FARMAKOLOGI SISTEM PERNAPASAN

I KADEK RAI SUARDITA

dr.I Made AgusKresnaSucandra,Sp.An

BAGIAN ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR
2017
 Daftar Isi

Halaman Sampul ................................................................................................... i

Kata Pengantar. ..................................................................................................... ii

Daftar Isi................................................................................................................ iii

FARMAKOLOGI SALURAN PERNAPASAN

Pengaruh Saraf Otonom terhadap Saluran Pernapasan .................................... 1

Pengaruh Inflamasi terhadap Saluran Pernapasan ............................................ 8
Pengaruh Anastesi terhadap Saluran Pernapasan ............................................. 13
Pengaruh Adjunctive Agent terhadap Saluran Pernapasan ............................... 16

FARMAKOLOGI SIRKULASI PARU

Obat Anastesi ................................................................................................... 18

Opioid ............................................................................................................... 20
Anastesi Volatil ................................................................................................ 21
Neuromuskular Blockers .................................................................................. 21
Magnesium ....................................................................................................... 22
Anastesia Regional ........................................................................................... 22
Vasopresor dan Inotropik ................................................................................. 22
Pulmonary Vasodilator .................................................................................... 24
Oksida Nitrat .................................................................................................... 24
Prostaglandin .................................................................................................... 26
Inhibitor Fosfodiesterase .................................................................................. 27
Hypoxic Pulmonary Vasocontriction ............................................................... 28

PENGARUH FARMAKOLOGI NTRINSIK TERHADAP PARU

Substansi Eksogenus ........................................................................................ 31

Substansi Endogenus ........................................................................................ 33
DAFTAR PUSTAKA
 BAB 25

FARMAKOLOGI SISTEM PERNAPASAN

Pengaruh Anastesi terhadap Saluran Pernapasan

Volatile Anesthetics

Volatile anesthetics memiliki banyak efek pada sistem pernafasan.

Volatile anesthetics mengurangi tonus bronkomotor, hampir semua jenis Volatile
anesthetics umum digunakan (Tabel 25-3). desfluran mampu menghasilkan
bronkodilatasi yang dapat digunakan untuk membantu pasien dengan penyakit
paru obstruktif atau pada pasien yang mengalami bronkokonstriksi. Rooke dan
rekan-rekannya pada tahun 1997 melaporkan bahwa sevofluran lebih mampu
menurunkan angka resistansi sistem pernafasan dibandingkan isoflurane atau
halotan. Volatile anesthetics cenderung menyebabkan bronkodilatasi dengan
mengurangi kalsium intraselular, yang sebagian dimediasi oleh peningkatan
cAMP intraselular dan dengan menurunkan sensitivitas kalsium yang dimediasi
oleh protein kinase C. Efeknya terlihat pada tingkat yang lebih tinggi pada otot
polos saluran napas distal akibat T-type voltage-dependent calcium channel, yang
sensitif terhadap Volatile anesthetics.

Volatile anesthetic diberikan untuk menimbulkan terjadinya amnesia dan

respons tumpul terhadap stimulasi bedah namun dapat digunakan pada pasien
yang memiliki penyakit jalan napas obstruktif atau mengalami bronkokonstriksi di
ruang operasi. Beberapa laporan kasus memberikan contoh bagaimana Volatile
anesthetic digunakan semata-mata untuk pengobatan status asthmaticus. Perhatian
utama penggunaan Volatile anesthetic adalah terjadinya hipertermia ganas,
mesipun kasus ini cukup jarang terjadi. Hipotensi juga bisa menjadi perhatian
dalam penggunaan Volatile anesthetic; Namun, tekanan darah biasanya mudah
dipulihkan dengan sejumlah kecil vasopresor. Tingkat anestesi yang dalam terkait
dengan konsentrasi tinggi penggunaan Volatile anesthetic mungkin tidak
diinginkan, dan pemberian lama di luar ruang operasi masih diragukan.

Intravenous Anesthetics
 Anestesi IV dapat menurunkan tonus bronkomotor bila digunakan untuk
induksi atau penggunaan anestesi IV di ruang operasi. Ketamin, propofol, dan
midazolam (lihat Tabel 25-3) memiliki efek relaksasi pada otot polos saluran
napas. Etomidate dan thiobarbiturates tidak mempengaruhi tonus bronkomotor
pada tingkat yang sama. Pemilihan anestesi IV untuk induksi dan perawatan
anestesi cukup penting untuk pasien dengan penyakit saluran napas reaktif.
Mekanisme penurunan tonus bronkomotor untuk anestesi IV sebagian besar
belum diketahui. Ketamin diperkirakan memiliki efek relaksasi langsung pada
otot polos. Propofol diperkirakan dapat mengurangi tonus vagal dan memiliki
efek langsung pada reseptor muskarinik dengan mengganggu pemberian sinyal
seluler dan menghambat mobilisasi kalsium. Preservative metabisulfite pada
propofol mencegah penghambatan dari vagalmediated bronchoconstriction.

Memilih obat seperti propofol atau ketamine dapat bermanfaat pada pasien
dengan bronkospasme atau penyakit jalan napas obstruktif. Penggunaan obat IV
untuk induksi atau pemeliharaan penggunaan obat anestesi lain dapat berguna
untuk meminimalkan efek intraoperatif bronkospasme. Meskipun masing-masing
anestesi IV membawa profil efek samping yang unik, efek utamanya tidak terkait
dengan jalan nafas. Penggunaan ketamin dikaitkan dengan peningkatan air liur
sedangkan pemberian coadministration dosis kecil antikolinergik dapat
mengurangi produksi sekresi. Propofol dikaitkan dengan hipotensi yang biasanya
mudah dikoreksi dengan vasopressor.

Local Anesthetics

Anestesi lokal terutama digunakan untuk menekan batuk dan

menumpulkan respons hemodinamik terhadap intubasi trakea. Meskipun
percobaan pada hewan telah menunjukkan kemampuan anestesi lokal untuk
melemaskan otot polos bronkus, dalam praktik klinis penggunaan anestesi lokal
sebagai bronkodilator murni dibatasi oleh karena toksisitas dan ketersediaan
bronkodilator yang lebih potensial seperti agonis b-adrenergik jangka pendek.

Table 25-3 obat anestesi yang mempengaruhi tonus bronkomotor

Volatile Anesthetics Intravenous Anesthetics

Isoflurane Propofol

Halothane Ketamine

Sevoflurane Midazolam

Pengaruh Adjunctive Agents pada Saluran Pernapasan

Helium (diberikan sebagai campuran helium dan oksigen [heliox])

memiliki keuntungan dengan rendahnya Reynolds'number dan rendahnya
resistensi selama turbulens aliran napas terutama di saluran napas besar (lihat Bab
24). Percobaan pada pasien dengan eksaserbasi PPOK gagal menunjukkan
penurunan signifikan secara statistik pada kebutuhan intubasi endotrakeal pada
pasien yang diobati dengan ventilasi non-invasif dan campuran helium-oksigen.
Campuran Helium-oksigen dapat berguna sebagai terapi temporal jangka pendek
untuk mengurangi usaha bernapas pada pasien dengan obstruksi jalan nafas
bagian atas. Penggunaan campuran helium-oksigen dibatasi oleh penurunan
progresif efikasi pada konsentrasi oksigen terinspirasi yang lebih tinggi.

Antihistamin: Pelepasan histamin dari sel mast dan basofil bertanggung jawab
atas peradangan saluran napas dan bronkokonstriksi pada asma. Antihistamin
bukanlah terapi standar untuk asma, namun penggunaan antihistamin dan
Leukotriene modifiers untuk bronkokonstriksi akibat alergen telah menunjukkan
penurunan respon dini dan respon onsen lambat terhadap alergen. Pasien yang
menderita asma akibat alergi atau pasien yang mengalami reaksi alergi di ruang
operasi akan mendapat manfaat dari pemberian antihistamin untuk mengurangi
peran histamin dalam bronkokonstriksi.

Magnesium sulfat bukanlah terapi standar untuk eksaserbasi asma.

Magnesium sulfat diperkirakan menghasilkan efek bronkodilatasi tambahan bila
diberikan bersamaan dengan terapi standar untuk eksaserbasi asma. Saat ini, terapi
magnesium IV dicadangkan sebagai terapi alternatif bila pasien tidak merespon
terapi standar. Kombinasi nebulized magnesium sulfate dan agonis b-adrenergik
juga telah dipelajari dan menunjukkan manfaat potensial pada eksaserbasi asma.
Secara keseluruhan, magnesium sulfat , IV atau nebulasi, bukanlah terapi lini
pertama untuk eksaserbasi asma namun harus dipersiapkan untuk situasi saat
pasien tidak merespon terapi konvensional.

Pengaruh Adjunctive Agents Pada Saluran Pernapasan

Helium ( Heliox) memiliki keuntungan dengan rendahnya angka Reynolds

dan resistansi yang lebih kecil selama aliran udara turbulen khususnya pada
saluran udara besar (lihat Bab 24). Sebuah uji coba pada pasien dengan
eksaserbasi COPD gagal mendemonstrasikan penurunan yang signifikan secara
statistik dalam kebutuhan intubasi endotrakea pada pasien yang diobati dengan
ventilasi noninvasif dan campuran helium-oksigen.77 Campuran helium-oksigen
mungkin berguna sebagai terapi temporalisasi jangka pendek untuk mengurangi
kerja pernapasan pada pasien yang mengalami obstruksi saluran udara atas.
Penggunaan campuran helium-oksigen dibatasi oleh penurunan keampuhan yang
progresif pada konsentrasi oksigen inspirasi yang lebih tinggi.
Antihistamin: Histamin yang dilepaskan dari sel-sel mast dan basofil
bertanggung jawab untuk inflamasi saluran udara dan bronkokonstriksi pada
asma.78 Antihistamin bukanlah terapi standar untuk asma, akan tetapi penggunaan
antihistamin dan pemodifikasi leukotrien untuk bronkokonstriksi yang diinduksi
alergen cukup menjanjikan dalam mengurangi respon dini dan lambat terhadap
alergen.78,79 Para pasien yang memiliki asma yang diinduksi alergen atau pasien
yang mengalami sebuah reaksi alergi di ruang operasi bisa mengambil manfaat
dari antihistamin untuk mengurangi peran yang dimainkan histamin dalam
bronkokonstriksi.
Magnesium sulfat bukan merupakan terapi standar untuk eksaserbasi
asma. Magnesium sulfat diduga menyebabkan bronkodilatasi tambahan ketika
diberikan bersamaan dengan terapi standar untuk eksaserbasi asma. Saat ini, terapi
magnesium IV dicadangkan sebagai sebuah terapi alternatif ketika pasien tidak
memberikan respon terhadap terapi standar.80 Kombinasi dari magnesium sulfat
dinebulasi dan agonis adrenergik-β juga telah dipelajari dan menunjukkan potensi
manfaat pada eksaserbasi asma.81 Secara keseluruhan, magnesium sulfat, IV atau
nebulasi, bukan merupakan terapi yang paling pertama direkomendasikan untuk
eksaserbasi asma dan harus dicadangkan untuk situasi dimana pasien tidak
memberikan respon terhadap terapi konvensional.

Farmakologi Dari Sirkulasi Paru

Pasien dengan hipertensi paru (PHTN) merupakan kandidat berisiko tinggi
untuk operasi jantung dan nonjantung. Mereka memiliki cadangan kardiorespirasi
yang buruk dan berisiko memiliki komplikasi-komplikasi perioperatif seperti
krisis hipertensi paru dengan resultan gagal jantung, kegagalan pernapasan, dan
disritmia.82,83 Manajemen anestesi dari pasien-pasien ini bisa rumit dan
menantang. Obat-obatan yang mempengaruhi dasar vaskular paru secara rutin
diberikan selama anestesia, dan efeknya mendapat perhatian khusus pada pasien
dengan PHTN. Pengurangan konsekuensi dari kenaikan resistansi vaskular paru
dan disfungsi ventrikel kanan yang diakibatkan harus dipertimbangkan sebagai
tujuan utama dari terapi dengan vasolidator paru. Karena sifat kontraktil dari
ventrikel kanan naif, upaya untuk memperbaiki kontraktilitasnya secara umum
tidak efektif. Oleh karena itu, prinsip manajemen pusat PHTN adalah mengurangi
beban akhir ventrikel kanan sambil mempertahankan perfusi koroner dengan cara
menghindari penurunan tekanan darah sistemik.84

Obat-obatan Anestesi
Mengevaluasi dampak dari obat-obatan anestesi terhadap pembuluh darah
paru adalah hal yang sulit. Dalam praktik klinis dan penelitian, obat-obatan ini
jarang diberikan dalam isolasi. Pemberiannya bisa menyebabkan perubahan-
perubahan yang bersamaan dalam parameter-parameter hemodinamik nonparu
seperti caridiac output (CO) yang pada akhirnya mempengaruhi tekanan arteri
paru (PAP). Suatu kenaikan PAP mungkin adalah hasil dari meningkatnya
resistansi vaskular paru (PVR), kenaikan CO, atau kenaikan tekanan atrium kiri
(LAP) (PAP = [PVR X CO] + LAP). Selain itu, anestesia umum melibatkan
manipulasi variabel-variabel yang mempengaruhi PVR, seperti fraksi oksigen
terinspirasi (FiO2), karbon dioksida (CO2), dan ventilasi tekanan positif (PPV).

Ketamin
 Secara historis, ketamin menduduki posisi kontroversial dalam anestesia
pasien dengan PHTN. Terlepas dari penggunaannya yang saat ini sudah menyebar
luas pada pasien PHTN, ketamin diduga menyebabkan vasokonstriksi paru dan
harus digunakan dengan sangat hati-hati oleh kelompok pasien ini. Mekanisme
dari aksi ketamin masih belum sepenuhnya dijelaskan. Ketamin merupakan
antagonis reseptor N-methyl-d-aspartic acid (NMDA) dan juga berikatan dengan
reseptor-reseptor opioid dan reseptor-reseptor muskarnik.85 Ketamin tampak
menstimulasi pelepasan serta menghambat penyerapan katekolamine neuronal
yang mungkin menjelaskan efek-efek kardiostimulatori dan bronkodilatori yang
dimilikinya. Beberapa penelitian hewan telah menunjukkan respon vasodilatasi
endotel independen terhadap ketamin pada dasar paru.
Efek-efek ketamin terhadap pembuluh darah paru manusia tampak rumit
dan pustaka klinis mengungkapkan sebuah heterogenitas yang luas berkenaan
dengan hasil. Faktor-faktor yang diketahui mempengaruhi vasoreaktivitas seperti
FiO2, CO2, keberadaan PHTN, dan keberadaan premedicant (obat yang diberikan
sebelum pengobatan) tidak dilaporkan atau diakui dalam banyak penelitian. Efek-
efek hemodinamik dari bolus ketamin bisa dilemahkan (dikurangi) atau
dihilangkan dengan premedicant seperti droperidol, dexmedetomidin, atau
benzodiazepin.86 Penelitian awal mengenai profil hemodinamik obat pada pasien
dewasa menunjukkan kenaikan PAP dan PVR dengan rentang 40% hingga 50%.
Hal ini dikombinasikan dengan peningktan variabel-variabel yang berkontribusi
terhadap konsumsi oksigen miokardial, yang menimbulkan kekhawatiran
mengenai penggunaan ketamin pada psien yang menderita penyakit arteri koroner
(CAD) dan PHTN. Baru-baru ini dalam pustaka pediatrik, William dkk.87
menunjukkan tidak adanya perubahan PVR atau rata-rata tekanan arteri paru
(mPAP) setelah pemberian ketamin pada anak-anak yang bernapas spontan yang
menderita PHTN dan menjalani kateterisasi jantung. Dalam penelitian pediatrk
lainnya, ketamin mempertahankan aliran darah sistemik paru-paru dan tidak
mempengaruhi tekanan paru atau resistansi pada anak-anak dengan shunt
intrakardiak yang sedang menjalani keteterisasi jantung. Propofol, di sisi lain,
menurunkan resistansi vaskular sistemik (SVR) yang menyebabkan peningkatan
shunting kanan hingga kiri.88 Pada pasien dewasa yang sedang menjalani ventilasi
satu paru (OLV) untuk reseksi paru, ketamin tidak secara signifikan
meningkatkan PAP atau PVR bila dibandingkan dengan enfluran. Laporan kasus
lainnya menekankan nilai dari kardiostabilitas relatif obat pada pasien dengan
cadangan kardiorespiratori yang minimal.89,90 Ada banyak dari para dokter yang
menggabungkan obat ini ke dalam induksi rutin mereka untuk pasien dengan
PHTN parah (seperti endarterektomi paru atau transplantasi paru).
Keunggulannya, terutama dalam menjaga hemodinamika dan tekanan perfusi
koroner yang stabil, tampak lebih besar dari kerugian yang dimilikinya.

Propofol
Propofol biasa digunakan pada anestesia, termasuk untuk pasien PTN.
Propofol serinf digunakan untuk menjaga anestesia selama dan setelah
transplantasi paru. Efek dari propofol diduga sebagian besar dimediasi oleh
reseptor-reseptor asam γ-aminobutirat (GABA). Efek hemodinamik propofol yang
menjadi perhatian dalam konteks PHTN adalah sebuah penurunan SVR, yang
tidak hanya bisa memiliki dampak terhadap shunt intrakardiak, jika muncul, tetapi
juga bisa menyebabkan penurunan perfusi arteri koroner ventrikel kanan dan
disfungsi resultan ventrikel kanan. Berkenaan dengan dampak langsung terhadap
pembuluh darah paru, penelitian-penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa
selama kenaikan kondisi-kondisi tonus dalam pembuluh darah paru, propofol
mungkin bertindak sebagai vasokonstriktor paru.91 Propofol juga terbukti
mengganggu vasolidasi paru yang diinduksi asetilkolin pada anjing.92 Di lain
pihak, pada arteri-arteri paru yang diisolasi dari manusia dan dari ikus yang
mengalami hipoksia kronis, etomidat dan pada tingkat yang lebih rendah propofol
menunjukkan relaksasi pembuluh darah.93 Signifikansi klinis dari hasil-hasil yang
kontradiktif ini masih belum diketahui.

Etomidat
Etomidat adalah suatu imidazol yang memediasi aksi klinisnya terutama
pada reseptor-reseptor GABA A. Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya,
etomidat tampak memiliki sifat-sifat vasorelaksan pada arteri paru yang diisolasi.
Sifat utamanya sebagai senyawa penginduksi adalah profil hemodinamik
stabilnya. Pada pasien dengan penyakit jantung, satu dosis induksi etomidat akan
meningkatkan rata-rata tekanan arteri (MAP, menurunkan SVR, dan menurunkan
PAP.94 Pada pasien pediatrik tanpa PHTN yang datang untuk kateterisasi jantung,
tidak terdapat perubahan yang signifikan dalam parameter-parameter
hemodinamik apapun setelah induksi dengan etomidat.95

Opioid
Opoid tampak memiliki sedikit hingga tidak memiliki efek buruk terhadap
sistem vaskular paru. Pada kucing yang dianestesi, pemberian morfin, fentanil,
remifentanil, dan sufentanil menyebabkan suatu respon vasodilatasi dalam kondisi
kenaikan tonus di arteri lobus terisolasi.96 Mekanismenya tampak melibatkan
jalur-jalur resptor yang dimediasi histamin dan opioid. Pengalaman klinis akan
menguatkan kardiostabilitas dari pemberian narkotika yang tepat pada pasien-
pasien yang secara hemodinamis rapuh.

Anestesi Volatil
Pada konsentrasi yang relevan secara klinis, anestesi volatil modern
cenderung memiliki sedikit hingga tidak memiliki efek vasodilatasi terhadap
pembuluh darah paru. Pada babi, pemberian sevoflurane menekan fungsi ventrikel
kanan tanpa perubahan PVR.97 Hal ini mencerminkan bahwa penurunan PAP
menyebabkan penurunan CO yang terlihat dengan penggunaan senyawa ini.
Nitrogen oksida biasanya dihindari pada pasien PHTN karena diyakini
menyebabkan vasokonstriksi, barangkali melalui pelepasan katekolamin dari
saraf-saraf simpatetik yang mensuplai pembuluh darah paru. Pada pasien dengan
stenosis mitral dan PHTN yang datang untuk operasi jantung, pemberian nitrogen
oksida setelah anestesia fentanil (7,5 hingga 10 mg/kg) akan menaikkan PVR,
PAP, dan indeks jantung (CI).98 Meskipun demikian, sebuah penelitian lanjutan
menunjukkan bahwa dengan adanya fentanil dosis tinggi (50 hingga 75 mg/kg),
70% nitrogen oksida sebenarnya dikaitkan dengan penurunan PAP dan CO pada
pasien dengan PHTN sekunder, tanpa perubahan-perubahan ekokardiografi dalam
fungsi ventrikel kanan.99
Pemblok Neuromuskular
Pankuronium meningkatkan PAP pada anjing yang mengalami cedera
paru.100 Pankuronium dikatakan melakukan hal tersebut secara tidak langsung
dengan meningkatkan CO dan secara langsung dengan meningkatkan PVR,
mungkin melalui aksi antagonisnya pada reseptor-reseptor muskarinik di
pembuluh darah paru. Rokuronium, cisatracurium, dan vekuronium memiliki
sedikit hingga tidak memiliki dampak terhadap sebagian besar indeks jantung
pada pasien yang menjalani pencangkokan bypass arteri koroner (CAG).101

Magnesium
Magnesium adalah suatu vasodilator pada sirkulasi sistemik dan paru.
Mekanisme dari aksi dampak magnesium terhadap vasodilatasi kemungkinan
adalah melalui dampaknya terhadap saluran-saluran membran yang terlibat dalam
fluks kalsium dan melalui aksinya dalam sintesis cAMP. Magnesium tampaknya
merupakan kofaktor yang penting bagi vasodilatasi paru dependen. Magnesium
secara sukses digunakan untuk penghentian NO pada PHTN.102 Meningkatkan
dosis magnesium pada anak babi yang mengalami PHTN embolik akut akan
menurunkan mPAP, meningkatkan CO, dan menurunkan PVR.103 Magnesium
telah digunakan untuk mengobati PHTN pesisten pada bayi, namun
penggunaannya masih menjadi kontroversi.

Analgesia Rergional
Rasa sakit bisa meningkatkan PVR.104 Analgesia epidural toraks
perioperatif (TEA) biasanya digunakan pada operasi abdominal dan toraks. TEA
bisa menurunkan PAP melalui penurunan CO atau melalui atenuasi aliran keluar
simpatetik paru. Pada babi, TEA menekan fungsi ventrikel kanan pada PHTN
akut.105 Pemblokiran paravertebral toraks unilateral dengan lidokain telah terbukti
mengurangi kontraktilitas miokardial hingga 30% dan secara signifikan
menurunkan tekanan sistemik; sebuah dampak yang mungkin dikurangi dengan
penggunaan epinefrin. Secara umum, potensi manfaat anestesia regional pada
operasi thoracoabdominal biasanya lebih besar dari risiko hipotensi dan disfungsi
ventrikel kanan yang ada. Sebagaimana pada sebagian besar intervensi-intervensi
anestetik pasien PHTN, titrasi dan pemantauan yang hati-hati sangatlah penting.
Beberapa laporan menggambarkan keberhasilan penggunaan analgesia epidural
pada populasi pasien ini.106

Vasopressor dan Inotropik

Vasopressor dan inotropik biasanya diperlukan selama anestesia untuk
melawan efek obat-obatan kardiodepresan dan vasodilatasi. Pengobatan hipotensi
pada pasien-pasien ini bisa menjadi rumit untuk ditangani mengingat cairan
berbahaya yang diberikan pada sebagian besar populasi pasien.
Inervasi dan konten reseptor dari pembuluh darah paru adalah kompleks.
Reseptor-reseptor neurotransmiter dalam sistem ini meliputi keluarga dari
adrenergik, kolinergik, dan dopaminergik serta histamin, serotonin, adenosin,
purin, dan peptida. Respon pembuluh darah paru terhadap aktivasi simpatetik
secara umum akan menyebabkan kenaikan PVR. Pada arteri paru manusia,
pemberian asetilkolin menginduksi relaksasi paru.107
Respon dari sistem paru terhadap pemberian vasopressor eksogenus adalah
bergantung pada situasi klinis. Sebagai akibatnya, hasil-hasil penelitian menjadi
heterogen. Pada anjing yang dianestesi tanpa PHTN, dopamin, epinefrin,
norepinefrin, dan fenilefrin, semuanya meningkatkan PAP dengan berbagai
derajat dan beragam mekanisme namun tanpa obat terdapat sebuah kenaikan PVR
yang signifikan.108 Dopamin tidak meningkatkan PVR setelah transplantasi paru
pada babi.109 Pada pasien PHTN sekunder kronis yang dianestesi yang menjalani
operasi jantung, norepinefrin dan fenilefrin meningkatkan PAP dan PVRI dengan
perubahan CI yang minim.110 Dalam target MAP yang relevan secara klinis pada
penelitian ini, norepinefrin menurunkan rasio mPAP terhadap MAP, namun
fenilefrin tidak, yang menunjukkan bahwa norepinefrin mungkin merupakan
pilihan yang lebih baik pada pasien kohort ini. Meskipun demikian, pada model
anjing yang mengalami PHTN akut, fenilefrin memulihkan perfusi ke ventrikel
kanan iskemik sehingga meningkatkan CO.111 Ini adalah sebuah observasi yang
relevan, karena menggambarkan pentingnya perfusi arteri koroner dalam kondisi
tegangan ventrikel kanan dan bahwa pemeliharaan tekanan sistemik dengan
metode apapun mungkin merupakan prinsip yang paling penting dalam subset
pasien ini.
Vasopressin juga telah dipelajari. Pada model tikus dengan hipoksik
kronis, pemberian vasopressin menyebabkan vasodilatasi paru yang dimediasi
reseptor V1.112 Pada model anjing yang mengalami PHTN akut, vasopressin
meningkatkan PVR dan menyebabkan kenaikan kontraktilitas ventrikel kanan
yang substansial.113 Penelitian-penelitian pada manusia mengenai dampak
vasopressin terhadap pembuluh darah paru masih terbatas. Vasopressin telah
digunakan secara sukses setelah operasi jantung pada pasien yang menderita
PHTN dan hipotensi resisten.114 Penggunaan vasopressin untuk mengobati
kegagalan ventrikel kanan akut pada pasien IPPH telah digambarkan pada
anestesia obstetrik.115

Vasodilator Paru
Vasodilator paru biasanya digunakan untuk memperbaiki fungsi ventrikel
kanan pada pasien PHTN atau dalam upaya memperbesar aliran darah paru
regional dan memperbaiki shunt intrapulmonari. Meskipun demikian, pada
kondisi perawatan akut, efek-efek dari vasodilatasi paru inilah yang sedang
dieksploitasi. Secara umum, vasodilator parenteral dan oral dihambat oleh aksinya
yang cenderung tidak selektif pada dasar vaskular paru. Selain dari efek-efek
hemodinamik sistemik hipotensif, penggunaan keduanya bisa juga menyebabkan
perfusi alveoli yang diventilasi, shunt intrapulmonari yang memburuk dan, pada
akhirnya, memperburuk oksigenasi. Vasodilator paru yang ideal harus memiliki
sebuah onset aksi yang cepat, half-life yang pendek, dan menghasilkan
vasodilatasi paru regional. Hal ini akan mencegah hipotensi sistemik dan potensi
dampak merugikan terhadap pencocokkan perfusi ventilasi yang membatasi
penggunaan senyawa-senyawa sistemik pada pasien yang sakit kritis. Berkenaan
dengan hal ini, vasodilator inhalasi adalah hal yang emnarik karena secara khusus
melebarkan alveoli yang diventilasi dan memiliki efek sistemik yang lebih sedikit.
Oksida Nitrat
Oksida nitrat terinhalasi (iNO) akan dihantarkan ke unit paru-paru yang
diventilasi yang ditujukan untuk memperbaiki perfusi ke alveoli yang bisa
berpartisipasi dalam pertukaran gas. “Efek selektif” ini menyebabkan penurunan
shunt intrapulmonari. Tingkatan medis NO bisa diberikan secara noninvasif
(melalui masker wajah) atau melalui sebuah sirkuit ventilator. Jika pemberian
melalui sebuah sirkuit, suatu alat yang bisa mengatur konsentrasi CO dan
memantau kadar nitrogen oksida – suatu produk samping dari NO ketika
dikombinasikan dengan oksigen (Gambar 25-1). Pada saat ini, iNO hanya
Pada saat ini, iNO hanya diperbolehkan untuk bayi dengan sindrom gangguan
pernapasan. Persetujuan ini berasal dari penelitian-penelitian plasebo terkontrol
yang prospektif dan luas yang menunjukkan bahwa NO megurangi kebutuhan
akan oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) dan mengurangi kebutuhan

Gambar 2-1 Suatu perangkat untuk

pemberian oksida nitrat (NO) melalui
sirkuit ventilator. NO diberikan ke dalam
anggota badan inspiratori dari sirkuit
anestesia yang dekat dengan penghubung
ke tabung endotrakea. Konsentrasi
metabolit toksik nitrogen diaoksida (NO2)
dipantau dalam sirkuit melalui sebuah
lampiran ke bagian badan ekspiratori
(dilingkari pada gambar).

untuk terapi oksigen setelah keluar dari unit perawatan intensif (ICU).116
Meskipun terdapat kontroversi mengenai hubungan respon dosis untuk NO dan
vasodilatasi paru, dosis yang biasa digunakan berkisar dari 10 hingga 40 ppm.
Kadar metemoglobin perlu dipantau ketika NO diberikan lebih dari 24 jam.
Transplantasi jantung dan paru adalah dua area yang berbeda dimana vasodilatasi
paru akut memiliki manfaat teoritis yang kuat karena berhubungan dengan
perbaikan kegagalan ventrikel kanan akut dan pengurangan cedera reperfusi,
secara berturut-turut. Kegagalan ventrikel kanan akut yang memperumit
transplantasi jantung bisa dikurangi dengan penggunaan vasolidator paru.
Meskipun beberapa penelitian menunjukkan bahwa NO bisa berguna secara
preoperatif pada pasien yang berisiko yang dijadwalkan untuk transplantasi
jantung, hanya rangkaian kasus yang mendukung penggunaan NO inhalasi untuk
melawan disfungsi ventrikel kanan yang menyertai transplantasi jantung.
Meskipun demikian, berdasarkan pengalaman klinis, NO inhalasi telah menjadi
standar perawatan di banyak pusat transplantasi. Dampak menguntungkan
modulasi imun dari NO inhalasi selain dari sifat-sifat vasodilatasinya adalah
diduga bertanggung jawab mencegah disfungsi pencangkokan primer (PGD)
setelah transplantasi paru pada penelitian-penelitian pendahuluan mengenai NO
inhalasi.117 Meskipun sebuah uji acak klinis gagal menunjukkan manfaat NO
inhalasi dalam mencegah PGD, NO inhalasi umum digunakan untuk mengobati
hipoksemia dan PHTN.118 Karena beban biaya yang ada dari penggunaan NO
inhalasi, maka vasolidator paru lainnya telah dievaluasi.
Pada operasi toraks nontransplantasi, NO telah dipelajari sebagai sebuah
pengobatan yang berpotensi bagi abnormalitas pertukara gas yang berhubungan
dengan OLV. Dampak-dampaknya menjadi kontroversi namun NO inhalasi
menunjukkan manfaat yang maksimal pada pasien dengan kenaikan indeks
resistansi vaskular paru (PVRI) dan dengan pertukaran gas yang buruk sebelum
pemberian NO inhalasi.119 NO bisa secara cepat dihantarkan melalui sirkuit
ventilator perawatan intensif atau anestetik; meski demikian, penggunaan NO
sangat mahal dan tidak tersedia secara luas.

Prostaglandin
Prostanoid menginduksi relaksasi otot halus vaskular, menghambat pertumbuhan
sel-sel otot halus dan merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat.120
Prostanoid inhalasi melibatkan suatu mekanisme penghantaran aerosol yang
disampaikan oleh nebulizer ke sirkuit ventilator (Gambar 25-2). Pengobatan
mungkin terbatasi oleh inefisiensi aerosolisasi. Karena half-life yang pendek dari
epoprostenol, maka obat ini juga harus dinebulasi secara berkelanjutan.121 Sebagai
akibatnya, perubahan-perubahan dari penghantaran dosis dengan perubahan
volum ventilator, FiO2, tekanan saluran udara, dan evaporasi pelarut mungkin

Gambar 25-2 Prostasiklin bisa dihantarkan

melalui nebulisasi berkelanjutan ke dalam
perawatan intensif (gambar ini) atau sebuah
sirkuit ventilator anestesia untuk vasodilatasi
paru spesifik.
akan menyulitkan. Prostanoid sintetik, treprostinil dan iloprost, cukup
menjanjikan sebagai vasolidator inhalasi karena mungkin hanya memerlukan
pemberian intermiten. Ketika dinebulasi, prostanoid bisa menyebabkan perbaikan
yang serupa pada oksigenasi dan tekanan paru bila dibandingkan dengan NO
inhalasi. Sebuah penelitian crossover yang membandingkan NO inhalasi dengan
prostaglandin inhalasi pada pasien setelah transplantasi paru (n=19) atau jantung
(n=6). Dalam penelitian hemodinamik akut ini, tidak terdapat perbedaan yang
signifikan pada hemodinamik maupun oksigenasi diantara keduanya.122
Protasiklin bisa dihantarkan oleh nebulizer ke dalam sebuah sirkuit ventilator pada
dosis awal 50 ng/kg per menit dan efek-efek klinis harus dilihat dalam waktu 10
menit.123
Penggunaan prostaglandin IV selama OLV menyebabkan penurunan
tekanan sistemik dan tekanan paru dan tidak ada perubahan ataupun penurunan
pada Pao2. Infusi selektif prostaglandin ke dalam arteri paru dari paru-paru yang
diventilasi pada model manusia selama OLV menyebabkan tekanan sistemik yang
stabil dan menurunkan PVR serta meningkatkan Pao2.124 Namun demikian, jalur
pemberian ini tidaklah praktis dalam praktik rutin anestesia toraks. Prostasiklin
inhalasi menurunkan PVRI dan PAP dengan pemeliharaan tekanan sistemik yang
dianjurkan tetapi tidak mengubah Pao2 selama OLV.12
Baik iNO maupun prostaglandin telah terbukti mempengaruhi fungsi
trombosit. Keduanya secara teoritis berkontribusi terhadap pendarahan
perioperatif salam operasi besar seperti transplantasi paru dan menjadi perhatian
berkenaan dengan analgesia neuraksial. Relevansi klinis dari penghambatan
trombosit dengan senyawa inhalasi ini masih belum diketahui. Pada pasien
operasi jantung, konfirmasi laboratorium dari disfungsi trombosit dengan
prostasiklin inhalasi tidak berhubungan dengan penghilangan tabung dada.126
Selain itu, pada pasien obstetrikal dengan PHTN pada prostasiklin IV, konversi ke
prostasiklin inhalasi diperbolehkan untuk penempatan epidural persalinan yang
sukses tanpa adanya komplikasi.127
Inhibitor Fosfodiesterase
Inhibitor fosfodiesterase mencegah degradasi cGMP dan cAMP. cAMP
dan cGMP diaktivasi oleh NO dan merupakan perantara dalam sebuah jalur yang
menyebabkan vasodilatasi melalui aktivasi protein kinase dan penurunan kalsium
sitosolik. Milrinone adalah inhibitor adenosine-3’,5’-cAMP–selective
phosphodiesterase enzyme (PDE). Ketika dinebulasi, milrinone terbukti
menyebabkan penurunan relatif PVR dibandingkan dengan SVR.128 Inhalasi
milrinone secara selektif memperbesar pembuluh darah paru tanpa efek-efek
sistemik. Ketika milrinone dikombinasikan dengan prostasiklin inhalasi, metode
ini tampak berpotensi dan terdapat perpanjangan dari efek vasodilatasi paru.129
Karena ekspresi fosfodiesterase 5 (PDE5) yang relatif lebih tinggi pada
sirkulasi paru dibandingkan dengan sirkulasi sistemik, inhibitor-inhibitor PDE5
memiliki efek selektif relatf terhadap PVR dibandingkan dengan SVR. Selain dari
efek-efek vasodilator paru yang relatif selektif, efek-efek dari inhibitor PDE5
terhadap proliferasi otot halus dan apoptosis selular mungkin bertanggung jawab
atas manfaat dari senyawa ini ketika diberikan kepada pasien hipertensi arteri paru
idiopatik (PAH) kronis. Sebuah dampak langsung terhadap ventrikel kanan telah
disebutkan: meskipun demikian, relevansi klinis dari temuan ini masih belum
pasti.
Meskipun manfaat dari sildenafil dan tadalafil oral pada PAH kronis telah
dievaluasi dalam uji terkontrol yang prospektif, sebagian besar dari penerapan
akut untuk senyawa-senyawa ini telah digambarkan dalam laporan-laporan kasus
atau penelitian kohort kecil dan belum disetujui untuk indikasi ini. Pada kondisi
akut, sildenafil telah didemonstrasikan meningkatkan efek-efek dari NO inhalasi
dan mungkin juga berguna untuk mengurangi pantulan tekanan paru yang terjadi
selama penghentian NO inhalasi.130 Manfaat dari sildenafil dalam embolisme paru
akut, transplantasi jantung, dan pasien PHTN yang dipertimbangkan untuk
tromboendarterektomi paru juga telah dijelaskan.131

Vasokonstriksi Paru Hipoksik

Senyawa-senyawa anestetik IV tidak memiliki efek terhadap
vasokonstriksi paru hipoksik (HPV). Semua anestesi volatil menghambat HPV
dalam pola yang bergantung dengan dosis. Penelitian-penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa penghambatan ini bergantung pada senyawa: halotan >
enflurane > isoflurane/desflurane/sevoflurane.132 Senyawa halotan merupakan
inhibitor kuat dari HPV dan dapat berkontribusi terhadap insiden hipoksemia yang
tinggi yang dilaporkan selama OLV pada tahun 1960an dan 1970an (lihat
seblumnya); banyak dari penelitian-penelitian ini menggunakan 2 hingga 3 dosis
konsentrasi alveolus minimal (MAC) halotan selama anestesia.
Pada dosis kurang dari atau sama dengan 1 MAC, anestesi volatil modern
(isoflurane, sevoflurane,133 dan desflurane) bersifat lemah, dan sama kuatnya,
inhibitor-inhibitor HPV. Penghambatan respon HPV oleh 1 MAC senyawa volatil
seperti isoflurane adalah sekitar 20% dari total respon HPV, dan ini hanya bisa
menyumbang 4% peningkatan dari total shunt arterivena selama OLV, yang
perbedaannya terlalu kecil untuk terdeteksi pada sebagian besar penelitian-
penelitian klinis.135 Selain itu, anestesi volatil menyebabkan penghambatan HPV
yang lebih sedikit ketika dihantarkan ke sisi aktif dari vasokonstriksi melalui
darah arteri paru dibandingkan melalui alveolus. Pola ini serupa dengan
karakteristik-karakteristik stimulus HPV dari oksigen. Selama pelaksanaan OLV,
senyawa volatil hanya mencapai kapiler paru hipoksik melalui campuran darah
vena. Tidak ada manfaat klinis yang terbukti dalam oksigenasi selama OLV untuk
anestesia IV total di atas yang terlihat dengan 1 MAC anestesi volatil modern.136
N2O menghambat HPV. N2O biasanya dihindari selama anestesia toraks.
HPV diturunkan oleh vasodilator sistemik seperti nitrogliserin dan
nitroprusside. Secara umum, vasolidator bisa diduga menyebabkan beberapa
penurunan pada Pao2 selama anestesia. Blokade simpatetik epidural toraks
mungkin memiliki sedikit hingga tidak memiliki dampak langsung terhadap HPV,
yang merupakan lokalisasi respon kimia pada paru.137 Meskipun demikian,
anestesia epidural toraks bisa mmiliki dampak tidak langsung terhadap oksigenasi
apabila hal ini menyebabkan hipotensi dan penurunan CO, sehingga menurunkan
saturasi oksigen vena campuran.
Efek-Efek Farmakologi Intrinsik dari Paru-Paru
Paru-paru pada dasarnya menerima keseluruhan CO dan area permukaan
dari dasar vaskularnya sangat besar (70 hingga 100 m2) Paru-paru mengandung
hampir setengah bagian dari endotel tubuh dan memiliki perfusi yang sangat
tinggi sebesar 14 mL/menit/g jaringan (berlawanan dengan perfusi ginjal yang
paling tinggi sebesar 4 mL/menit/g jaringan). Maka dari itu, terdapat banyak
interface endotel-darah untuk aktivitas enzim permukaan serta untuk penyerapan
dan sekresi.138 Populasi terbesar dari sel-sel yang terlibat dalam metabolisme paru
dari zat-zat yang tersimpan dalam darah adalah, sebagaimana yang mungkin
diduga, endotel paru. Sejalan dengan aktivitas metabolik yang tinggi, sel-sel
endotel biasanya memiliki vesikula-vesikula sitoplasmik yang ekstensif dan
caveolae yang menonjol. Caveolae adalah invaginasi-invaginasi membran kecil
dan vesikula-vesikula membran yang berdekatan yang serupa dengan yang
ditemukan di bagian tubuh lainnya, berukuran 50 hingga 100 nm, berkaitan
dengan protein caveolin, dan berasal dari rangkaian lipid di dalam membran.
Aktivitas utama dari caveolae ini, yang diduga meliputi endositosis dan transduksi
sinyal, masih belum sepenuhnya dijelaskan, dan mungkin saja pleiotropik.139 Sel-
sel endotel secara struktural memiliki proyeksi luminal dan invaginasi yang luas,
yang memberikan are interface yang bahkan lebih besar pada tingkatan
mikroskopik.
Metabolisme oleh sel-sel endotel terjadi pada permukaan sel melalui
enzim-enzim yang berkaitan dengan membran (“ektoenzim”) atau pada proses
sitosolik setelah substansi diserap oleh sel. Beberapa enzim-enzim permukaan
didistribusikan sepanjang membran luminal, sedangkan yang lainnya berasosiasi
secara khusus dengan caveolae. Gambar 25-3 secara sistematik menggambarkan
proses-proses ini dengan contoh substansi-substansi dan jalur-jalurnya.
Metabolisme mungkin lebih jauh dibagi menjadi substansi eksogenus versus
endogenus serta produk-produk terdeaktivasi versus teraktivasi. Terminologi dari
metabolisme parubisa jadi membingungkan dan terkadang tidak konsisten. Secara
umum, “serapan paru” (atau “ekstraksi”) secara sederhana digunakan untuk
menggambarkan transfer dari darah ke paru. Serapan “tahap pertama” digunakan
untuk menggambarkan jumlah substansi yang dikeluarkan dari darah pada siklus
pertama melalui paru. “Ekstraksi” juga terkadang disalahgunakan secara sinonim
dengan serapan tingkat pertama. “Pembersihan” mungkin digunakan untuk
menggambarkan substansi yang menjalani eliminasi yang sebenarnya, baik dalam
hal yang serupa dengan pembersihan ginjal sebagai volum darah dimana substansi
akan secara lengkap dikeluarkan (mililiter per menit atau mililiter per kilogram
per menit) atau sebagai sebuah perbandingan dari konsentrasi arteri paru versus
konsentrasi arteri sistemik.
Paru-paru memiliki dampak yang jelas terhadap konsentrasi substansi

Gambar 25-3 Contoh sekmatik dari

metabolisme endotel paru. Enzim-enzim
permukaan mungkin terbatas pada caveolae
(Ecto-ATPase pada inset di atas adalah
sebuah contoh), atau muncul pada
permukaan luminal dan caveola (seperti
enzim pengkonversi angiotensin [ACE]).
Karakteristik lainnya dari endotel paru
adalah penyerapan yang selektif, disini
dicontohkan oleh penyerapan norepinefrin
(NOREPI) ATP-dependen, sedangkan
epinefrin (EPI) tidak diangkat. (Dari Yeazell
L, Littlewood K. Nonrespiratory functions
of the lungs. Dalam: Slinger P, ed.
Principles and Practice of Anesthesia for
Thoracic, dengan izin.)
Surgery. New York, NY: Springer;
2011:103–120, dengan izin)
darah bahkan ketika pada akhirnya tidak mengurai substansi-substansi tersebut
atau mensekresinya. Hal ini dikarenakan serapan sederhana dan retensi substansi,
seringkali diikuti oleh pelepasan kembali ke dalam darah. “Efek kapasitor”140 dari
paru ini dimana kenaikan ataupun penurunan konsentrasi yang cepat dikurangi
dan ditinjau kembali dalam pembahasan berikut yang berkenaan dengan toksisitas
anestetik lokal.

Substansi Eksogenus
Obat-obatan
Sistem enzim sitokrom P450 monooksigenase adalah jalur metabolik yang
paling banyak dipelajari untuk pengobatan. Paru-paru terbukti memiliki
konsentrasi isoenzim P450 yang substansial, terutama di dalam pneumosit tipe II,
sel-sel Clara, dan sel-sel endotel. Meskipun P450 dan enzim-enzim lainnya telah
lama diketahui ada pada paru-paru manusia, aktivitas yang sebenarnya dari enzim-
enzim paru-paru yang berkisar dari dapat diabaikan hingga 33% pada hati.141

Opioid
Fentanil terbukti memiliki variabel penyerapan tahap satu yang nyata
hingga sebesar 90% pada manusia. Peneliti yang sama menemukan bahwa jumlah
fentanil yang signifikan kemudian dikembalikan dari paru-paru ke dalam darah
dengan pola bifasik, ekuilibrasi setelah sekitar satu menit pada fase cepat dan
hampir sekitar 25 menit pada fase lambat. Penyerapan fentanil lebih tinggi
dibandingkan dengan yang diduga bahkan untuk obat-obatan dasar dan lopofilik
ini. Penyerapan fentanil aktif telah didemonstrasikan pada sel-sel endotel paru
manusia. Sufentanil mendemonstrasikan penyerapan yang sedikit lebih banyak
dari setengah yang ada pada fentanil. Morfin memiliki penyerapan yang jauh lebih
rendah sekitar 10%.142

Anestesi Lokal
Untuk lidokain, terdapat penyerapan tahap pertama sekitar 50% dengan
retensi yang signifikan pada 10 menit pertama.143 Penyerapan lidokain juga diuji
dalam beragam kondisi fisiologis. Dalam kondisi asidosis dan alkalosis metabolik
ekstrim, lidokain menunjukkan kenaikan penyerapan dengan pH darah yang lebih
tinggi. Telah dikatakan bahwa temuan ini merupakan konsekuensi dari kenaikan
lipofilisitas obat karena, dalam lingkungan yang kurang asam, lebih banyak obat
berada dalam bentuk tidak terionisasi. Bupivakain telah diinvestigasi secara
kurang ekstensif dibandingkan dengan lidokain dan dengan hasil yang juga
kurang konsisten. Pada sebagian besar spesies hewan, puncak ekstraksi telah
dilaporkan tinggi dengan variabel retensi tahap pertama. Meskipun demikian,
pada manusia, ekstraksi tahap pertama yang efektif tampak lebih rendah ketika
dipelajari dengan pemberian dosis epidural.144
Dua area minat dalam praktik anestesi klinis terkait erat dengan
penyerapan paru dari anestesi lokal. Yang pertama adalah keamanan relatif dari
levobupivakain dan ropivakain dibandingkan dengan bupivakain. Obat-obatan ini
pada kenyataannya telah menjadi subyek dari beberapa penelitian. Penelitian-
penelitian hewan awal menunjukkan penurunan toksisitas dari preparasi yang
lebih baru ini. Meskipun demikian, suatu tinjauan mengenai farmakodinamik dan
farmakokinetik dari anestesi lokal145 menggambarkan tantangan dalam
membandingkan toksisitas pada praktik klinis. Area minat kedua adalah
penanganan toksisitas anestesi lokal dengan emulsi lipid. Permasalahan dari
penyerapan paru dan penundaan pelepasan anestesi lokal harus dipertimbangkan
dalam penanganan toksisitas anestesi lokal yang dicurigai dengan menggunakan
lipid teremulsifikasi.146

Hipnotik
Tiopental telah ditemukan memiliki hampir 15% penyerapan tahap
pertama pada manusia147 dengan sedikit atau tanpa metabolisme. Penyerapan
ketamin paru diketahui sedikit lebih rendah dari 10% tanpa metabolisme
lanjutan.148 Untuk propofol, sebagian besarnya menunjukkan sekitar 30%
penyerapan tahap pertama dan metabolisme propofol yang bisa diabaikan oleh
paru-paru.149

Substansi Endogenus
Enzim Pengubah Angiotensin
Paru-paru memainkan peran penting dalam sistem renin-angiotensin
karena konsentrasi enzim pengubah angiotensin (ACE) yang tinggi pada endotel
paru. Ketika ginjal bereaksi terhadap perubahan dalam parameter-parameter
fisiologis seperti volum vaskular, tekanan darah, dan stimulasi adrenergik oleh
pemecahan prorenin, hasil renin mengkatalisasi pembentukkan angiotensin I dari
angiotensinogen. ACE kemudian mengubah angiotensin I menjadi vasokonstriktor
yang sangat penting, angiotensin II. Meskipun ACE bisa ditemukan pada endotel
vaskular di seluruh tubuh serta pada plasma, endotel paru memiliki banyak ACE
sebagai suatu permukaan atau ektoenzim pada membran vaskular150 (Gambar 25-
4). Angiotensin II yang baru saja terbentuk tidak diserap atau dimetabolisme lebih
lanjut oleh sel endotel, melainkan segera dikembalikan ke darah. Secara klinis
inhibitor-inhibitor ACE merupakan obat yang berguna dalam penanganan
hipertensi sistemik.151
Bradikinin adalah suatu peptida asam amino yang diproduksi dalam
beberapa lokasi di seluruh tubuh dari kininogen melalui aksi kallikrein plasma.

Gambar 25-4 Sebuah contoh peran utama

paru dalam proses-proses endokrin tubuh,
dalam kasus ini aksis renin-angiotensin-
aldosterone. Dalam respon terhadap natrium,
kalium, dan perubahan-perubahan perfusi
ginjal, renin disekresi oleh ginjal. Renin
memecahkan angiotensinogen (substrat
renin) dari hati untuk membentuk
angiotensin I (AI). Paru-paru kemudian
mengubah AI menjadi AII melalui aksi yang
didominasi endotheliumassociated
angiotensin-converting enzyme (ACE). AII
menyebabkan vasokonstriksi dan terlibat
dalam stimuasi aldosteron (ALDO) yang
disekresi oleh kelenjar adrenal, yang
menyebabkan retensi natrium dan volum
oleh ginjal. (Dari Yeazell L, Littlewood K.
Nonrespiratory functions of the lungs.
Dalam: Slinger P, ed. Principles and Practice
of Anesthesia for Thoracic Surgery. New
York, NY: Springer; 2011:103–120, dengan
izin.)

Bradikinin pada akhirnya akan dimetabolisme oleh peptidase . Bradikinin

didegradasi oleh ACE dan lebih dari 90% bradikinin dieliminasi pada tahapan
pertama melalui paru-paru.152 Efek bradikinin sangat beragam, seperti aktivitas
antitrombotik dan profibrinolitik pada sistem koagulasi, serta modulasi NO dan
pelepasan prostasiklin. Khusus untuk paru-paru, bradikinin memiliki efek
vasodilatasi pada pembuluh darah paru tetapi bersifat vasokonstriktif ketika
endotel paru dihancurkan pada model hewan.153 Bradikinin merupakan sebuah
bronkokonstriktor.154 Beberapa efek samping dari inhibitor-inhibitor ACE, seperti
angioedema dan batuk, dan beberapa dampak menguntungkan, seperti
pengurangan infark miokard dan perbaikan fungsi ginjal, melibatkan modifikasi
metabolisme bradikinin.
Amina Biogenik
Histamin; serotonin (5-hidroksitriptamin atau 5-HT); dan tiga dopamin
katekolamin yang terjadi secara alami , norepinefrin, dan epinefrin terdiri dari
kelompok yang biasa disebut amina biogenik. 5-HT produksinya didominasi oleh
sel-sel kromafin saluran pencernaan. Triptofan yang ditelan mengalami dua
tahapan konversi pertama oleh triptofan5-hidroksilase dan kemudian oleh L-asam
amino dekarboksilase menjadi serotonin. Sel-sel mast dan sel-sel neuroendokrin
pada paru juga mampu memproduksi serotonin dengan menyerap triptofan
sepanjang jalur enzimatik yang sama. Sekali dilepaskan dari saluran pencernaan,
terjadi penyerapan 5-HT, terutama oleh ujung-ujung saraf dan trombosit. Sel-sel
ini tidak memetabolisme 5-HT dalam jumlah besar. Sisa 5-HT diekstrak oleh paru
dan, dalam kadar yang lebih rendah, diekstrak oleh hati. Dalam kasus organ-organ
ini, 5-HT dimetabolisme menjadi 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) oleh
sitosolik monoamine oksidase (MAO) dan aldehid dehidrogenase. 5-HIAA
merupakan penanda yang berguna untuk sindrom karsinoid dengan kenaikan
pengembalian histamine. Inhibitor-inhibitor MAO memblokir metabolisme
sitosolik 5-HT namun bukan memblokir penyerapannya, sedangkan beberapa
obat, termasuk senyawa anestesi volatil, memblokir penyerapan namun tidak
memblokir metabolisme intraselular.155
Karena 5-HIAA bukan bersifat lipofilik, penyerapan 5-HT pada paru
merupakan sebuah proses aktif, didominasi melalui sel-sel endotel dan dengan
beberapa variabilitas antar spesies. Penyerapan 5-HT oleh paru biasanya
dilaporkan menjadi 90% atau lebih besar, yang berarti bahwa sedikit 5-HT
mencapai pembuluh darah sistemik dalam kondisi normal. Model produksi ini dan
penyerapan 5-HT memiliki peran penting dalam beberapa proses-proses patologis
relevan terhadap anestesiologi klinis. Pada sindrom karsinoid, jantung kanan
mendapatkan konsentrasi 5-HT yang tinggi sebelum diekstrak dan dimetabolisme
oleh sirkulasi paru. 5-HT diduga merupakan alasan mengapa jantung kanan
menunjukkan cedera miokardial dan valvular yang paling besar dalam sindrom
ini.156 Cedera valvular dari substansi-substansi yang terkait dengan 5-HT seperti
methysergide dan ergotamine, dan yang meningkatkan 5-HT seperti fenfluramine,
dan obat penenang “ekstasi” (3,4-methylenedioxymethamphetamine), yang
diketahui mengaktivasi reseptor-reseptor 5-HT, semuanya serupa dengan penyakit
jantung karsinois. Ketika shunt intrakardiak kanan hingga kiri muncul pada pasien
karsinoid dengan bypass parsial dari sirkulasi paru, jantung kiri
mendemonstrasikan cedera valvular yang serupa dengan yang ada pada jantung
kanan.157
Embolisme paru memunculkan situasi klinis lainnya yang terkait dengan
aktivitas 5-HT. Efek massa dari embolisme, pada dirinya sendiri, tidak
memperhitungkan konsekuensi-konsekuensi kardiopulmonari tipikal yang ada.
Agregasi dan aktivasi trombosit yang terkait embolisme paru akut yang
menyebabkan degranulasi dengan pelepasan 5-HT, dikenal sebagai
vasokonstriktor dan meningkatkan tonus otot halus bronkus. Pelepasan 5-HT ini,
yang mungkin menurunkan penyerapan lokal 5-HT, dikatakan mengakibatkan
perubahan-perubahan vaskular lokal dan regional. Aksi lainnya dari peningkatan
5-HT, seperti promosi agregasi trombosit lanjutan dan penghambatan vasodilatasi
protasiklin juga kemungkinan memiliki peran dalam respon penuh terhadap
embolisme paru.158 Histamine, berbeda dengan 5-HT, hampir tidak mengalami
penyerapan pada sirkulasi paru.
Sama seperti pada paru yang memiliki enzim-enzim untuk memetabolisme
histamine dan serotonin namun hanya memiliki kemampuan untuk menyerap
serotonin, penyerapan katekolamin dari 5-HT juga menunjukkan selektivitas yang
tinggi. Norepinefrin menunjukkan penyerapan 35% hingga 50% dengan
metabolisme selanjutnya oleh catechol-O-methyltransferase (COMT), MAO,
aldehid reduktase, dan aldehid dehidrogenase.159 Meskipun demikian, dopamin,
isoproterenol, dan epinefrin pada dasarnya tidak mengalami penyerapan.

Metabolit Asam Arakidonat

Produksi dan metabolisme turunan-turunan asam arakidonat yang
ekstensif terjadi di paru-paru. Istilah eikosanoid mengacu pada asam-asam
karboksilat karbon 20 yang berasal dari metabolisme komponen membran lipid
asam eikosatetraenoat, yang lebih umum dikenal sebagai asam arakidonat. Aksi
dari fosfolipase A2 mengkonversi bentuk esterifikasinya, seperti yang ditemukan
pada membran, dan melepaskan asam arakidonat dari glisero struktural. Sekali
bebas, asam arakidonat dapat mengikuti tiga jalur metabolik utama pada paru:
jalur lipoksigenase yang memproduksi leukotrien, lipoksin, dan beberapa asam-
asam hidroksieikosatetraenoat (HETEs); jalur siklooksigenase (COX) yang
memproduksi prostaglandin, tromboxane, dan prostasiklin; dan sistem sitokrom
P450 monooksigenase yang memproduksi asam-asam cis-epoksieikosatrienoat
dan HETEs yang berbeda dari produk-produk jalur lipoksigenase.
Leukotrien mendorong respon inflamasi pada paru. Mereka bertanggung
jawab untuk bronkokonstriksi dan kenaikan permeabilitas vaskular paru, bersifat
kemotaktis dan kemokinetis untuk neutrofil, dan memfasilitasi degranulasi
eosinofil.160 Mereka diproduksi oleh sel-sel inflamasi yang diaktivasi di dalam
paru serta oleh sel-sel yang datang dalam respon terhadap inflamasi. Lipoksin
telah diidentifikasi sebagai faktor-faktor kritis dalam resolusi inflamasi di seluruh
tubuh.161 Lipoksin menghambat kemotaksis dan adesi neutrofil dan eosinofil, serta
menghambat aktivasi pembunuhan sel alami. Lipoksin merupakan vasodilator
endotel dependen dari pembuluh darah paru dan sistemik.
COX mengkatalis siklisasi dan oksigenasi asam arakidonat, yang
memproduksi prostaglandin PGG2 yang diubah menjadi PGH2. Terdapat subtipe
enzim COX, terutama COX-1 dan COX-2. Terdapat minat yang besar pada COX-
2 sejak ditemukannya pada tahun 1990an karena penghambatannya diharapkan
lebih spesifik dalam mengontrol rasa sakit dan inflamasi tanpa cedera terhadap
mukosa gastroduodenal. Meskipun efektif, munculnya kenaikan yang kecil tapi
nyata pada risiko inhibitor COX-2 kardiovaskular telah menghambat
penggunaannya.162 Memperumit pemasalahan ini lebih lanjut, banyak dari
inhibitor-inhibitor COX yang tidak spesifik seperti acetaminophen, salisilat, dan
senyawa-senyawa antiinflamasi nonsteroidal ibuprofen dan naproxen
menunjukkan hanya sedikit kurang aviditas COX-2 dibandingkan dengan
beberapa inhibitor-inhibitor spesifik COX-2 yang lebih baru. Menyertai produksi
dari PGH2, jalur metabolik dibagi menjadi bercabang-cabang yang memproduksi
beragam prostanoid bioaktif; enzim-enzim yang cukup menarik disini adalah PGD
sintase, PGE sintase, prostasiklin sintase, dan tromboxane sintase. Produk-produk
akhir dari jalur-jalur ini biasanya melawan atau menyeimbangkan efek-efek secara
lokal dan regional. Prostaglandin E2 (PGE2) dan PGI2 adalah bronkodilator,
sebagai contohnya, sedangkan PGF2α, PGD2, dan tromboxane A2 (TXA2)
menyebabkan bronkokonstriksi. Serupa dengan itu, PGD2, PGE2, PGF2α, dan
TXA2 bukanlah vasokonstriktor kuat, sedangkan PGE1 dan PGF2 adalah
vasodilator.
Sistem sitokrom P450 monooksigenase memberikan tiga jalur
metabolisme asam arakidonat, yang menyebabkan asam-asam
epoksieikosatetraenoat (EETs), HETEs, atau asam-asam
dihidroksieikosatetraenoat (dHETEs). HETEs dan EETs terbukti secara
eksperimental mempengaruhi tonus vaskular paru dan bronkomotorik. 20-HETE
dan 5-, 6-, 11-, dan 12-EETs semuanya memiliki efek relaksasi terhadap saluran
udara dan pembuluh darah paru. Mereka lebih jauh dikenal memiliki efek-efek
antiinflamasi umum, untuk memodulasi cedera reperfusi, dan untuk menghambat
agregasi trombosit. Di dalam paru-paru, 15-HETE dan 20-HETE mungkin
memodifikasi vasokonstriksi hipoksik.163
 Daftar Pustaka

1. Slinger, P. Respiratory Pharmacology. S T O E LT I N G ’ S

Pharmacologyand Physiology in Anesthetic Practice. Fifth. United
States of America:Wolters Kluwer Health; 2015. hal. 589-606.