KEMOTERAPI PADA

KEGANASAN KEPALA DAN LEHER

Widodo Ario Kentjono

Dept/SMF Ilmu kes. Telinga Hidung Tenggorok

Bedah Kepala dan Leher
FK Universitas Airlangga - RSUD Dr.Soetomo
Surabaya
 PENDAHULUAN
• Kegasanan di Kepala dan Leher (Head and
Neck Cancer)  masalah besar kesehatan di
dunia 500.000 kasus baru / th
• Di Amerika : 43.000 kasus baru / th
• RSUD Dr.Soetomo 1996-2000 : 2119 kasus

 400 kasus baru / th

(Forastiere, 1994; Aisner et al, 1994; Agarwala, 1999)

Tumor ganas K & L di RSUD
Dr. Soetomo (1996-2000)
- Nasofaring (41,90 %)
- Laring (11,94 %)
- Rongga hidung (11,54 %)
- Rongga mulut (10,52)
- Tonsil (7,74 %)
- Tiroid (5,80 %)
- Sinus maksilaris (4,95 %)
- Parotis (2,31 %)
- Mastoid (1,42 %), Esofagus (0,85 %),
Hipofaring (0,75%), dan Mandibula (0,75%)
(Reksoprawiro, 2001)
Penderita KNF
Penderita Keganasan Kepala dan Leher
 Modalitas terapi kanker
• Pembedahan
• Radioterapi
• Kemoterapi

• KOMBINASI (sering !!!)

• Kanker K-L  kebanyakan jenis karsinoma
sel skuamosa (SCCHN)

• Kanker / karsinoma Nasofaring

modalitas terapi utama : radioterapi

terapi komplementer : kemoterapi
 Tx kanker K & L  pembedahan  radioTx ( pra
dan / atau pasca bedah )
Rekurensi : 40 % – 60 %
Metastasis jauh : 30 % - 50 %
5 YSR : 0 % – 40 %

Tx KNF  Radioterapi
OR : 25 % - 65 %
CR : 30 % - 50 %
5 YSR : 24 % - 58 %
Metastasis jauh : 35 % - 50 %
Locoregional failure : 50 % - 80 %

Pemberian KEMOTERAPI  respons rate & survival

Dasar biologi terapi sistemik pada kanker
• Obat2 sitotoksik  efek primer pada
sintesis atau fungsi makro molekul (DNA,
RNA, protein pertumbuhan)
• Kemoterapi  pemberian obat2 sitostatika
untuk tujuan mematikan sel kanker (lokal,
regional maupun sistemik)
• Sel kanker cepat membelah, siklus sel lebih
lama (imortal) lebih lama dipengaruhi
obat sitostatika
SIKLUS SEL  titik tolak cara kerja
obat anti kanker
 Mekanisme kerja sitostatika

mempengaruhi proses
→pembelahan sel aktif
(mitosis, duplikasi DNA)

hanya aktif terhadap sel

sitostatika yang sedang membelah

Mekanisme kerja obat

sitostatika terutama pada
DNA
Cara kerja obat sitostatika pd sel kanker

Menghambat / mengganggu sintesis DNA

mis. DNA precursor inhibition, DNA alkylation

Merusak replikasi DNA

mis. DNA strand scission by free radicals, DNA intercalation

Mengganggu transkripsi DNA oleh RNA

mis. DNA cross linking, inhibition of topoisomerase

Mengganggu kerja gen

mis. DNA polymerase repair inhibition, alkylation of cellular
thiols
Obat yg menghambat pembelahan sel pd semua fase termasuk
fase G0 disebut cell cycle specific (Metrotrexate , 5-FU) 
antimetabolit penghambat sintesa DNA pada fase S
Cisplatin  memiliki mekanisme cross-linking thd DNA
sehingga mencegah replikasi  bekerja pd fase G1 dan G2
Doxorubicin (fase S1, G2, M),
5-FU (fase G1, S, M),
Bleomycin (fase G2, M),
Vincristine (fase S, M)
MTX (bbrp fase, terutama fase G1)
Dosis obat sitostatika yg diberikan
 "Maximum Tolerated Dose”, agar sel kanker yg dimatikan
juga maksimal

Brown (1996)
( F i s h e r, 1 9 9 7 )
• Tamoxifen
4. Hormon
• Vinblastine, Vincristine, Dactinomycin,
Daunorubicin, Docetaxel, Doxorubicin,
(natural products)
Bleomycin, Etoposide, Idarubicin, Mitomycin,
3. Produk alamiah
Anthracyclin, Mitoxantrone, Paclitaxel
• Busulvan, Nitrogen mustart, Cyclophosphamide, (alkylating agents)
Chlorambucil, Melphalan, Cisplatin, Carboplatin,
Dacarbazine, Ifosfamide, Procarbazine, Thiotepa
2. Zat pengalkil
• Cytarabine, 5-Fluorouracil, Gemcitabine,
Hydroxyurea, Mercaptopurine, Methotrexate,
1. Anti metabolit
Gemcitabine
Sitostatika menurut asal dan mekanisme kerjanya
BAGAN TEMPAT KERJA OBAT ANTI
KANKER DALAM SIKLUS SEL
MEKANISME KERJA OBAT ANTI KANKER
• Phase II Multicenter Study: meningkatnya survival (unresectable)
dan manfaat pemberian concomitant lanjut
chemotherapy (Cisplatin/5-FU) dan radioterapi
dibanding radioterapi saja utk pengobatan kanker
leher yg
kepala dan leher yg sudah tdk dpt lagi dilakukan
kepala -
reseksi (3-year survival : 48% versus 24%,
Kanker
p<0,0003). (J. Clin Oncol. 1998; 16:1318-1324)
• Phase III Intergroup Study 0099: meningkatnya
survival dan manfaat pemberian kemoterapi
(Cisplatin/5-FU) dibandingkan radioterapi saja
nasofaring
untuk kanker nasofaring stadium II dan IV ( 3-
Karsinoma
year survival : 76% dibandingkan 46%,
p<0,001) (J. Clin Oncol. 1998; 16:1310-1317)
Indikasi kemoterapi utk kanker kepala dan leher
• untuk paliasi kanker rekuren, metastasis jauh
unresectable atau incurable dengan Tumor rekuren &
metastasis jauh
• Phase III European Organization for Research &
Treatment of Cancer (EORTC): tdk ada perbedaan
piriformis
survival antara induction chemotherapy (Cisplatin/5- organ sinus
FU) + ajuvan radioterapi dibanding pembedahan utk Preservasi
kanker hipofaring stadium lanjut (5-year survival :
30-35%), kelompok yg mendapat induction
chemotherapy sekitar separoh pasien dpt hidup 3
tahun dgn laring masih utuh ( J Natl Cancer Inst.
1996; 88:890-899)
terapi adjuvan
• tidak dapat mandiri,
terapi utama Menurut
harus menyertai terapi
utamanya • dapat diberikan prioritas
• Tujuanmembantu secara mandiri
indikasinya :
terapi utama agar
hasilnya lebih sempurna
Cara pemberian kemoterapi
 bila setelah mendapat terapi utama
yang maksimal,
• kanker masih ada (VC/biopsi masih positif) Indikasi
• kemungkinan besar kanker masih ada, meski terapi
tidak ada bukti mikroskopis (Soebandiri,
1997)
adjuvan:
• diberikan pd tumor dgn derajat keganasan
tinggi (oleh karena tingginya resiko
kekambuhan dan metastasis jauh)
…Cara pemberian kemoterapi
 …Cara pemberian kemoterapi

Berdasarkan saat pemberiannya, kemoterapi

adjuvan dibagi menjadi :

• Neoadjuvant (induction chemotherapy)

• Concurrent (simultaneous or concomitant
chemoradiotherapy)
• Post definitive chemotherapy
Kemoterapi neoadjuvan

Diberikan sebelum local treatment modality

(pembedahan/radioterapi), utk mengurangi besarnya
tumor

Pertimbangan :
• vascular bed tumor masih intak shg
pencapaian obat menuju massa tumor masih baik
• kemoterapi yg diberikan sejak dini dpt
memberantas mikrometastasis sistemik seawal
mungkin

Pada keganasan KL std II dan IV  overall response

rate sebesar 80% - 90% dan CR + 50%

(Sarraf, 1994)
Kemoterapi neoadjuvan  dpt mempertahankan fungsi
organ pd tempat tumbuhnya tumor (organ preservation)
 mis. px karsinoma laring yang tetap ingin
mempertahankan fungsi bicaranya
(Vokes, 1993; Urba et al, 2000)

Kerugian  tumor membesar krn tidak responsif terhadap

kemoterapi, status performance menurun akibat efek
samping yg berat dan tertundanya pembedahan

(Clark, 1997; Rodriques, 1998; Urba, 2000)

Arlene A. Forastiere, 1994
1994
 …Cara pemberian kemoterapi

Kemoradioterapi konkuren

Kemoterapi diberikan secara bersamaan dgn radioterapi 

continuously atau interrupted/split course

Utk meningkatkan sensitisasi sel kanker terhadap radiasi

dan
membunuh sel-sel kanker yang berada di organ jauh /
micrometastases  mempertinggi therapeutic effect
radioterapi

Secara sinergistik meningkatkan daya bunuh terhadap sel kanker

Dpt juga mengubah sel kanker yg resisten menjadi lebih sensitif

terhadap radioterapi
Sarraf, 1994
• Beberapa sitostatika yang sering digunakan
untuk KNF maupun keganasan Kepala dan Leher
yaitu :
- Cisplatin
- Karboplatin
- 5 Fluorouracil
- MTX
- gol. Taxane (Docetaxel, Paclitaxel)
  merusak DNA
(dan RNA) secara
Cisplatin langsung (intra
strand cross link)

 bekerja
sinergistik dgn  Efek samping :
radioterapi yaitu mual, nefrotoksik,
menghambat DNA neuropati perifer,
repair pd sel kanker ototoksik,
yang menerima gangguan elektrolit
dosis sublethal dan anoreksia
radiasi

Khandekar, 1992
 …Kemoradioterapi konkuren

Carboplatin
Lebih ditoleransi tubuh (efek sampingnya lebih sedikit
dibandingkan Cisplatin)

5-FU
Antimetabolit yg berikatan dgn thymidilate synthetase
menyebabkan blocking konversi dari uridine menjadi thymidine
menghambat / mencegah sintesa DNA pada fase S

Efek samping : anoreksia, mual, mukositis, diare, alopesia,

supresi sumsum tulang dan cardiac toxicity
 Taxane (Paclitaxel ,
Methotrexate Docetaxel)
• Mechanism of action  • Mencegah normal
berikatan dgn dihydrofolate microtubular reorganization
reductase  mencegah • Efek samping : netropeni,
sintesa DNA pd fase S alopesia, dan mukositis
• Efek samping : supresi
sumsum tulang, gangguan
gastrointestinal, mukositis,
alopesia, dermatitis,
nefrotoksik, teratogenik, dan
pneumonitis
• Standard palliative therapy
tumor rekuren/ metastasis
jauh
Kemoterapi ajuvan

meningkatka
Indikasi : locally
n kontrol advanced
Kerugian : KU yg
lokoregional, sudah menurun
disease,
Diberikan memberanta dan vascular
metastasis KGB
bed yg buruk 
pasca terapi s tumor multipel, nodal
obat tidak
definitif residu dan extracapsular
maksimal
spread, positive
eradikasi margin, dan
mencapai
metastasis daerah tumor
rekurensi tumor
jauh

Needleman, 1982; Tobias, 1992; Vokes, 1993

 • Periode dari saat ditentukannya penderita
terbebas dari kanker setelah akhir
survival
kemoterapi/radiasi/pembedahan s/d
Disease free
ditemukannya kembali rekurensi
• sembuh (cured), remisi/respons lengkap
(completed response/CR), respons rate
sebagian (partial response/PR), tdk ada Response
respons (no response/NR), tumor
membesar (progresive disease/PD)
• respons atau hilangnya kanker (response
rate)
2 aspek
• angka ketahanan hidup penderita (survival Dapat dilihat dari
rate)
 dilakukan setelah 3 - 4 minggu
Penilaian hasil kemoterapi
Regimen kemoterapi yang dapat
digunakan pada Karsinoma
Nasofaring
(Keganasan Kepala dan Leher)
• Sitostatika yg telah mendapat rekomendasi dari
FDA (Amerika) untuk keganasan Kepala dan
Leher yaitu :
Cisplatin, Carboplatin, Methotrexate, 5-
Fluorouracil, Bleomycin, Hydroxyurea,
Doxorubicin, Cyclophosphamide, Docetaxel,
Mitomycin-C, Vincristine dan Paclitaxel
Fisher dkk, 1997
• Akhir2 ini dilaporkan penggunaan Gemcitabine
utk keganasan KL
Khwaja, 2000; Ngan et al, 2001
 Regimen kemoterapi untuk KNF
(Keganasan Kepala dan Leher)

• 1. Cisplatin - Bleomycin - Methotrexate

• 2. Cisplatin - Methotrexate - Bleomycin - Vincristine

• 3. Carboplatine - 5 Fluorouracil
• 4. Cisplatin - Fluorouracil
• 5. Cisplatin- Fluorouracil - Bleomycin - Methotrexate
• 6. Cisplatin - Bleomycin - Fluorouracil (PBF)
• 7. Cisplatin - Paclitaxel / Docetaxel
• 8. Cisplatin - 5 –Fluorouracil - Leucovorin
• 9. Cisplatin - Vinorelbine
• 10. Simultaneus Fluorouracil - Cisplatin - Radiation
• 11. Cisplatin - Gemcitabine
Fisher dkk, 1997
Pemantauan efek samping  harus dilakukan

Efek samping  derajat ringan - berat, terjadi pd hari

pertama, bbrp hari atau minggu

Evaluasi dan pencatatan ESO berdasar kriteria Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG toxicity criteria) atau
National Cancer lnstitute Common Criteria

Needleman, 1982; Fisher et al, 1997; Smets, 1999

Efek samping dpt mengenai berbagai organ tubuh :

• sumsum tulang (anemi, leukopeni, trombositopeni)

• gastrointestinal (mual, muntah, diare, konstipasi)
• kulit (gatal, hiperpigmentasi, dermatitis, rash, eritema, kulit
kering, rambut rontok)
• rongga mulut (stomatitis, oral thrush)
• ginjal (kerusakan tubulus distal, gangguan fungsi, gagal ginjal
kronik)
• paru (sesak, fibrosis)
• jantung (disritmi, iskemi, gangguan fungsi)
• syaraf (parestesi, kelemahan otot, sakit kepala, gangguan
pendengaran)
• tekanan darah meningkat atau menurun, alergi sampai syok
anafilaktik, febris, BB menurun, gangguan metabolik ,
gangguan pembekuan darah
Needleman, 1982; Fisher et al, 1997; Smets, 1999
Laporan hasil penelitian pemberian kemoterapi
pada penderita KARSINOMA NASOFARING
 International Nasopharynx Cancer Study Group
kelompok 1:

Kemoterapi neoadjuvan (Bleomycin 15 mg/body, IV, hari ke 1

atau 12 mg/m2, IV kontinyu/24 jam pada hari ke 1-5, Epirubicin
70 mg/m2, IV, hari ke 1 dan Cisplatin 100 mg/m2, IV, lebih dari 1
jam pada hari ke 1) + radioterapi (171 penderita)

Diulang tiap 3 minggu sebanyak 3 kali

Radioterapi dgn dosis 2 Gy/hari, 5 hari per minggu selama 6-

7 minggu dgn perincian: 65-70 Gy ditujukan tumor primer di
nasofaring, 65 Gy pd tumor leher dan 50Gy pd daerah leher
sekitarnya serta KGB supraklavikular setelah kemoterapi

Selesai pengobatan  CR : 55,0%

 …International Nasopharynx Cancer Study Group

Kelompok 2:

Mendapat radioterapi saja

(168 penderita)

Selesai radioterapi  CR : 33,9% (p<0,01)

Kesimpulan : pemberian kemoterapi secara

bermakna meningkatkan disease free
 Laporan hasil penelitian…
Denic (1996)  Kombinasi radioterapi + kemoterapi KNF
stadium III dan IV ada 2 cara, yaitu :
1
Diberikan radioterapi dosis 7000 cGy dlm 35 fraksi, selama
7 minggu

Selama radiasi diberikan Cisplatin 100 mg/m2 (hari ke 1,

22) ; dan 5 FU (hari ke 1-5)

Diberikan kemoterapi 3 siklus dgn interval 3 minggu

(Cisplatin 100 mg /m2 IV pada hari ke 1 , dan 5 - FU 1000
mg/m2 IV selama 4 hari)

Hasil  2 YSR : 80%

2 …Denic (1996)
Cisplatin 100 mg/m2, IV, hari ke 1
5-FU 650 mg IV kontinyu, hari ke 1-5
Bleomycin 15 mg IV, hari 1 & 16 mg/m2/hari IV kontinyu ,hari 1 - 5

Setelah kemoterapi 2 siklus diberikan radioterapi dosis

3500 cGy

Pemberian siklus kemoterapi yang ke-3, kemudian

radioterapi lagi dengan dosis 3500 cGy

Interval tiap siklus adalah 4 minggu

Hasil: Response Rate 83% (CR 10%, PR 73%)

Setelah pengobatan lengkap  No Evidence of Disease
(NED) : 50%
Sarraf (1998) :
147 pasien KNF stadium lanjut

69 pasien di-radioterapi saja 78 pasien chemoradiotherapy

Radioterapi diberikan pada Cisplatin 100 mg/m2 hari 1, 22 dan

ke-2 kelompok dgn dosis total 43 selama radiasi, pasca radiasi
70 Gy diberi Cisplatin 80 mg/m2 hari ke-1
dan FU 1000 mg/m2/hari pd hari ke
1-4 diberi tiap 4 mgg sampai 3
seri

3 year progression free survival

rate : 24% 3 year progression free survival
rate : 69%

bertahan hidup 3 tahun: 47% bertahan hidup 3 tahun: 78%

 Chemotherapy in Head and Neck Cancer

ESMO (European Society for Medical Oncology), NCI and NCCN

(National Comprehensive Cancer Network of America) recommandation
1984
 Rooney et al (1984):
memberikan beberapa kemoterapi neoadjuvan pada tumor
ganas KL stadium lanjut :

• Cisplatin + Oncovin (Vincristin) Response

Kelompok 1 + Bleomycin (COB) sebanyak rate :80%
2 siklus CR :19%

• 5-FU secara infus 96 jam + Response

Keiompok 2 Cisplatin sebanyak 2 siklus rate :88%
CR :29%

• 5-FU secara infus 120 jam + Response

Kelompok Cisplatin sebanyak 3 siklus rate :93%
3
CR :54%
 …Rooney et al (1984)

• Kesimpulan:
 pemberian 5-FU secara infus selama 120 jam
+ Cisplatin sebanyak 3 siklus dapat meningkatkan
CR dan survival penderita tumor ganas KL
stadium lanjut
Hainworth et al (1997)

Penderita tumor ganas KL

lanjut lokal (5 kasus) dan
metastasis (6 kasus)
 Paclitaxel dosis 200 mg/m2
melalui infus dalam 1 jam hari OR : 80%
1 dan 21, CR 80 %
Carboplatin AUC = 6, IV, hari
ke 1 dan 21,
5-FU 225 mg/m2/ hari per
infus 24 jam, hari ke 1-4
1994
 RINGKASAN

Kemoterapi  modalitas terapi sangat penting dalam

penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring maupun
keganasan Kepala dan Leher lainnya

Tujuan kemoterapi pada Karsinoma Nasofaring dan

keganasan kepala leher lainnya  menghilangkan
tumor lokal, regional dan mikrometastasis

Banyak pilihan kombinasi kemoterapi dlm

penatalaksanaan KNF termasuk keganasan kepala dan
leher
 RINGKASAN...

Sering digunakan kombinasi Cisplatin dengan 5-FU,

atau golongan Taxans (Docetaxel, Paclitaxel)

Akhir2 ini dilaporkan kombinasi Cisplatin-Gemcitabine

mempunyai efek yang lebih baik

Alternatif pengganti Cisplatin  Carboplatin

Concurrent chemoradiotherapy dilaporkan hasil yang

lebih baik

Perlu pemantauan efek samping kemoterapi

TERIMA KASIH