Sifalimumab, anti-interferon-α monoklonal antibodi, pada

lupus sistemik sedang hingga berat erythematosus: acak,

double-blind, studi terkontrol plasebo

ABSTRAK
OBJEKTIF Kemanjuran dan keamanan sifalimumab dinilai dalam fase IIb, acak, double-blind,
studi terkontrol plasebo (NCT01283139) dari orang dewasa dengan sedang hingga parah, lupus
eritematosus sistemik aktif (SLE).

METODE 431 pasien diacak dan diterima sifalimumab intravena bulanan (200 mg, 600 mg atau
1200 mg) atau plasebo sebagai tambahan untuk perawatan standar obat-obatan. Pasien
dikelompokkan berdasarkan aktivitas penyakit, tes tanda tangan gen interferon (tinggi vs rendah
berdasarkan ekspresi empat gen) dan wilayah geografis. Itu titik akhir kemanjuran utama adalah
persentase pasien yang mencapai respons indeks respons SLE di minggu ke 52.

HASIL Dibandingkan dengan plasebo, persentase yang lebih besar pasien yang menerima
sifalimumab (semua dosis) bertemu titik akhir primer (plasebo: 45,4%; 200 mg: 58,3%; 600 mg:
56,5%; 1200 mg 59,8%). Lain perbaikan terlihat di Cutaneous Lupus Skor Area Penyakit
Erythematosus dan Indeks Keparahan (200 mg dan 1.200 mg setiap bulan), Dokter Global
Penilaian (600 mg dan 1200 mg setiap bulan), Inggris Isles Lupus Assessment Group yang berbasis
Lupus Komposit Penilaian (1200 mg bulanan), pengurangan 4 poin di Indeks Aktivitas Penyakit
SLE − skor 2000 dan pengurangan jumlah sendi bengkak dan sendi tender. Efek samping serius
terjadi pada 17,6% pasien plasebo dan 18,3% pasien yang menggunakan sifalimumab. Herpes
Infeksi zoster lebih sering terjadi dengan sifalimumab pengobatan.

KESIMPULAN Sifalimumab adalah pengobatan yang menjanjikan untuk orang dewasa dengan
SLE. Perbaikan konsisten di seluruh berbagai titik akhir klinis, termasuk global dan tindakan
spesifik dari aktivitas penyakit.

PENGANTAR
Systemic lupus erythematosus (SLE) adalah kronis, multisistem, penyakit autoimun yang
mendominasi antly mempengaruhi wanita usia subur. Itu klinis manifestasi (misalnya, radang
sendi, ruam, alopesia, vaskular) litis, nefritis, serositis) menyebabkan morbiditas signifikan
mengurangi fungsi fisik, kehilangan pekerjaan, gangguan kualitas hidup, risiko tinggi penyakit
permanen kemampuan dan rentang hidup yang lebih pendek.1–3 Pengobatan SLE tetap menantang
karena efisiensi yang suboptimal obat standar perawatan dan efek samping serius yang terkait
dengan penggunaannya. 4-6
Beberapa studi, ditinjau di tempat lain, 7-9 menyarankan mendapat peran untuk
interferon-α (IFN-α) di patho- genesis SLE.10–16 Pola-pola gen yang berbeda ekspresi yang
diinduksi oleh tipe I IFN11 17-19 adalah sub-diregulasi dalam darah, biopsi kulit dan biopsi sinovial
pasien dengan SLE dibandingkan dengan kontrol yang sehat.20 Studi ini bertujuan untuk investasi-
tigate apakah memblokir jalur IFN tipe I pendekatan yang efektif untuk pengobatan SLE.
 Sifalimumab adalah imunoglobulin yang sepenuhnya manusiawi G1 κ antibodi
monoklonal yang mengikat dan Tralises mayoritas subtipe IFN-α. Klinis uji coba sifalimumab
telah menetapkan keamanannya profil dan penindasan gen yang diinduksi IFN-α, dan telah
menyarankan efek yang menguntungkan pada klinis hasil pengukuran.21 22 Percobaan fase IIb ini
dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan tiga dosis tetap sifalimumab intravena
tetap dalam orang dewasa dengan SLE aktif sedang hingga berat dengan tanggapan yang tidak
memadai terhadap standar perawatan perawatan.

METODE
Pasien yang memenuhi syarat adalah pria atau wanita, berusia 18-75 tahun, berat ≥40 kg,
memenuhi ≥4 dari 11 American College of Rheumatology (ACR) SLE kriteria klasifikasi, 23 24 dan
menerima stabil dosis satu atau lebih dari yang berikut: pred oral nisone (≤20 mg / hari, atau
setara); azathioprine (≤150 mg / hari); pengobatan antimalaria; mycophe-nolate mofetil /
mycophenolic acid (≤3,0 g / hari); atau metotreksat subkutan / oral (≤20 mg / minggu). Pemberian
dosis stabil non-steroid obat antiinflamasi diizinkan. Sebelum pendaftaran, terapi biologis harus
dihentikan- untuk jangka waktu yang cukup untuk memastikan mereka tidak lagi memiliki
farmakodinamik dan / atau klinis efek.
Pada skrining, pasien harus memiliki layanan positif. ology untuk antinuklear (≥1: 40),
anti-Smith atau anti-double-stranded DNA (dsDNA) (≥100 IU / mL) antibodi oleh AtheNA Multi-
Lyte ANA-II Plus sistem pengujian (Alere, Waltham, Massachusetts, AS). Pasien juga harus
memenuhi penyakit berikut, kriteria aktivitas: SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) 25
skor ≥6 dengan setidaknya dua poin dari klinis komponen (tidak termasuk sakit kepala SLE atau
sinkronisasi otak organik drome), Kelompok Penilai Lupus Kepulauan Inggris (BILAG) -200426
skor ≥1A atau ≥2B skor sistem organ27 dan Penilaian Global Dokter (PGA) dari aktivitas penyakit
≥1 (skala: 0 (tidak ada) sampai 3 (parah)). Penderita aktif dan berat lupus nephritis atau
neuropsikiatri SLE dikeluarkan dari belajar. Secara acak, keseluruhan komponen klinis SLEDAI-
2K skor awal harus berada pada atau di atas nilai skrining. Kriteria eksklusi studi tambahan
disediakan di online materi tambahan.

DESAIN STUDI
Studi ini (NCT01283139), dilakukan di 107 lokasi di 20 negara. mencoba, terdiri dari 52
minggu, acak, double-blind, fase pengobatan kelompok paralel terkontrol plasebo, diikuti oleh fase
tindak lanjut keselamatan 22 minggu, dan dilakukan di antaranya Maret 2011 dan April 2014.
Semua situs menerima komite etika atau persetujuan dewan peninjau kelembagaan independen
sebelum hasil penelitian.
Dosis kortikosteroid oral diperlukan untuk tetap stabil sepanjang penelitian, dengan
pengecualian terbatas, protokol-didefinisikan, meledak kortikosteroid oral (diikuti oleh lancip)
untuk peningkatan aktivitas penyakit SLE atau protokol oral yang diizinkan tapicosteroid tapering
(lihat bahan pelengkap online).
Studi ini dipantau oleh keamanan data independen dan papan pemantauan, yang
termasuk rheumatologist dan seorang ahli penyakit menular. Ajudikasi eksternal yang independen
kelompok mengkonfirmasi keterlibatan dan penyakit sistem organ SLE aktivitas di skrining,
pengacakan yang disetujui, dan dipantau penilaian dan kepatuhan selama persidangan.
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip Deklarasi Helsinki dan Konferensi
Internasional tentang Pedoman Harmonisasi untuk Praktik Klinik yang Baik. Persetujuan komite
etika independen diperoleh dan semuanya pasien memberikan persetujuan tertulis sesuai dengan
persyaratan lokal.

PENGACAKAN DAN PENUTUPAN

Pasien diacak oleh suara interaktif dan manajemen web. sistem agement (lihat materi tambahan
online) 1: 1: 1: 1 hingga menerima plasebo intravena atau sifalimumab 200 mg, 600 mg atau 1200
mg pada hari 1, 15 dan 29, dan setiap 28 hari sesudahnya. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan
tanda tangan gen IFN saat skrining, Skor SLEDAI-2K (<10 atau ≥10) saat screening, dan
ditentukan sebelumnya wilayah geografis. Hasil dari tes tanda tangan gen IFN adalah ditetapkan
sebagai tinggi atau rendah berdasarkan ekspresi empat Gen yang diregulasi IFN (IFI27, IFI44,
IFI44L, RSAD2) .28 Wilayah geografis didasarkan pada studi sebelumnya22 dan klinik-
pengalaman ical, yang menunjukkan standar perawatan yang lebih besar tingkat respons untuk
pasien di Amerika Tengah dan Selatan, bagian timur Eropa dan Asia (wilayah 1), dibandingkan
dengan pasien di Utara Amerika, Eropa Barat, dan Afrika Selatan (wilayah 2).

EVALUASI EFIKASI DAN KEAMANAN

Titik akhir kemanjuran primer adalah persentase pasien yang mencapai respons SLE Responder
Index (SRI (4)) di minggu 52. Ini didefinisikan sebagai: peningkatan 4 poin di SLEDAI-2K; tidak
ada perburukan klinis signifikan (≥0.3) pada PGA; dan tidak ada BILAG-2004 baru 'A' (parah)
atau> 1 baru 'B' (sedang) skor sistem organ.29
Tindakan efikasi sekunder, dinilai pada minggu ke 52, termasuk persentase pasien
dengan penurunan dosis prednison oral (≥10 mg / hari, atau setara, pada awal hingga ≤7,5 mg /
hari per minggu 52); Pengurangan ≥4 poin pada Cutaneous Lupus Erythematosus Indeks Penyakit
dan Keparahan Daerah (CLASI) 30 31 untuk pasien dengan setidaknya keterlibatan kulit sedang
(CLASI ≥10); dan> 3 poin peningkatan dalam Penilaian Fungsional Penyakit Kronis Terapi-
Kelelahan.32 Titik akhir kemanjuran yang ditentukan sebelumnya lainnya termasuk SLEDAI-
2K25; modifikasi SRI (mSRI) yang membutuhkan Pengurangan SLEDAI-2K 5–8 poin; Berbasis
BILAG Gabungan Penilaian Lupus (BICLA) 33; PGA; jumlah bengkak dan sendi tender; dsDNA;
dan pelengkap C3 dan C4 konsentrasi.
Titik akhir keselamatan termasuk pelaporan kejadian buruk (Kamus Medis untuk
Kegiatan Pengaturan, V.17), laboratorium penilaian dan tanda-tanda vital.

ANALISIS STATISTIK
Analisis titik akhir primer membandingkan tingkat respons pada minggu ke-52 antara
setiap kelompok sifalimumab dan plasebo menggunakan model regresi alogistik dengan variabel
independen dari kelompok perlakuan dan faktor stratifikasi pengacakan. Pasien yang menarik diri
dari pengobatan mengalami peningkatan penggunaan kortikosteroid di luar yang diizinkan (lihat
bahan pelengkap online), atau memulai atau meningkatkan dosis imunosupresan setiap saat setelah
awal dianggap non-responden. Analisis dilakukan berdasarkan populasi modifikasi intention-to-
treat (mITT) (semua pasien secara acak yang menerima produk penelitian dan memiliki
pengukuran kemanjuran primer awal) dan subpopulasi mITT pasien dengan tanda gen IFN yang
tinggi. Hasil penelitian dianggap positif jika titik primer dipenuhi pada salah satu dari dua populasi
penelitian.
Tingkat kesalahan tipe-I (tingkat α) dikontrol pada sekitar 0,10 (dua sisi), dalam masing-
masing populasi untuk analisis titik akhir primer, dengan melakukan uji Cochran mit
Armitagetrend dari semua kelompok perlakuan sebelum melakukan perbandingan berpasangan
antara masing-masing sifalimumab. kelompok dan plasebo. Penyesuaian nomultiplisitas untuk dua
populasi studi atau titik akhir lainnya diterapkan.
Satu analisis sementara dilakukan ketika 46% informasi titik primer tersedia. Tingkat
dua sisi 0,000 dan 0,098 dialokasikan masing-masing untuk analisis sementara dan akhir,
menggunakan pendekatan fungsi O'Brien − Fleming-type Lan − DeMetsαmenghabiskan fungsi.
Dengan demikian, nilai p <0,098 akan dianggap signifikan secara statistik untuk analisis akhir.
Analisis post hoc eksplorasi meningkat dalam jumlah pasien yang terkena dampak dalam
subset pasien dengan keterlibatan sendi yang parah pada garis dasar dan penilaian skor SLEDAI
klinis. Ini dianalisis dengan menggunakan model regresi logistik tersebut.
Ukuran sampel target 400 (100 per kelompok) didasarkan pada penyediaan daya 88%
pada tingkat 0,10α untuk mendeteksi setidaknya 20% peningkatan absolut dalam tingkat respons
SRI (4) pada minggu ke-52 untuk maksimum relatif terhadap plasebo, dengan asumsi tingkat
respons plasebo 40% .
Tingkat dua sisi 0,1 mewakili peluang 5% untuk mendeklarasikan studi positif ketika
tidak ada efek pengobatan (risiko melanjutkan dengan obat yang tidak efektif). Kekuatan 88%
mewakili peluang 12% untuk menyatakan studi negatif di mana ada efek pengobatan positif (risiko
penghentian pengembangan obat yang berpotensi manjur). Kombinasi risiko statistik ini dipilih
untuk menyeimbangkan risiko kelanjutan dan dis-kelanjutan sambil mempertahankan fase IIb
studi yang layak.
Semua analisis data dilakukan dengan menggunakan Sistem SAS (SAS Institute, Cary,
North Carolina, USA).

Tabel 1. Demografi dan karakteristik klinis dasar (populasi mITT)

Sifalimumab
Placebo 200 mg* 600 mg* 1200 mg*
(N=108) (N=108) (N=108) (N=107)
Age (years), mean (SD) 38.4 (12.3) 39.9 (11.4) 40.0 (11.3) 39.4 (12.1)
Female, n (%)
Weight (kg), mean (SD)
Height (cm), mean (SD)
Race, n (%)
White
asian
black
American–Indian/Alaskan native
Other†
Ethnicity non-Hispanic, n (%)
Region, n (%)‡
1
2
Duration of SLE§ (months), mean (SD)
FN-high, n (%)
Swollen joint count, mean (SD)¶
Tender joint count, mean (SD)¶
Low complement concentrations, n
(%)
C3
C4
Antinuclear antibody positive, n (%)**
Anti-Smith antibody positive, n (%)††
Anti-dsDNA positive, n (%)‡‡
Multiplex assay
Farr assay
Concomitant immunomodulatory
medications, n (%)
Antimalarial
Azathioprine
Methotrexate
Mycophenolate
Corticosteroids
Dosage (mg/day)***, mean (SD)
SLEDAI-2K global score, mean (SD)
Score <10
Score≥10
BILAG-2004 global score, mean (SD)
PGA, mean (SD)
CLASI activity score, mean (SD) 8.5 (8.5) 8.1 (7.4) 8.1 (7.2) 6.8 (6.2)