TRANSLATE JOURNAL

Diagnosis and Management of Paraneoplastic Neurologic Disorders

Oleh :
Silvana Oktaviana G4A017042

Pembimbing :
dr. Tutik Ermawati, Sp.S

SMF ILMU SARAF

RSUD MARGONO SOEKARDJO PURWOKERTO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO

2019
 LEMBAR PENGESAHAN

TRANSLATE JOURNAL
STASE ILMU SARAF

Diagnosis and Management of Paraneoplastic Neurologic Disorders

Disusun untuk memenuhi salah satu syarat ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian
Ilmu Saraf RSUD Margono Soekardjo Purwokerto

Oleh :
Silvana Oktaviana G4A017042

Disetujui
Pada tanggal Juni 2019

Pembimbing,

dr. Tutik Ermawati, Sp.S

2
 Diagnosis dan Manajemen Gangguan Neurologis Paraneoplastik

Myrna R. Rosenfeld, MD, PhD*

Josep Dalmau, MD, PhD

Kata kunci: paraneoplastik, gangguan neurologis, antibodi, antineuronal,

autoimun, imun-mediated, imunosupresi, pertukaran plasma, imunoglobulin
intravena

Pernyataan Opini
Gangguan neurologis paraneoplastik (PND) adalah kelompok heterogen dari
gangguan neurologis yang dimediasi imun yang terkait dengan kanker sistemik.
Ketika PND terdiagnosis, identifikasi dan pengobatan yang cepat terkait tumor
adalah hal penting sebagai stabilisasi PND dan dalam beberapa kasus terdapat
perbaikan yang telah dilaporkan setelah pengobatan tumor. Kanker,
bagaimanapun, mungkin kecil dan sulit dideteksi, atau timbulnya PND dapat
mendahului perkembangan kanker selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun.
Dalam kasus terakhir, pasien pada awalnya sering datang ke ahli saraf atau
internis yang nantinya akan membutuhkan bantuan dari ahli onkologi untuk
menegakkan kanker. Oleh karena itu, penting untuk mengetahui hubungan antara
kanker yang biasa terjadi dengan sindrom PND spesifik dan signifikansi dalam
beberapa PND yang ditandai dengan adanya dari antibodi antineuronal spesifik
dalam serum dan / atau cairan serebrospinal (CSF). Secara bersamaan,
informasi ini dapat memfokuskan pencarian tumor atau mendukung kewaspadaan
yang berkelanjutan. Sebelumnya dianggap kurang responsif terhadap terapi,
namun sekarang diakui bahwa pada subkelompok PND, sebagian besar terkait
dengan antibodi terhadap antigen pada permukaan sel saraf yang sangat responsif
terhadap pengobatan. Perawatan ditujukan untuk PND kebanyakan imunosupresif
dan termasuk kortikosteroid, pertukaran plasma dan imunoglobulin intravena
(IVIg). Kemoterapi imunosupresif dan obat yang ditargetkan pada sel-B seperti
rituximab juga bermanfaat. Meskipun pasien kanker mentolerir terapi ini, ada
risiko peningkatan toksisitas ketika dikombinasikan dengan perawatan yang

3
diarahkan pada tumor dan rencana perawatan harus dikoordinasikan antara
spesialis.

PENDAHULUAN
Gangguan neurologis paraneoplastik adalah bagian dari kelompok
gangguan neurologis terkait kanker yang dikenal atau diduga dimediasi imun.
Tumor yang paling sering dikaitkan dengan PND adalah tumor yang
mengekspresikan protein neuroendokrin, seperti kanker paru-paru (SCLC), tumor
itu mengandung jaringan saraf, seperti teratoma, dan tumor tersebut dapat
mempengaruhi organ dengan fungsi imunoregulatori, seperti timoma. Kurang
umum tetapi sering dikaitkan dengan sindrom neurologis yang sangat khas yaitu
neoplasma ovarium, payudara, dan tumor sel testis. Berbagai neuropati
paraneoplastik ditemukan dan berhubungan dengan leukemia, limfoma, diskrasi
sel plasma dan gangguan yang terkait 1,2.
Untuk seorang pasien tanpa diagnosis kanker, Identifikasi PND mudah jika
berkembang dari sindrom neurologis tipikal yang biasanya terkait dengan kanker
(Tabel 1). Umumnya direkomendasikan bahwa setiap pasien yang berkembang
dari salah satu "klasik" Sindrom PND awalnya menjalani skrining kanker yang
fokus pada yang paling sering dikaitkan kanker.
Kehadiran antibodi antineuronal serum tertentu atau CSF akan
mengkonfirmasi etiologi paraneoplastik. Jika tidak ditemukan kanker, evaluasi
yang lebih luas harus dilakukan karena jarangnya asosiasi kanker-antibodi
memang kadang terjadi. Hampir 90% dari pasien dengan PND terkait dengan
tumor solid, kanker yang mendasarinya akan terungkap juga pada presentasi PND
atau dalam tahun pertama. Pasien yang diduga kuat menderita PND tetapi tidak
ada kanker yang diidentifikasi harus menjalani periodik skrining kanker
setidaknya selama 5 tahun.
Pada pasien dengan diagnosis kanker, kecurigaan bahwa gejala neurologis
baru paraneoplastik didasarkan pada apakah sindrom neurologis biasanya
dikaitkan dengan jenis kanker pasien atau antibodi antineuronal, jika ada, dan
tidak adanya etiologi lain, termasuk efek samping pengobatan kanker. Pasien yang
dalam remisi kanker yang berkembang menjadi sindrom PND tipikal harus

4
diperiksa untuk kekambuhan tumor. Pedoman umum untuk skrining kanker pada
pasien dengan PND telah diusulkan dan dapat membantu mengarahkan evaluasi 3.
Diagnosis PND lebih sulit pada pasien yang mungkin memiliki sindrom
neurologis paraneoplastik tetapi lebih sering terjadi tanpa asosiasi kanker (Tabel
2). Beberapa pasien ini memiliki antibodi antineuronal yang berasosiasi dengan
sindrom neurologis tetapi terjadi pada pasien baik dengan dan tanpa kanker dan
karenanya tidak spesifik untuk PND (Tabel 2)4.

Kebutuhan Ahli Onkologis

Evaluasi didasarkan pada sindrom, klinis kecurigaan untuk kanker, dan
jika ada antibodi. Misalnya sebagian besar pasien dengan myasthenia gravis hanya
memiliki antibodi reseptor antiacetylcholine tetapi hanya 15% kasus adalah
paraneoplastik. Namun, karena hubungan yang kuat dengan timoma, dianjurkan
bahwa semua pasien yang baru didiagnosis menjalani skrining untuk tumor
spesifik ini. Sebaliknya, Sindrom Guillain-Barré mungkin paraneoplastik
manifestasi limfoma Hodgkins dan kurang umumnya kanker sistemik. Kurangnya
kekhususan untuk setiap jenis kanker dan kemunculan jarang Guillain Barré
sebagai PND melawan pendapat terhadap skrining rutin kanker kecuali ada klinis
atau bukti laboratorium yang menunjukkan yang mendasarinya kanker 5
Dalam beberapa kasus terjadi bersamaan sindrom neurologis dan kanker
mungkin saja kebetulan. Hubungan dengan paraneoplastik disarankan tetapi tidak
dibuktikan dengan bukti peradangan sistem saraf, tampilan atipikal atau
perjalanan penyakit neurologis, atau respons terhadap imunoterapi.
Untuk sebagian besar PND, neuroimaging dengan pencitraan resonansi
magnetik (MRI) lebih penting untuk dikuasai penyebab lain dari disfungsi
neurologis, seperti kompresi oleh lesi metastasis, atau untuk mendeteksi
metastasis leptomeningeal daripada membuat diagnosis PND, seperti pada banyak
PND, neuroimaging akan menjadi normal. Pengecualian utama adalah ensefalitis
limbik di mana kelainan dapat ditunjukkan menggunakan T2 dan pemulihan
inversi yang dilemahkan cairan (FLAIR) tahap yang mungkin mewakili
proses inflamasi yang sedang berlangsung di sistem saraf 6, 7.
Ahli radiologi harus waspada kemungkinan diagnosis ensefalitis limbik

5
sehingga perhatian khusus diberikan untuk tahap ini. Otak [F18] tomografi emisi
fluorodeoxyglucose-positron (FDG-PET) pada tahap awal beberapa PND
dari sistem saraf dapat ditunjukkan hipermetabolisme di beberapa daerah bahkan
ketika MRI normal dan kemungkinan menunjukkan tahap awal proses inflamasi 8,
9, 10
. Atrofi cerebellar dapat dilihat pada tahap akhir degenerasi serebelar.

Tabel 1. Sindrom neurologis paraneoplastik klasik, asosiasi kanker dan antibodi dan respons
terhadap terapi
Pasien yang mengalami salah satu dari sindrom ini harus menjalani skrining kanker
Sindrom Hubungan Antibodi Respon Komentar
dengan Kanker Antineuronal Imunoterapi
pada umumnya
Encephalomyelitis SCLC Anti-Hu Lemah ~ 25% dari
pasien juga
berkembang
disfungsi
otonom
termasuk
disritmia jantung
dan
gagal napas 31, 32
Ensefalomielitis, SCLC, Anti-CV2 / Lemah
uveitis, Neuropati timoma CRMP5
perifer33
Neuronopati sensor SCLC, lainnya Anti-Hu hampir Lemah Dapat
subakut31 selalu hadir berkembang
dengan SCLC sendiri atau
tetapi tidak dengan
dengan tumor ensefalomielitis.
solid lainnya ~ 80% kasus
berkembang
sebelum
diagnosis kanker.
Limbic, batang Tumor sel Anti-Ma2 Respons terjadi Pada orang
otak, germinal testis ~ sepertiga dari dewasa muda:
hipotalamus, kasus terkait dengan
enchepalitis seminoma dan
sel germinal
tumor testis yang
mungkin
mikroskopis 34.
Pada pasien
lebih tua dari
usia 50 tahun:
kanker paru-
paru.
Degenerasi Ginekologi, Anti-Yo Lemah
serebelar payudara
Degenerasi Ginekologi, Anti-Ri Lemah Pasien dapat
serebelar, payudara berkembang
opsoclonus menjadi
laringospasme
dan trismus yang

6
 merespons
toksin
botulinum35.
36, 37
Degenerasi Limfoma Anti-Tr Respons terjadi
serebelar Hodgkin di
20%
Sindrom stiff-man, Payudara, SCLC Anti- Laporan dari Ketika tidak
ensefalomielitis amphiphysin beberapa terkait kanker,
respon; pasien sering
Pengobatan memiliki
simptomatik antibodi
untuk spasme untuk GAD38
Opsoclonus- Neuroblastoma Beberapa Ya Meskipun ada
myoclonus pada anak-anak; respons imun respons pada
Beraneka ragam telah anak-anak,
tumor solid pada diidentifikasi mungkin
orang dewasa mendukung terdapat sisa
patogenesis defisit kognitif
imun39,40 ; anti- dan perilaku28.
Ri ditemukan Orang dewasa
dibagian dari yang tumornya
wanita dengan tidak
payudara atau diobati dapat
kanker berkembang
ginekologi progresif
menjadi
ensefalopati
parah
dan berakibat
kematian41
Retinopati SCLC Anti-Recoverin Jarang Laporan kasus
dari respon
untuk
imunosupresi 42
Retinopati Melanoma Anti-Retinal Sel Jarang Laporan kasus
Bipolar dari respon
untuk
imunosupresi 43
* Sebagai tambahan, pengobatan diarahkan ke tumor langsung; SCLC, kanker paru-paru sel kecil;
CRMP, protein mediator respons kolapsin; GAD, glutamic asam dekarboksilase.

Tabel 2. Sindrom neurologis dan antibodi antineuronal yang mungkin atau mungkin tidak
terkait kanker
Perlunya evaluasi onkologis didasarkan pada tingkat kecurigaan terhadap kanker, sindrom
dan antibodi jika ada.
Sindrom Hubungan Antibodi Respon Komentar
dengan Kanker Antineuronal Imunoterapi
pada umumnya
Sindrom SCLC Anti-VGCC Paraneoplastic
myasthenic pada ~ 60% kasus.
Lambert-Eaton
sindrom ±
degenerasi
serebelar
Myasthenia gravis Thymoma Anti-AChR Kebanyakan Paraneoplastic
(otot) pasien pada ~ 10% kasus.

7
 membaik
44

Neuropati otonom SCLC Anti-AChR Laporan kasus Seringkali bukan

(neuronal) menyarankan paraneoplastik
45
tanggapan
terisolasi
Neuromiotonia ± Timoma, Anti-CASPR2 Dapat Paraneoplastic
46
ensefalitis paru-paru merespons pada ~ 25% kasus.
Munculnya
neuromiotonia dan
ensefalitis
dikenal sebagai
sindrom Morvan
Reseptor anti- Teratoma Reseptor Anti- Meskipun Paraneoplastic
NMDA NMDA sering pada 50% wanita
ensefalitis15 responsif, >18 tahun
pemulihan dan <10% wanita
mungkin <14 tahun, tumor
diperpanjang. jarang pada anak-
anak dan pria
Ensefalitis limbik SCLC, Reseptor anti- Ya, dengan Seringkali dengan
timoma, AMPA kecenderungan gejala psikiatris
13
payudara kambuh yang menonjol;
kembali 70% kasus adalah
paraneoplastik.
Ensefalitis limbik Thymoma Anti-LGI1 47 Ya Berhubungan
dengan kejang
tonik pendek.
<10%
kasus adalah
paraneoplastik
SCLC Reseptor Anti- Ya Penyebab
GABA (B)48 paraneoplastik
yang paling umum
ensefalitis limbik
pada pasien SCLC
setelah
ensefalitis anti-Hu.
Kejang menonjol;
50% kasus adalah
paraneoplastik
Degenerasi Limfoma mGluR149 Terlalu sedikit
serebelar Hodgkins kasus yang
dilaporkan
Ensefalitis Limbik Limfoma mGluR550 Ya Kekambuhan
Hodgkins ensefalitis limbik
dan
Limfoma
Hodgkins dikenal
sebagai Sindrom
Ophelia
Dermatomiositis Tumor padat Tidak ada Laporan kasus <30% kasus adalah
antibodi menyarankan paraneoplastik51
spesifik tanggapan
yang terisolasi
diidentifikasi
* Sebagai tambahan, pengobatan diarahkan ke tumor langsung; SCLC, kanker paru-paru sel kecil;

8
VGCC, saluran kalsium tegangan-gated; AChR, asetilkolin reseptor; Caspr2, protein terkait-kontak
2; NMDAR, N-methyl D-aspartate receptor; AMPAR, α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-
Reseptor asam 4-propionat; LGI1, glioma yang kaya leusin tidak aktif 1; GABA (B), asam
Gamma-amino-butyric tipe B; mGluR1, metabotropik glutamat reseptor-5; mGluR5, metabotropic
glutamate receptor-5.

Antibodi antineuronal
Spesifisitas beberapa antibodi antineuronal untuk PND tertentu atau beberapa
jenis kanker membantu mendiagnosis PND dan memfokuskan evaluasi onkologis
(Tabel 1). Adanya salah satu dari antibodi ini (termasuk anti-Hu, Yo, CV2 /
CRMP5, Ri, Ma2, Tr, dan amphiphysin) hampir selalu dikaitkan dengan kanker
dan jika kanker tidak ditemukan, adanya okultisme neoplasma harus diasumsikan.
Namun, semua PND bisa terjadi tanpa adanya antibodi dan antibodi terdeteksi
pada titer rendah dalam serum beberapa pasien dengan kanker tanpa PND 11.
Namun demikian menemukan titer antibodi tinggi dalam serum atau
setiap titer antibodi dalam CSF sangat mendukung PND. Bagi mereka PND yang
mempengaruhi pusat sistem saraf, titer antibodi di CSF akan lebih tinggi dari pada
serum atau serum mungkin negatif untuk antibodi, jadi direkomendasikan agar
CSF dipelajari secara menyeluruh kasus yang diduga.

Pengobatan
Untuk tujuan pengobatan, PND yang dimediasi kekebalan dapat dibagi menjadi
antibodi yang bersifat patogen dan sitotoksik sel T adalah efektor utama dari
disfungsi neurologis. Ketika antibodi bersifat patogen, target antigen sebagian
besar permukaan sel saraf atau protein sinaptik yang fungsinya terganggu oleh
antibodi12-14. Dalam gangguan ini, pengurangan antibodi sering menghasilkan
perbaikan neurologis. Namun, strategi pengurangan antibodi jauh lebih efektif
ketika target antigen berada di pinggiran (mis., myasthenia gravis atau sindrom
Lambert-Eaton myasthenic) sebagai pertukaran plasma dan imunoglobulin
intravena (IVIg) tidak terlalu efektif dalam mengurangi titer antibodi intratekal.
Untuk gangguan yang dimediasi antibodi dari sistem saraf pusat (mis., ensefalitis
reseptor anti-NMDA), imunoterapi tambahan sering diperlukan15.
Untuk PND yang kemungkinan dimediasi sel-T (mis., Ensefalomielitis terkait
anti-Hu), imunosupresi atau imunomodulasi direkomendasikan, tetapi

9
kemungkinannya respon lebih kecil pada kerusakan neuronal yang sifatnya
ireversibel dan yang terjadi dengan cepat dan lebih awal 16. Untuk PND ini, data
menunjukkan peluang yang lebih baik untuk perbaikan atau stabilisasi PND jika
imunoterapi dimulai ketika defisit neurologis tidak sepenuhnya mapan17,18.
Pengecualian termasuk ensefalitis limbik pada pria muda dengan testis
tumor dan antibodi anti-Ma2 dan sindrom orang-kaku (stiff-person) yang terkait
dengannya antibodi anti-amphiphysin19.

Pengobatan Tumor
Untuk semua PND, identifikasi dan pengobatan tumor yang cepat adalah penting
karena ini telah ditemukan dalam beberapa seri menjadi faktor utama yang terkait
18,20.
dengan stabilisasi atau peningkatan PND Pasien seharusnya mendekati dan
diperlakukan sebagai orang-orang tanpa PND. Meskipun ahli bedah enggan untuk
mengambil pasien yang sakit kritis untuk reseksi tumor, pasien dengan PND harus
dirawat dengan cepat dan agresif. Sebagai contoh, pasien secara intensif unit
perawatan dengan ensefalitis reseptor anti-NMDA menoleransi reseksi tumor dan
imunoterapi serta data menunjukkan bahwa prosedur ini waktunya lebih pendek
untuk pemulihan dan meningkatkan kemungkinan pemulihan penuh 15.

Pengobatan PND
Perawatan yang diarahkan pada PND terutama imunosupresif dan
imunomodulator. Terapi awal sering termasuk kortikosteroid, pertukaran plasma,
IVIg, dan / atau rituximab. Lini kedua lebih agresif antara lain imunosupresi
dengan siklofosfamid, tacrolimus, atau siklosporin, dapat digunakan ketika tidak
ada respons terhadap perawatan awal dan pasien masih kehilangan fungsi
neurologis. Ada beberapa penelitian membuktikan kemanjuran, meskipun
beberapa retrospektif dan kecil studi prospektif mendukung manfaat imunosupresi
bagi sebagian orang pasien dan sindrom15,18,21,22. Kekhawatiran bahwa penggunaan
imunosupresi pada pasien kanker akan mendukung pertumbuhan tumor yang tidak
didukung oleh studi yang tersedia; Namun, penggunaan simultan dari beberapa
imunosupresan dan perawatan onkologis dapat meningkatkan toksisitas yang
membutuhkan koordinasi perawatan antara subspesialisasi.

10
Terapi farmakologis
Beberapa uji coba telah memeriksa beberapa pengobatan yang optimal untuk
PND. Sebagian besar perawatan secara empiris didasarkan pada data dari penyakit
autoimun lain dan laporan dari seri kasus dan studi kohort. Jadi tidak ada standar
rejimen dosis khusus untuk PND.

Kortikosteroid
Kortikosteroid biasanya digunakan secara empiris dan bersamaan dengan
perawatan lain seperti IVIg atau pertukaran plasma.
Dosis: Methylprednisolone 1000 mg / hari I.V. selama 3 sampai 5 hari, sering
digunakan sebagai terapi inisial atau dalam pengulangan. Prednison 1 mg / kg
P.O. harian atau 60-80 mg setiap hari dapat digunakan sebagai terapi pemeliharaan
diikuti dengan pengurangan berkala.
Kontraindikasi: Pasien dengan diabetes, infeksi yang mendasarinya, penyakit
hipertensi atau tukak lambung perlu dipantau secara ketat.
Interaksi obat utama: Tidak ada.
Efek samping utama: hiperglikemia, hipertensi, leukositosis, trombositosis,
ulserasi peptikum, insomnia, osteoporosis.
Biaya / efektivitas: biaya Relatif murah.

Siklofosfamid
Siklofosfamid adalah agen imunosupresif luas yang menekan imun baik
imunitas humoral dan seluler.
Dosis rejimen: dosis yang bervariasi telah dilaporkan dalam seri kecil. Ini
termasuk 750 mg / m2 (luas permukaan tubuh) diinfuskan lebih dari 1 jam setiap
4 minggu sekali; dosis tetap 500 mg per hari selama 2-4 hari per bulan, atau dosis
bulanan tetap 1000 mg. Semua rejimen diberi I.V.
Kontraindikasi: Pasien dengan diabetes, infeksi yang mendasarinya, penyakit
hipertensi atau tukak lambung perlu dipantau secara ketat. Tidak digunakan
selama kehamilan.
Interaksi obat utama: Allopurinol.

11
Efek samping utama: Mual, muntah, mielosupresi, sakit kepala, pusing, sistitis
hemoragik.
Poin khusus: Peningkatan risiko keganasan mielo atau limfoproliferatif. Di atas
Dosis yang dicatat tidak memerlukan Mesna untuk mencegah sistitis hemoragik.
Efektivitas biaya: biaya Siklofosfamid relatif tidak mahal namun biaya bertambah
karena untuk kebutuhan hidrasi intravena dan pemantauan laboratorium.

Immunoglobulin Intravena
Meskipun telah digunakan selama bertahun-tahun, mekanisme yang
digunakan IVIg untuk memodulasi fungsi kekebalan tubuh tidak dipahami dengan
baik, tetapi tampaknya mengurangi proliferasi sel-T, menekan diferensiasi sel B,
23
dan menurunkan kadar sitokin proinflamasi . Dengan demikian, Banyaknya
mekanisme tindakan dan telah digunakan di hampir semua PND.
Dosis: Tidak ada dosis standar. Beberapa pasien telah menerima 0,4 gm / kg per
hari untuk 3 hingga 5 hari berturut-turut setiap bulan (total dosis tidak lebih dari 2
gram / kg), sementara yang lain telah menggunakan 2 gm / kg per bulan (dibagi
menjadi 2 dosis harian berturut-turut 1 gram / kg) selama tiga bulan.
Kontraindikasi: Defisiensi IgA, hipersensitivitas sebelumnya, sindrom
hiperviskositas, penyakit vaskular, insufisiensi ginjal.
Interaksi obat utama: Tidak ada.
Efek samping utama: Sakit kepala, mual, demam, meningitis aseptik.
Poin khusus: Penggunaan 60 mg I.V. methylprednisolone dapat mengurangi
keparahan sakit kepala.
Biaya / efektivitas: biaya Sangat mahal.

Rituximab
Rituximab sebagian besar digunakan untuk gangguan-gangguan yang di
mana antibodi sebagai patogennya (mis., ensefalitis reseptor anti-NMDA) untuk
mengurangi antibodi, seperti pertukaran plasma dan IVIg, jauh lebih efektif
mengurangi titer antibodi perifer tetapi bukan titer antibodi sistem saraf pusat 22.
Selanjutnya, penipisan sel B intratekal oleh rituximab bersifat tahan lama dan bisa
bertahan selama 8 bulan atau lebih 24, 25.

12
Dosis: Kebanyakan praktisi menggunakan dosis yang sama seperti pada pasien
dengan limfoma: 375 mg / m2 setiap minggu selama 4 minggu.
Kontraindikasi: Alergi terhadap protein tikus dan pasien dengan penyakit jantung.
Interaksi obat utama: Penggunaan vaksin virus hidup.
Efek samping utama: Hipersensitivitas dengan infus pertama termasuk demam,
kedinginan, sakit kepala, dan hipotensi.
Poin khusus: Reaksi infus dapat dikurangi dengan pretreatment dengan
kortikosteroid intravena, anti-histamin dan asetaminofen.
Biaya / efektivitas: biaya Mahal.

Mycophenolate Mofetil
Mycophenolate telah digunakan untuk imunosupresi jangka panjang dan
mungkin berguna pada gangguan, seperti ensefalitis reseptor anti-NMDA yang
kambuhan.
Dosis 1000 hingga 1500 mg / hari P.O. dua kali sehari.
Kontraindikasi: Kehamilan, gangguan gastrointestinal berat, atau penyakit ginjal.
Interaksi obat utama: Vaksin virus hidup. Antibiotik macrolide yang menurunkan
tingkat mikofenolat darah, sedangkan asiklovir dan obat terkait dapat
meningkatkan kadarnya.
Efek samping utama: Gejala gastrointestinal bisa parah dan myelosupresi.
Poin khusus: Pasien memerlukan pemantauan jumlah sel darah secara berkala dan
kadar marker hati dan enzim ginjal.
Biaya / efektivitas: biaya Sangat mahal

Prosedur intervensi
Pertukaran Plasma
Pertukaran plasma mengurangi kadar antibodi serum sehingga
berguna bagi penderita PND pada sistem saraf perifer yang dimediasi langsung
oleh antibodi. Pertukaran plasma juga mengurangi kadar sitokin yang beredar
dan mediator peradangan lain yang mungkin berkontribusi terhadap
efektivitasnya sebagai terapi imunomodulator. Pertukaran plasma cenderung
tidak berguna untuk PND yang dimediasi-antibodi pada sistem saraf pusat

13
kemungkinan karena ketidakmampuannya untuk mengurangi titer antibodi
intratekal.
Prosedur: Sering dilakukan setiap hari dengan total 5-6 pertukaran. Jumlah
pertukaran yang tepat harus disesuaikan untuk setiap pasien. Beberapa pasien
membutuhkan terapi pemeliharaan setiap bulannya atau kurang dari itu.
Kontraindikasi: Kondisi medis yang buruk, insufisiensi jantung, koagulopati.
Komplikasi: Hipotensi, aritmia jantung, kelainan pembekuan, gangguan elektrolit,
kram otot, dan infeksi pada tempat kateter.
Poin khusus: Harus dilakukan di rumah sakit, biasanya penggunaan kateter.
Biaya / efektivitas: biaya Mahal. Untuk beberapa gangguan, pasien mungkin
memiliki respons buruk, dan oleh karena itu biaya prosedur lebih besar.

Immunoadsorpsi Protein A
Meskipun mekanisme yang tepat dari kerja protein A adalah imunoadsorpsi
tidak dipahami dengan baik, data menunjukkan bahwa itu menghasilkan
pengurangan sirkulasi Antibodi IgG dan kompleks imun dan peningkatan aktivitas
sel Natural-Killer.

Prosedur
Tidak ada prosedur standar yang ditetapkan. Dalam satu uji coba klinis yang
dilaporkan, pasien diobati dengan terapi Immunoadsorpsi protein A dua kali
seminggu selama 3 minggu untuk total 6 sesi 26. Pada setiap sesi sekitar 250-300
ml plasma didifusikan.

Terapi simtomatik dan Suportif

Pasien dengan disfungsi batang otak atau serebelar mungkin membutuhkan kursi
roda dan penempatan tabung pengisi. Kejang terkait dengan ensefalitis sering
berespon dengan antiepilepsi konvensional. Nyeri neuropatik dan
disestesi sensorik pada pasien dengan neuropati dapat diobati dengan
antidepresan, termasuk trisiklik (mis., amitriptyline) dan selektif inhibitor
reuptake serotonin, duloxetine, dan venlafaxine. Neuro-onkologi (GJ Lesser,
Bagian Editor) obat antiepilepsi, gabapentin dan pregabalin, juga dapat

14
bermanfaat untuk beberapa pasien. Untuk rasa sakit yang hebat, tersedia tramadol
dan opioid.

Pertimbangan Pediatrik
Sindrom paraneoplastik yang paling umum dijumpai pada anak-anak
adalah opsoclonus-myoclonus yang terjadi pada anak-anak dengan
neuroblastoma27. Pengobatan tumor dan kortikosteroid, hormon
adrenokortikotropik, pertukaran plasma, IVIg, atau rituximab, menghasilkan
perbaikan dalam setengah hingga dua pertiga pasien, meskipun banyak anak-anak
memiliki defisit kognitif dan perilaku residual 28. Reseptor Anti-NMDA ensefalitis
semakin diakui pada populasi anak dan, seperti pada orang dewasa, sering
responsif terhadap imunoterapi. Tumor (biasanya teratoma) dapat terjadi pada
anak-anak, tetapi gangguan ini lebih sering tidak paraneoplastik pada populasi ini
29
.

Prosedur lain: Pengujian antibodi antineuronal

PND dapat terjadi tanpa berhubungan dengan antibodi, dan antibodi antineuronal
kadang-kadang ditemukan pada titer rendah pada pasien dengan kanker tanpa
30
gejala neurologis . Jika ditemukan antibodi, tetapi biasanya tidak
terkait dengan sindrom neurologis pasien, penyebab lain untuk gangguan
neurologis harus dipertimbangkan. Begitu pula jika kanker yang terdeteksi
merupakan bukan tipe histologis yang biasa ditemukan bersamaan dengan
antibodi, maka adanya neoplasma sekunder harus dicurigai. Ketika PND
mempengaruhi otak, sumsum tulang belakang, atau serabut ganglia dorsal, titer
antibodi akan lebih tinggi di CSF daripada serum. Karena itu, jika tes serum
negatif sehingga ada kecurigaan PND, CSF harus dipelajari. Selain itu, juga
perlunya bukti pendukung PND lainnya, seperti adanya sel-sel inflamasi.

Konflik kepentingan
Myrna R. Rosenfeld dan Josep Dalmau menyatakan bahwa mereka tidak memiliki
konflik kepentingan.

15
Hak Asasi Manusia dan Hewan, serta Informed Consent
Artikel ini tidak mengandung studi dengan subyek manusia atau hewan yang
dilakukan oleh penulis.

DAFTAR PUSTAKA

16
1. Rajabally YA: Neuropathy and paraproteins: review of a complex association.
Eur J Neurol 2011, 18:1291–1298.
2. Nobile-Orazio E: Update on neuropathies associated with monoclonal
gammopathy of undetermined significance (2008–2010). J Peripher Nerv
Syst 2010, 15:302–306.
3. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for
paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2004;75:1135–40.
4. Graus F, Saiz A, Dalmau J: Antibodies and neuronal autoimmune disorders of
the CNS. J Neurol 2010. 257:509–517.
5. Vigliani MC, Magistrello M, Polo P, Mutani R, Chio A. Risk of cancer in
patients with Guillain-Barre syndrome (GBS). A population-based study. J
Neurol. 2004;251:321–6.
6. Lawn ND, Westmoreland BF, Kiely MJ, Lennon VA, Vernino S. Clinical,
magnetic resonance imaging, and electroencephalographic findings in
paraneoplastic limbic encephalitis. Mayo Clin Proc. 2003;78:1363–8.
7. Tuzun E, Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: classification, diagnosis
and treatment. Neurologist. 2007;13:261–71.
8. Ances BM, Vitaliani R, Taylor RA, et al. Treatmentresponsive limbic
encephalitis identified by neuropil antibodies: MRI and PET correlates. Brain.
2005;128:1764–77.
9. Basu S, Alavi A. Role of FDG-PET in the clinical management of
paraneoplastic neurological syndrome: detection of the underlying
malignancy and the brain PET-MRI correlates. Mol Imaging Biol.
2008;10:131–7.
10. Clapp AJ, Hunt CH, Johnson GB, Peller PJ: Semiquantitative analysis of
brain metabolism in patients with paraneoplastic neurologic syndromes. Clin
Nucl Med 2013, 38:241–247.
11. Monstad SE, Knudsen A, Salvesen HB, Aarseth JH, Vedeler CA. Onconeural
antibodies in sera from patients with various types of tumours. Cancer
Immunol Immunother. 2009;58:1795–800.

17
12. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti- NMDA-receptor
encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet
Neurol. 2008;7:1091–8.
13. Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptor antibodies in limbic
encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol. 2009;65:424–34.
14. Hughes EG, Peng X, Gleichman AJ, et al. Cellular and synaptic mechanisms
of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurosci. 2010;30:5866–75.
15. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al.: Treatment and prognostic
factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor
encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013, 12:157–165.
16. Tanaka K, Tanaka M, Inuzuka T, Nakano R, Tsuji S. Cytotoxic T lymphocyte-
mediated cell death in paraneoplastic sensory neuronopathy with anti-Hu
antibody. J Neurol Sci. 1999;163:159–62.
17. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic
neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, anti-Yo) with
a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and
methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:479–82.
18. Vernino S, O’Neill BP, Marks RS, O'Fallon JR, Kimmel DW.
Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders.
Neuro-oncol. 2004;6:55–62.
19. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated
encephalitis. Brain. 2004;127:1831–44.
20. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management of paraneoplastic
neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol.
2006;13:682–90.
21. van Broekhoven F, de Graaf MT, Bromberg JE, et al. Human chorionic
gonadotropin treatment of anti- Hu-associated paraneoplastic neurological
syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:1341–4.
22. Shams’ili S, de Beukelaar J, Gratama JW, et al. An uncontrolled trial of
rituximab for antibody associated paraneoplastic neurological syndromes. J
Neurol. 2006;253:16–20.

18
23. Durandy A, Kaveri SV, Kuijpers TW, et al. Intravenous immunoglobulins-
understanding properties and mechanisms. Clin Exp Immunol. 2009;158
Suppl 1:2–13.
24. Martin MP, Cravens PD, Winger R, et al. Depletion of B lymphocytes from
cerebral perivascular spaces by rituximab. Arch Neurol. 2009;66:1016–20.
25. Pranzatelli MR, Tate ED, Travelstead AL, Colliver JA. Long-term
cerebrospinal fluid and blood lymphocyte dynamics after rituximab for
pediatric opsoclonusmyoclonus. J Clin Immunol. 2010;30:106–13.
26. Batchelor TT, Platten M, Hochberg FH. Immunoadsorption therapy for
paraneoplastic syndromes. J Neurooncol. 1998;40:131–6.
27. Brunklaus A, Pohl K, Zuberi SM, de Sousa C. Investigating neuroblastoma in
childhood opsoclonus-myoclonus syndrome. Arch Dis Child. 2012;97:461–3.
28. Catsman-Berrevoets CE, Aarsen FK, van Hemsbergen ML, et al.
Improvement of neurological status and quality of life in children with
opsoclonus myoclonus syndrome at long-term follow-up. Pediatr Blood
Cancer. 2009;53:1048–53
29. Armangue T, Titulaer MJ, Malaga I, et al. Pediatric anti-N-methyl-D-
aspartate receptor encephalitis-clinical analysis and novel findings in a series
of 20 patients. J Pediatr. 2013;162:850–6.
30. Drlicek M, Bianchi G, Bogliun G, et al. Antibodies of the anti-Yo and anti-Ri
type in the absence of paraneoplastic neurological syndromes: a long-term
survey of ovarian cancer patients. J Neurol. 1997;244:85–9.
31. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic
encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain. 2001;124:1138–48.
32. Sillevis SP, Grefkens J, De Leeuw B, et al. Survival and outcome in 73 anti-
Hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory
neuronopathy. J Neurol. 2002;249:745–53.
33. Vernino S, Tuite P, Adler CH, et al. Paraneoplastic chorea associated with
CRMP-5 neuronal antibody and lung carcinoma. Ann Neurol. 2002;51:625–
30.

19
34. Voltz R, Gultekin SH, Rosenfeld MR, et al. A serologic marker of
paraneoplastic limbic and brain-stem encephalitis in patients with testicular
cancer. N Engl J Med. 1999;340:1788–95.
35. Pittock SJ, Parisi JE, McKeon A, et al. Paraneoplastic jaw dystonia and
laryngospasm with antineuronal nuclear autoantibody type 2 (anti-Ri). Arch
Neurol. 2010;67:1109–15.
36. Graus F, Dalmau J, Valldeoriola F, et al. Immunological characterization of a
neuronal antibody (anti-Tr) associated with paraneoplastic cerebellar
degeneration and Hodgkin’s disease. J Neuroimmunol. 1997;74:55–61.
37. de Graaff E, Maat P, Hulsenboom E, et al. Identification of delta/notch-like
epidermal growth factorrelated receptor as the Tr antigen in paraneoplastic
cerebellar degeneration. Ann Neurol. 2012;71:815–24.
38. Raju R, Foote J, Banga JP, et al. Analysis of GAD65 autoantibodies in Stiff-
Person syndrome patients. J Immunol. 2005;175:7755–62.
39. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, et al. Autoantigen diversity in the
opsoclonus-myoclonus syndrome. Ann Neurol. 2003;53:347–53.
40. Kirsten A, Beck S, Fuhlhuber V, et al. New autoantibodies in pediatric
opsoclonus myoclonus syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2007;1110:256–60.
41. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset
idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Brain. 2001;124:437–43.
42. Ferreyra HA, Jayasundera T, Khan NW, et al.: Management of autoimmune
retinopathies with immunosuppression. Arch Ophthalmol 2009, 127:390–397.
43. Powell SF, Dudek AZ. Treatment of melanoma-associated retinopathy. Curr
Treat Options Neurol. 2010;12:54–63.
44. van Sonderen A, Wirtz PW, Verschuuren JJ, Titulaer MJ: Paraneoplastic
syndromes of the neuromuscular junction: therapeutic options in Myasthenia
Gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome, and neuromyotonia. Curr Treat
Options Neurol 2013, 15:224–239.
45. Vernino S, Low PA, Fealey RD, et al. Autoantibodies to ganglionic
acetylcholine receptors in autoimmune autonomic neuropathies. N Engl J
Med. 2000;343:847–55.

20
46. Lancaster E, Huijbers MG, Bar V, et al. Investigations of Caspr2, an
autoantigen of encephalitis and neuromyotonia. Ann Neurol. 2011;69:303–11.
47. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investigation of LGI1 as the antigen
in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case
series. Lancet Neurol. 2010;9:776–85.
48. Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in
limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the
antigen. Lancet Neurol. 2010;9:67–76.
49. Sillevis SP, Kinoshita A, De Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia
due to autoantibodies against a glutamate receptor. N Engl J Med.
2000;342:21–7.
50. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Titulaer MJ, et al. Antibodies to
metabotropic glutamate receptor 5 in the Ophelia syndrome. Neurology.
2011;77:1698–701.
51. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer types
in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet.
2001;357:96–100.

21