
hasil penelitian. Penentuan kami terhadap migrain, AF, dan stroke iskemik sangat
selaras dengan kriteria diagnostik saat ini. Keterbatasan penelitian ini adalah
kemungkinan adanya pembaur yang tidak diukur. Perancu potensial yang tidak
diukur adalah paten foramen ovale (PFO), yang berhubungan dengan emboli
paradoks, tidak dinilai dalam studi ARIC. Meskipun PFO dan AF telah terlibat
dalam stroke iskemik embolik, emboli paradoks dalam stroke yang terkait dengan
PFO berbeda dari stroke yang timbul dari AF-terkait kardioemboli. Studi telah
menunjukkan bahwa kehadiran PFO lebih lazim pada pasien muda dengan stroke
kriptogenik dan mereka dengan migrain. Prevalensi PFO cenderung lebih tinggi
pada pasien dengan migrain dengan aura.30 Karena hubungan ini, pengobatan
migrain dengan perangkat penutupan PFO menjadi metode yang dicari untuk
fokus dalam populasi.
Namun, uji coba Intervensi Migrain dengan STARFlex Technology, uji
coba acak, tersamar ganda, terkontrol palsu, tidak menghasilkan hasil yang
signifikan dalam mengakhiri nyeri kepala migrain atau hasil sekunder apa pun.31

18
Baru-baru ini, PREMIUM (Prospektif, Penelitian Acak untuk Mengevaluasi
Insiden dari Pengurangan Nyeri kepala pada Subjek dengan Migrain dan PFO
Menggunakan percobaan AMPLATZER PFO Occluder to Managemen Medis)
tidak memenuhi titik akhir utama penurunan tingkat responden pada pasien
dengan migrain yang sering terjadi.32 Berdasarkan hasil ini,33 diyakini bahwa
tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa kelebihan risiko migrain hanya dimediasi
oleh PFO melalui emboli paradoksal. Sebuah penelitian yang dilakukan
sebelumnya melaporkan kerentanan atrium substrat untuk AF dengan atrium
septum abnormalitas PFO atau atrial septal aneurysm (ASA) pada pasien dengan
stroke kriptogenik.34 Apakah hubungan semacam itu tetap dalam migrain dengan
aura visual masih harus ditentukan. Ada peningkatan insiden onset AF baru yang
signifikan dalam penutupan pasca-PFO.35
Ada kemungkinan bahwa pasien-pasien ini memiliki AF yang tidak
terdeteksi sebelum penutupan dan kemungkinan merupakan penyebab stroke.
Perancu yang tidak diukur lainnya mungkin adalah penyakit jantung struktural
seperti pembesaran atrium kiri, yang tidak dinilai dalam seluruh kelompok ARIC.
Pembesaran atrium kiri dikaitkan dengan AF dan stroke kardioembolik.36 Namun,
kelainan jantung struktural ini belum dikaitkan dengan migrain dengan aura
visual. Peserta mungkin juga mengalami migrain dengan aura visual setelah
penilaian awal pada kunjungan 3. Mengingat kelompok peserta yang lebih tua
yang diteliti, kemungkinan mengalami migrain baru dengan aura visual dianggap
rendah. Karena kejadian migrain, AF, dan faktor risiko dinilai pada kunjungan 3
dan kejadian AF diukur selama periode 20 tahun, ada kemungkinan bahwa faktor
risiko AF mungkin telah berubah.
Keterbatasan lain dari penelitian ini termasuk sensitivitas yang lebih
rendah dari deteksi AF paroksismal menggunakan 3 metode: studi EKG, kode
pelepasan rumah sakit, dan sertifikat kematian. Meskipun divalidasi dengan
sensitivitas dan spesifisitas tinggi, kemungkinan karena kurangnya pemantauan
jangka panjang, AF paroksismal mungkin tidak terdeteksi. Keterbatasan kedua
adalah bahwa kriteria migrain yang digunakan dalam ARIC jauh lebih ketat dan
lebih mungkin untuk melewatkan diagnosis migrain pada pasien yang mengalami

19
nyeri kepala bilateral atau nyeri kepala yang berlangsung kurang dari 1 tahun, atau
memiliki riwayat migrain pada usia yang lebih muda, tetapi kemungkinan telah
memasukkan migrain dengan episode migrain frekuensi tinggi di pertengahan
hingga kehidupan selanjutnya. Terakhir, satu batasan yang juga mungkin adalah
kurangnya perincian dan kepastian obat migrain (misalnya, propranolol dan
triptan) yang memengaruhi detak jantung.
Meskipun ada keterbatasan, ini adalah salah satu dari sedikit studi kohort
yang mengevaluasi hubungan antara migrain dan AF pada pria dan wanita. Studi
kohort berbasis populasi Denmark, nasional, termasuk usia dewasa muda (usia
rata-rata 35 tahun) dan melaporkan hubungan antara migrain dan AF.4 Mereka
mencatat bahwa hubungan tersebut lebih kuat pada pasien dengan aura daripada
pada mereka yang tanpa aura dan pada wanita dibandingkan pada pria. Kami
percaya ini mungkin salah satu laporan pertama mengenai hubungan migrain-AF
dari Amerika Serikat. Dalam penelitian besar berbasis komunitas di Afrika
Amerika atau dewasa dengan kulit putih tanpa AF sebelumnya, kami melaporkan
hubungan yang signifikan dan independen antara migrain dengan aura visual dan
insiden AF. Temuan ini memiliki implikasi klinis yang penting dan dapat
membantu kita lebih memahami mediasi AF dari hubungan migrain-stroke.
Percobaan klinis secara acak dapat membantu memastikan apakah pasien dengan
migrain dengan aura visual dapat diuntungkan dari deteksi AF dan terapi
antikoagulan atau terapi antiplatelet selanjutnya sebagai strategi pencegahan
stroke primer.

Kontribusi penulis
S. Sen: konsep dan desain penelitian, analisis statistik, interpretasi, revisi kritis
naskah untuk konten intelektual yang penting. XM Androulakis: konsep dan
desain studi, analisis data, interpretasi, persiapan naskah, revisi kritis naskah
untuk konten intelektual yang penting. V. Duda: analisis data dan interpretasi,
persiapan naskah, revisi kritis naskah untuk konten intelektual yang penting. A.
Alonso: desain penelitian, analisis data, interpretasi, revisi kritis naskah untuk
konten intelektual yang penting. LY Chen: desain studi, analisis data,

20
interpretasi, revisi kritis naskah untuk konten intelektual yang penting. EZ
Soliman: desain studi, analisis data, interpretasi. J. Magnani: konsep dan desain
studi, analisis data, interpretasi, revisi kritis naskah untuk konten intelektual yang
penting. T. Trivedi: analisis data, interpretasi, revisi kritis dari naskah untuk
konten intelektual yang penting. AT Merchant: analisis data, interpretasi, revisi
kritis naskah untuk konten intelektual yang penting. RF Gottesman: desain studi,
revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting. WD Rosamond: desain
studi, revisi kritis dari naskah untuk konten intelektual yang penting.

Pengakuan
Penulis berterima kasih kepada staf dan peserta studi ARIC untuk kontribusi
penting mereka.

Riwayat publikasi
Diterima oleh Neurologi 20 Mei 2018. Diterima dalam bentuk akhir 23 Agustus
2018.

21
Referensi
1.Hu X, Zhou Y, Zhao H, et al. Migraine and the risk of stroke: an updated meta-analysis of
prospective cohort studies. Neurol Sci 2017;38:33–40.
2.Stang PE, Carson AP, Rose KM, et al. Headache, cerebrovascular syndromes, and stroke: the
Atherosclerosis Risk in Communities study. Neurology 2005;64:1573–1577.
3.Androulakis XM, Kodumuri N, Giamberardino L, et al. Ischemic stroke subtypes and
relationship with migraine with aura in the ARIC study. Neurology 2016;87:2527–2532.
4.Adelborg K, Sze´pligeti SK, Holland-Bill L, et al. Migraine and risk of cardiovascular diseases:
Danish population based matched cohort study. BMJ 2018;360:k96.
5.Sposato LA, Peterlin BL. Cardioembolism as the unsuspected missing link between migraine
and ischemic stroke. Neurology 2016;87:2504–2505.
6.ARIC Investigators. The Atherosclerosis Risk in Community (ARIC) study: design and
objectives. Am J Epidemiol 1989;129:687–702.
7.Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS): The
International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018;38:1–211.
8.Alonso A, Agarwal SK, Soliman EZ, et al. Incidence of atrial fibrillation in whites and African-
Americans: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Am Heart J 2009;158:111–
117.
9.Jensen PN, Johnson K, Floyd J, et al. A systematic review of validated methods for identifying
atrial fibrillation using administrative data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21(suppl 1):141–
147.
10.Manjunath G, Tighiouart H, Ibrahim H, et al. Level of kidney function as a risk factor for
atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. J Am Coll Cardiol 2003;41:47–55.
11.Folsom AR, Yatsuya H, Nettleton JA, et al. Community prevalence of ideal cardio- vascular
health, by the American Heart Association definition, and relationship with cardiovascular disease
incidence. J Am Coll Cardiol 2011;57:1690–1696.
12.Fritz MS, MacKinnon DP. Required sample size to detect the mediated effect. Psychol Sci
2007;18:233–239.
13.Fang MC, Singer DE, Chang Y, et al. Sex differences in the risk of ischemic stroke and
peripheral embolism in atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial
Fibrillation (ATRIA) study. Circulation 2005;112:1687–1691.
14.Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke
and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart
Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–272.
15.Merikangas KR. Contributions of epidemiology to our understanding of migraine. Headache
2013;53:230–246.
16.Kurth T, Slomke MA, Kase CS, et al. Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a

22
prospective study. Neurology 2005;64:1020–1026.
17.Schuu¨rks M, Rist PM, Bigal ME, et al. Migraine and cardiovascular disease: systematic review
and meta-analysis. BMJ 2009;339:b3914.
18.Allais G, Chiarle G, Sinigaglia S, et al. Estrogen, migraine, and vascular risk. Neurol Sci
2018;39(suppl 1):11–20.
19.Cheng EY, Kong MH. Gender differences of thromboembolic events in atrial fibril- lation. Am
J Cardiol 2016;117:1021–1027.
20.Kurth T, Schuu¨rks M, Logroscino G, et al. Migraine frequency and risk of cardio- vascular
disease in women. Neurology 2009;73:581–588.
21.Staerk L, Sherer JA, Darae K, et al. Atrial fibrillation: epidemiology, pathophysiology, and
clinical outcomes. Circ Res 2017;120:1501–1516.
22.Chen J, Wasmund SL, Hamdan MH. Back to the future: the role of the autonomic nervous
system in atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29:413–421.
23.Melek IM, Seyfeli E, Duru M, et al. Autonomic dysfunction and cardiac re- polarization
abnormalities in patients with migraine attacks. Med Sci Monit 2007;13:RA47–RA49.
24.Verma A, Saliba WI, Lakkireddy D, et al. Vagal responses induced by endocardial left atrial
autonomic ganglion stimulation before and after pulmonary vein antrum iso- lation for atrial
fibrillation. Heart Rhythm 2007;4:1177–1182.
25.Spence JD. Cardioembolic stroke: everything has changed. Stroke Vasc Neurol 2018; 3:76–83.
26.Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta- analysis of
case-control studies. Neurology 2000;55:1172–1179.
27.Webster M, Chancellor A, Smith H, et al. Patent foramen ovale in young stroke patients. Lancet
1988;2:11–12.
28.Lechat P, Mas J, Lascault G, et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N
Engl J Med 1988;318:1148–1152.
29.Consoli D, Paciaroni M, Galati F, et al; on behalf of SISIFO Group. Prevalence of patent
foramen ovale in ischaemic stroke in Italy: results of SISIFO study. Cere- brovasc Dis
2015;39:162–169.
30.Zeller J, Frahm K, Baron R, Stingele R, Deuschl G. Platelet-leukocyte interaction and platelet
activation in migraine: a link to ischemic stroke? J Neurol Neurosurg Psy- chiatry 2004;75:984–
987.
31.Dowson A, Mullen M, Peatfield R, et al. Migraine Intervention with STARFlex Technology
(MIST) Trial. A prospective, multicenter, double-blinded, sham- controlled trial to evaluate the
effectiveness of patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve
refractory migraine headache. Circulation 2008;117:1397–1140.
32.Tobis JM, Charles A, Silberstein SD, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in
patients with migraine: the PREMIUM trial. J Am Coll Cardiol 2017;70:2766–2774.

23
33.Finocchi C, Del Sette M. Migraine with aura and patent foramen ovale: myth or reality? Neurol
Sci 2015;36(suppl 1):61–66.
34.Berthet K, Lavergne T, Cohen A, et al. Significant association of atrial vulnerability with atrial
septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown cause. Stroke
2000;31:398–403.
35.Abdelaziz HK, Saad M, Abuomara HZ, et al. Long-term outcomes of patent foramen ovale
closure or medical therapy after cryptogenic stroke: a meta-analysis of ran- domized trials.
Catheter Cardiovasc Interv Epub 2018 May 4.
36.Di Tullio MR, Sacco RL, Sciacca RR, et al. Left atrial size and the risk of ischemic stroke in an
ethnically mixed population. Stroke 1999;30:2019–2024.

24