Bagian 36.

Terapi Topikal
Bab 214: Prinsip-Prinsip Terapi Topikal
Aieska De Souza & Bruce E. Strober

SEKILAS PRINSIP TERAPI TOPIKAL

 Kemanjuran obat topikal yang dioleskan tergantung pada potensi yang melekat dan
pada kemampuan menembus kulit.
 Beberapa faktor yang mempengaruhi penetrasi meliputi: konsentrasi obat, ketebalan
dan integritas stratum korneum, frekuensi aplikasi, oklusivitas pembawa, dan
kepatuhan.
 Formulasi topikal (pembawa) dimaksudkan untuk meningkatkan efek
menguntungkan obat.
 Entah pembawa atau bahan aktifnya dapat menyebabkan toksisitas lokal.
 Obat topikal dapat menginduksi toksisitas sistemik.

Terapi obat topikal yang rasional tidak hanya melibatkan pemilihan agen yang tepat,
tetapi juga bijaksana mempertimbangkan area tubuh yang terkena, keadaan kulit yang sakit,
konsentrasi obat, jenis pembawa (mis., salep, krim, lotion), metode aplikasi, dan durasi
penggunaan ditentukan yang memaksimalkan kemanjuran dan meminimalkan efek
samping. Di belakang masing-masing pertimbangan ini terdapat prinsip dasar yang
membantu membimbing praktisi menuju rencana terapi yang rasional.

PENGANTARAN OBAT KUTANEUS

Khasiat terapeutik dari obat topikal berhubungan dengan baik potensi yang melekat
dan kemampuan obat itu untuk menembus kulit.1 Bahkan, banyak agen ampuh, seperti
hidrokortison dan fluosinolon asetonid, cukup kurang diserap setelah aplikasi topikal.
Sebaliknya, banyak agen yang terserap dengan baik dengan potensi lemah tetapi
penggunaan terapinya diabaikan. Penyerapan perkutan mengharuskan perjalanan melalui
stratum korneum, epidermis, dermis papiler, dan masuk ke aliran darah. (Lihat Bab 215
untuk informasi tentang farmakokinetik terapi topikal.)
 Berbeda dengan banyak obat yang diberikan secara oral yang hampir sepenuhnya
diserap dalam beberapa jam, obat-obatan topikal umumnya memiliki penyerapan total yang
buruk dan tingkat penyerapan yang sangat lambat. Sebagai contoh, kurang dari 2% dari
kortikosteroid yang dioleskan seperti hidrokortison yang tersserap setelah aplikasi tunggal
dan dibiarkan pada kulit selama lebih dari 1 hari. Selanjutnya, tingkat penyerapan puncak
mencapai hingga 12-24 jam setelah aplikasi. Untungnya, penyerapan rendah tidak tentu
diterjemahkan ke dalam kemanjuran rendah. Obat-obatan seperti kortikosteroid topikal
efektif karena potensi mereka yang melekat dan dapat memberikan efek signifikan secara
klinis meskipun penyerapan rendah. Dalam penerangan ini, penyerapan hanya mewakili
satu dari banyak aspek kemanjuran.

FAKTOR LAIN YANG MEMPENGARUHI PENYERAPAN

STRATUM KORNEUM
Stratum korneum adalah penghalang pembatas laju terhadap pengantaran obat
perkutan. Lapisan kornifikasi ini tersusun atas seramide, asam lemak bebas, dan kolesterol
dalam rasio molar 1: 1: 1. Berat, stratum korneum terdiri dari 50% seramide (asilseramide
menjadi yang paling berlimpah), 35% kolesterol, dan 15% asam lemak bebas. Ketebalan
stratum korneum dan dengan demikian penetrasi obat akan bervariasi tergantung pada situs
tubuh.2 Kotak 214-1 berisi daftar berbagai area tubuh dan resistensi relatifnya untuk
penyerapan perkutan.
Ada dua rute utama untuk penyerapan melalui stratum korneum: jalur (1)
transepidermal dan (2) transappendageal. Transappendageal atau rute aliran, melibatkan
aliran molekul melalui kelenjar ekrin dan folikel rambut melalui kelenjar sebasea.3 Dalam
rute transepidermal, molekul yang lewat antara korneosites melalui jalur mikro antar sel,
atau melalui sitoplasma keratinosit mati dan lipid antar sel, didefinisikan sebagai jalur
mikro transelular.3,4 Jalur antar sel dianggap rute yang paling penting untuk pengantaran
obat kutaneus.
Pertimbangan penting dalam terapi topikal adalah bahwa stratum korneum kulit yang
sakit mungkin telah berubah (meningkat, menurun, atau tidak ada), sehingga fungsi
penghalang area tubuh berubah. Kulit yang terkikis atau eksim kurang memberikan
penghalang. Pelarut, surfaktan, dan alkohol dapat mendenaturasi lapisan kornifikasi dan
meningkatkan penetrasi; sebagai hasilnya, obat topikal dengan komponen ini dapat
meningkatkan penyerapan. Yang penting, hidrasi sederhana dari stratum korneum akan
meningkatkan penyerapan steroid yang dioleskan empat hingga lima kali.5

OKLUSI
Oklusi melalui balutan tertutup yang kedap udara atau salep basa berminyak
meningkatkan hidrasi dan suhu dari stratum korneum, membatasi penggosokan / pencucian
obat dan, akibatnya, meningkatkan penetrasi obat. Teknik oklusi berkisar dari aplikasi di
bawah pembalut kedap udara seperti sarung tangan vinil, bungkus plastik, dan pembalut
hidrokoloid untuk oklusi dengan sarung tangan katun atau kaus kaki di malam hari untuk
perawatan tangan dan kaki, untuk aplikasi obat yang sudah diresapi oleh balutan kedap
udara, seperti yang terlihat pada pita flurandrenolide. Untuk mendapatkan manfaat terbesar
dari oklusi, pasien harus melembabkan kulit dengan cara direndam dalam air sekitar 5
menit sebelum aplikasi suatu krim atau salep. Secara klinis, ini mungkin sesuai dengan
aplikasi segera setelah mandi dan sebelum pengeringan sama sekali. Dengan banyak obat,
oklusi meningkatkan pengantaran obat dengan 10-100 kali jumlah obat dihantarkan ketika
tidak menggunakan oklusi.6

Kotak 214-1 Perbedaan Daerah Penetrasi

1. Selaput lendir
2. Skrotum
3. Kelopak mata
4. Wajah
5. Dada dan punggung
6. Lengan dan kaki bagian atas
7. Lengan dan kaki bagian bawah
8. Punggung tangan dan kaki
9. Kulit palmar dan plantar
10. Kulit
Penetrasi paling banyak pada nomor 1 dan lebih sedikit penetrasi dengan peningkatan
nomor.
 Pendekatan ini dapat menyebabkan untuk waktu onset yang lebih cepat dan
peningkatan kemanjuran saat dibandingkan dengan aplikasi topikal saja. Di sisi lain, oklusi
juga dapat menyebabkan timbulnya efek samping obat yang lebih cepat, seperti
kemampuan kortikosteroid topikal untuk menginduksi atrofi kulit lokal atau supresi aksis
hipotalamus-hipofisis-adrenal. Oklusi dapat menyebabkan infeksi, folikulitis, atau miliaria.
Dalam kasus anestesi topikal seperti lidokain dan prilokain, oklusi mempercepat
penyerapan baik pada kulit dan aliran darah, yang telah menyebabkan kasus yang jarang
terjadi hingga komplikasi jantung akibat toksisitas lidokain atau methemoglobinemia dari
toksisitas prilokain.

FREKUENSI APLIKASI
Frekuensi aplikasi obat memiliki kemungkinan kecil efek pada peningkatan
kemanjuran keseluruhan obat topikal.6, 7
Satu kali aplikasi harian sudah cukup untuk
sebagian besar glukokortikoid topikal, tetapi emollient nonspesifik atau efek perlindungan
dari krim dan salep mungkin ditingkatkan dengan aplikasi yang lebih sering.
Bagaimanapun, meningkatkan waktu kontak untuk penambahan obat topikal pada
penyerapan total.

KUANTITAS APLIKASI
Kuantitas obat yang diterapkan kemungkinan memiliki pengaruh pada penyerapan
obat. Cukup jelas, obat harus dikeluarkan dan disebarkan untuk menutupi daerah yang
terkena dampak. Selanjutnya, jumlah obat yang digunakan mungkin mempengaruhi
kepatuhan pasien terhadap rejimen yang ditentukan. Misalnya, terlalu banyak obat yang
diterapkan secara negatif mengubah pengalaman subyektif yang dimiliki obat pada kulit,
mis., obat mungkin terasa “salah” (berminyak, berkerak, berkapur, dll.) atau secara
kosmetik tidak menarik (mengkilap, berwarna putih). Bagaimanapun, jumlah yang
diresepkan harus memadai untuk perawatan luas permukaan tubuh yang sakit untuk jangka
waktu yang diperlukan. Dalam pertimbangan, edukasi pasien sangat penting untuk
mencegah pemborosan akibat penggunaan terlalu sering atau kurang efektif dari obat.
Jumlah obat topikal untuk disalurkan, berdasarkan estimasi luas permukaan tubuh,
frekuensi aplikasi, dan durasi terapi, disajikan dalam Tabel 214-1. Untuk pengobatan
topikal seperti tabir surya digunakan di area yang luas, aplikasi yang kurang merupakan
masalah untuk sebagian besar pasien. Namun, untuk area yang lebih kecil, pasien mungkin
menggunakan salep dalam jumlah besar, misalnya, mengarah ke keluhan berminyak atau
tergosok ke pakaian, yang bisa diminimalisir dengan menggunakan jumlah yang sesuai.

TABEL 214-1 Jumlah Obat-Obatan Topikal yang Disarankan untuk Dilepas — Krim
atau Salep
Area yang Perkiraan% Tunggal Dua kali sehari Tiga kali
Diobati Luas Permukaan Aplikasi (g) selama 1 sehari selama 1
Tubuh Minggu (g) Minggu (g)
Wajah 3 1 15 20
Kulit kepala 6 2 30 45
Satu tangan 3 1 15 20
Satu lengan 7 3 45 60
Trunkus 14 4 60 90
anterior
Trunkus 16 4 60 90
posterior
Satu tungkai 20 5 70 100
termasuk kaki
Area anogenital 1 1 15 20
Seluruh tubuh 100 30 – 40 450 – 500 600 – 1000

Dari Unit Dermatologis Universitas New York — Unit Kulit dan Kanker.

KEPATUHAN
Kepatuhan pengobatan topikal sangat penting meskipun aspek keberhasilan
pengobatan sering diabaikan. Umumnya, kepatuhan terhadap rejimen pengobatan dikaitkan
dengan jenis kelamin perempuan, pekerjaan, menikah, dan biaya resep yang rendah.
Kepatuhan yang lebih rendah terlihat pada pasien dengan penyakit yang luas, dan secara
paradoks, penyakit pada wajah.8 Satu survei 8 minggu menggunakan pemantauan
elektronik menunjukkan kepatuhan terhadap pengobatan untuk resep topikal dua kali sehari
menurun dari 84% di minggu pertama menjadi 51% pada minggu kedelapan, dengan
ketidakpatuhan topikal menjadi sangat penting pada akhir pekan.9 Selanjutnya, kepatuhan
negatif dipengaruhi oleh depresi, yang biasa terjadi pada orang dengan kondisi kulit kronis
dan ditemukan hingga 20% dari pasien dengan psoriasis

TAKIFILAKSIS. Didefinisikan sebagai penurunan respon obat saat digunakan dalam

jangka waktu yang lama, takifilaksis biasanya diamati selama terapi topikal kortikosteroid.
Sekarang dianggap kepatuhan itu mungkin merupakan faktor yang berkontribusi, bukan
kerugian fungsi reseptor kortikosteroid.5, 11
Peningkatan kepatuhan dapat dicapai dengan
meminta pasien untuk menggunakannya pada akhir pekan saja (terapi akhir pekan) atau
hari - hari tertentu dalam seminggu (terapi denyut).5

EFEK REBOUND. Memburuknya dermatosis yang sudah ada sebelumnya dapat terjadi
pada pasien yang telah menggunakan rejimen kortikosteroid ampuh topikal untuk waktu
yang lama.5 Entah menurunkan kekuatan kortikosteroid ke kortikosteroid sedang atau
sedang, atau meningkatkan durasi waktu antara aplikasi obat topikal dapat mencegah efek
rebound.

FAKTOR-FAKTOR LAIN
Menggosok kuat atau memijat obat ke dalam kulit tidak hanya meningkatkan luas
permukaan kulit yang tertutup, tetapi juga meningkatkan suplai darah ke daerah tersebut
secara lokal, menambah penyerapan sistemik. Ini dapat menyebabkan efek eksfoliatif lokal
yang juga akan meningkatkan penetrasi. Kehadiran folikel rambut di situs tubuh tertentu
juga meningkatkan pengantaran obat, dengan area kulit kepala dan jenggot menyajikan
lebih sedikit penghalang bila dibandingkan dengan lokasi tubuh yang relatif tidak
berambut. Meski memiliki stratum korneum yang lebih tipis, kulit orang yang lebih tua
terhidrasi dengan buruk, dengan folikel rambut lebih sedikit dan, oleh karena itu, dapat
menghambat pemberian obat.
Mengurangi ukuran partikel bahan aktif meningkatkan rasio luas permukaan-volume,
memungkinkan untuk kelarutan obat yang lebih besar di dalam pembawanya. Ini
membentuk dasar untuk peningkatan penyerapan obat-obatan mikro tertentu.12
KLASIFIKASI DAN APLIKASI KLINIS FORMULASI TOPIKAL
Pembawa adalah bagian yang tidak aktif dari sediaan topikal yang membawa obat ke
dalam kontak dengan kulit. Sebelum pertengahan 1970-an perusahaan farmasi berkinerja
terbatas untuk pengujian dampak pembawa terhadap potensi dari formulasi yang diberikan.
Kurangnya analisis ilmiah dari pembawa mengarah ke pemasaran obat topikal itu,
sementara memiliki konsentrasi bahan aktif yang berbeda, tetap menunjukkan ketersediaan
hayati dan potensi yang serupa. Misalnya, sediaan terdahulu dari triamcinolone acetonide
tidak menunjukkan perbedaan potensi nyata antara konsentrasi 0,025%, 0,1%, dan 0,5%.
Sebaliknya, upaya perkembangan obat modern untuk memaksimalkan ketersediaan hayati
obat dengan mengoptimalkan formulasi pembawa. Selain itu, selama proses pengembangan
obat saat ini, studi dosis-respons menentukan konsentrasi efektif maksimal dalam pembawa
yang diberikan, di atas peningkatan konsentrasi yang lebih jauh tidak memberikan manfaat
terapi.

Kotak 214-2 Bahan Pembawa yang Biasa Digunakan dalam Preparat Ion Topikal
Agen pengemulsi Diisopropil adipate
Kolesterol Gliserin
Disodium mono-oleamidosulfosusinate 1,2,6-Heksanetriol
Lilin pengemulsi Isopropil miristat
Polioxil 40 stearat Propilen karbonat
Polisorbat Propilen glikol
Natrium lauret sulfat Air
Natrium lauril sulfat Agen pengental
Agen pengemulsi tambahan / emulsi Lilin lebah
penstabil
Karbomer Karbomer
Alkohol satearil Petrolatum
Alkohol setil Poliethilene
Gliseril monostearat Getah xanthan
Turunan lanolin dan lanolin Emolien
Polietilen glikol Trigliserida kaprilat / kaprik
 Alkohol stearil Alkohol setil
Stabilisator Gliserin
Benzil alkohol Isopropil miristat
Hidroksianisole butilatsi Isopropil palmitat
Hidroksitoluena butilasi Turunan lanolin dan lanolin
Klorokresol Minyak mineral
Asam sitrat Petrolatum
Edetat dinatrium Squalene
Gliserin Asam stearat
Paraben Alkohol stearil
Propil gallate Humektan
Propilen glikol Gliserin
Natrium bisulfit Propilen glikol
Asam sorbat / kalium sorbat Solusi sorbitol
Pelarut
Alkohol

Formulasi pembawa topikal seringkali memiliki efek tidak spesifik seperti pendingin,
pelindung, sifat emolien, oklusif, atau astringen. Terapi topikal rasional cocok dengan
pembawa sesuai yang mengandung konsentrasi obat efektif. Pembawa berfungsi optimal
saat stabil baik secara kimia maupun fisik dan tidak menonaktifkan obat. Pembawa juga
harus tidak menimbulkan iritasi, nonalergenik, dapat diterima secara kosmetik, dan mudah
digunakan. Selain itu, pembawa harus melepaskan obat ke dalam kompartemen penting
secara farmakologis dari kulit. Akhirnya, pasien harus menerima penggunaan pembawa
atau kepatuhannya akan buruk. Sebagai contoh, meskipun salep sering secara
farmakodinamik lebih efektif daripada krim, pasien umumnya lebih menggunakan krim
dibanding salep, dan dengan demikian, tidak mengherankan bahwa lebih banyak resep
ditulis untuk formulasi berbasis krim. Kotak 214-2 mencantumkan banyak bahan yang
umum digunakan dalam sediaan topikal. Banyak dari senyawa ini dapat melayani lebih dari
satu fungsi pada formulasi khusus.
BEDAK
Bedak menyerap kelembaban dan mengurangi gesekan. Karena mereka menempel
dengan buruk pada kulit, penggunaannya terutama terbatas untuk keperluan kosmetik dan
higienis. Umumnya, bedak digunakan di daerah intertriginosa dan di kaki. Efek samping
dari bedak termasuk berkerak (terutama jika digunakan pada kulit yang berair), pengerasan
kulit, iritasi, dan pembentukan granuloma. Selanjutnya, bedak dapat terhirup oleh
pengguna. Sebagian besar bedak mengandung seng oksida untuk sifat antiseptik dan
penutupnya, talk (terutama terdiri dari magnesium silikat) untuk sifat pelumas dan
pengeringan, dan stearate untuk meningkatkan kepatuhan pada kulit. Calamine adalah
bedak berwarna kulit yang populer, terdiri dari 98% seng oksida dan 1% besi oksida dan
bertindak sebagai zat untuk meredakan pruritus. Obat lain yang diformulasikan sebagai
bedak termasuk beberapa antijamur yang dijual bebas.12

TAPAL
Tapal, juga disebut sebagai kataplasma, adalah massa partikel padatan basah, kadang-
kadang dipanaskan, yang diterapkan pada kulit yang sakit. Secara historis, tapal
mengandung makanan, tumbuhan, tanaman, dan biji-bijian. Tapal modern sering terdiri dari
butiran berpori dari dekstranomer. Tapal adalah digunakan sebagai pembersih luka dan
agen penyerapan dalam lesi eksudatif seperti dekubitus dan ulkus tungkai.12

SALEP
Salep adalah sediaan setengah padat yang menyebar dengan mudah. Mereka adalah
pembawa berbasis petrolatum, mampu menyediakan oklusi, hidrasi, dan pelumasan.
Potensi obat sering ditingkatkan oleh pembawa salep karena kemampuannya untuk
meningkatkan permeabilitas.5 Basis salep digunakan dalam dermatologi dapat
diklasifikasikan menjadi lima kategori: (1) basis hidrokarbon, (2) basis penyerapan, (3)
emulsi air dalam minyak, (4) emulsi minyak dalam air, dan (5) basa yang larut dalam air.
Dokter kulit biasanya merujuk pada basis hidrokarbon dan basis penyerapan sebagai salep
dan air-dalam-minyak / minyak-air berbasis emulsi sebagai krim. Syarat bidang farmasi,
semua sediaan ini adalah salep dan khusus diindikasikan untuk kondisi yang mempengaruhi
kulit kasar (telapak tangan dan telapak kaki) dan area likenifikasi.

BASIS HIDROKARBON. Juga disebut basa oleaginous, basa hidrokarbon sering disebut
sebagai emolien karena mereka mencegah penguapan kelembaban dari kulit dan terdiri dari
campuran hidrokarbon dengan berat molekul beragam, dengan petrolatum adalah yang
paling umum digunakan (petrolatum putih, kecuali untuk pemutih, identik dengan
petrolatum kuning). Mereka berminyak dan bisa menodai pakaian. Salep silikon terdiri dari
oksigen bolak-balik dan atom silikon yang terikat pada gugus organik, seperti fenil atau
metil, dan merupakan pelindung kulit yang sangat baik. Mereka dapat digunakan untuk
ruam popok, inkontinensia, luka baring, dan area kolostomi. Basa hidrokarbon umumnya
stabil dan tidak mengandung bahan pengawet. Mereka tidak dapat menyerap larutan berair,
dan karenanya tidak digunakan untuk obat yang larut dalam air.12

BASIS ABSORPSI. Basis absorpsi mengandung zat hidrofilik yang memungkinkan untuk
penyerapan obat yang larut dalam air. Senyawa hidrofilik (polar) mungkin termasuk lanolin
dan turunannya, kolesterol dan turunannya, dan ester parsial alkohol polihidrat seperti
sorbitan monostearate. Salep ini bersifat melumasi dan hidrofilik, dan mereka dapat
membentuk emulsi. Mereka berfungsi dengan baik sebagai emolien dan pelindung. Mereka
berminyak saat diterapkan tetapi lebih mudah untuk dihilangkan daripada basa
hidrokarbon. Mereka tidak mengandung air. Contohnya termasuk lanolin anhidrat dan
petrolatum hidrofilik.12

EMULSI AIR-DALAM-MINYAK (KRIM). Emulsi adalah sistem dua fase yang

melibatkan satu atau lebih banyak cairan yang tidak bercampur tersebar di yang lain,
dengan bantuan satu atau lebih agen pengemulsi. Suatu emulsi air-dalam minyak, menurut
definisi, mengandung kurang dari 25% air, dengan minyak menjadi media dispersi. Kedua
fase mungkin terpisah kecuali bila terguncang. Pengemulsi (atau surfaktan) larut dalam fase
dan mengelilingi tetes yang tersebar untuk mencegah perpaduan mereka. Contohnya
surfaktan yang digunakan termasuk natrium lauril sulfat, senyawa amonium kuaterner, span
(sorbitan ester asam lemak), dan tween (polioksietilen ester asam lemak sorbitan).
Pengawet sering ditambahkan untuk meningkatkan umur penyimpanan emulsi. Emulsi air-
dalam minyak kurang berminyak, mudah menyebar di kulit, dan memberikan lapisan
pelindung minyak yang tersisa pada kulit sebagai emolien, sedangkan penguapan lambat
fase air memberikan efek pendinginan.8

EMULSI MINYAK-DALAM-AIR. Emulsi minyak dalam air mengandung lebih dari

31% air. Bahkan, fase air dapat terdiri hingga 80% dari formulasi. Jenis formulasi ini
adalah yang biasanya paling banyak dipilih untuk pengantaran obat dermatologis. Secara
klinis, emulsi minyak dalam air menyebar dengan sangat mudah, bisa dicuci dengan air dan
tidak terlalu berminyak, dan mudah dihapus dari kulit dan pakaian. Tanpa kecuali, mereka
mengandung pengawet, seperti paraben, untuk menghambat pertumbuhan jamur. Selain itu,
emulsi minyak dalam air mengandung humektan (zat yang menarik uap air ke dalam kulit),
seperti gliserin, propilen glikol, atau polietilen glikol (PEG), untuk mencegah krim dari
kekeringan. Fase minyak dapat mengandung salah satu alkohol setil atau stearil (alkohol
parafin) untuk memberikan stabilitas dan rasa halus pada saat aplikasi ke kulit. Setelah
aplikasi, fase air menguap, meninggalkan kedua lapisan minyak dan hidrasi deposit air obat
terkonsentrasi

BASIS LARUT AIR. Basis larut dalam air terdiri terutama atau sepenuhnya dari berbagai
PEG. Tergantung pada berat molekulnya, PEG cair (PEG 400) atau jugapadat (PEG 4.000).
Formulasi ini larut dalam air, tidak akan terurai, dan tidak akan mendukung pertumbuhan
jamur, dan karenanya tidak memerlukan aditif pengawet. Mereka kurang oklusif dari
emulsi air dalam minyak, tidak berrnoda, tidak berminyak, dan mudah dibersihkan dari
kulit. Tanpa air, salep ini memberikan obat koformulasi yang buruk. Oleh karena itu, ini
akan berguna dalam skenario di mana praktisi menginginkan konsentrasi penyerapan obat
perkutan yang tinggi dan rendah. Sebagai contoh, obat antijamur topikal dan antibiotik
topikal (mis., mupirosin) diformulasikan dalam jenis dasar ini.
Gel dibuat dari basis yang larut dalam air dengan memformulasikan air, propilen
glikol, dan / atau PEG dengan turunan selulosa atau karbopol. Gel terdiri dari
makromolekul organik yang terdistribusi secara seragam dalam seluruh cairan. Setelah
aplikasi, komponen air atau alkohol menguap, dan obat disimpan dalam bentuk
terkonsentrasi. Ini memberikan pelepasan obat terlepas dari kelarutan airnya dengan lebih
cepat.
Gel populer baik karena kejernihan dan kemudahan dalam aplikasi dan penghapusan.
Cocok untuk wajah atau daerah berbulu karena setelah aplikasi hanya ada residu kecil yang
tersisa.5 Namun demikian, mereka tidak memiliki properti pelindung atau emolien. Jika
mengandung alkohol atau propilen glikol konsentrasi tinggi, mereka cenderung mengering
atau menyebabkan rasa tersengat. Gel membutuhkan bahan pengawet.12 Gel dengan
formulasi yang lebih baru dapat mengandung gliserin humektan, dimetikon emolien, atau
asam hialuronat polisakarida viskoelastik, yang dapat mengurangi beberapa iritasi terkait.
Gel tidak mengandung air, dengan basis seperti sebagai gliserol, dapat digunakan untuk
obat yang kurang terlarutkan seperti asam 5-aminolevulonic.13
Mikrosfer, atau mikrospons, diformulasikan dalam gel berair. Obat, dalam hal ini
tretinoi dikombinasikan menjadi butiran berpori berdiameter 10-25 μm. Butiran tersebut
terbuat dari metil metakrilat dan glikol dimethakrilat.

PASTA
Pasta adalah penggabungan sederhana serbuk konsentrasi tinggi (hingga 50%) ke
dalam salep seperti basis hidrokarbon atau emulsi air dalam minyak. Serbuk itu harus tidak
larut dalam salep. Selalu, mereka “lebih kaku” dari salep asli. Serbuk yang biasa digunakan
adalah seng oksida, pati, kalsium karbonat, dan bedak. Fungsi pasta untuk melokalisasi efek
obat yang dapat menodai atau mengiritasi (mis., anthralin). Mereka juga berfungsi sebagai
hambatan kedap air sebagai pelindung atau tabir surya. Pasta tidak terlalu berminyak
dibandingkan salep, lebih kering, dan lebih sedikit oklusif.12

CAIRAN
Cairan dapat dibagi lagi menjadi solusi, suspensi, emulsi (dibahas dalam Bagian
“Salep”), dan busa.
SOLUSI. Solusi melibatkan peleburan dari dua atau lebih zat menjadi kemurnian
homogen. Pembawa cair mungkin berair, hidroalkohol, atau tidak mengandung air (alkohol,
minyak, atau propilen glikol). Sebuah contoh larutan berair adalah aluminium asetat atau
solusi Burow. Solusi hidroalkohol dengan konsentrasi alkohol sekitar 50% disebut tinktur.
Kolodion adalah solusi piroxilin yang tidak mengandung air dalam campuran dengan eter
dan etanol, dan diaplikasikan ke kulit dengan sikat lembut. Kolodion fleksibel telah
ditambahkan dalam minyak jarak dan kapur barus dan digunakan, misalnya untuk
memberikan 10% asam salisilat sebagai agen keratolitik. Obat gosok adalah larutan obat
dalam minyak yang tidak mengandung air atau larutan alkohol dari sabun. Basis minyak
atau sabun memfasilitasi aplikasi ke kulit dengan menggosok atau memijat. Obat gosok
dapat digunakan sebagai obat iritasi, astringen, antipruritus, emollient, dan analgesik.12

SUSPENSI (LOSION). Suspensi, atau losion, adalah sistem dua fase yang terbagi dengan
baik, obat tidak larut didispersikan menjadi cairan dalam konsentrasi hingga 20%. Dosis
tidak seragam dapat terjadi jika partikel tersuspensi menyatu dan terpisah dari campuran
homogen, oleh karena itu mengocok losion sebelum aplikasi mungkin diperlukan.
Contohnya termasuk losion kalamin, losion steroid, dan emolien yang mengandung urea
atau asam laktat. Losion yang dioleskan menyebabkan kulit terasa lebih dingin melalui
penguapan komponen air. Losion lebih mudah diterapkan dan menyediakan lapisan
seragam dari area yang terkena, dan seringkali merupakan sediaan favorit dalam
pengobatan anak-anak. Losion lebih banyak pengeringan daripada salep, dan sediaan
dengan alkohol cenderung menyengat kulit yang mengalami eksema atau terkelupas.12
Losion cocok untuk aplikasi ke daerah permukaan yang besar karena kemampuan mereka
untuk menyebar dengan mudah.5

LOSION KOCOK. Losion kocok adalah losion dimana serbuk ditambahkan untuk
meningkatkan luas permukaan penguapan. Sebagai hasil dari penguapan yang meningkat,
aplikasi losion kocok secara efektif mengeringkan dan mendinginkan kulit yang basah dan
lembab. Umumnya, losion kocok terdiri dari seng oksida, bedak, kalamin, gliserol, alkohol,
dan air, yang dapat digunakan untuk penambahan obat dan stabilisator spesifik. Losion
kocok cenderung sedimen, dan berasal nama mereka dari kebutuhan untuk mengocok
sediaan sebelum masing-masing digunakan untuk mendapatkan suspensi yang homogen.
Selain itu, setelah air menguap dari losion, komponen serbuk dapat menggumpal dan
menjadi abrasif. Karena itu, pasien harus diinstruksikan untuk menghilangkan partikel sisa
sebelum penerapan losion kocok.12

BUSA. Busa adalah cairan trifasik yang terdiri dari minyak, pelarut organik dan air, yang
disimpan di bawah tekanan dalam kaleng aluminium. Busa dirumuskan sebagai propelan
hidrokarbon, baik butana atau propana.14 Kisi busa terbentuk ketika katup diaktifkan.
Setelah kontak dengan kulit, kisi-kisi itu rusak, alkohol menguap dalam 30 detik, dan
meninggalkan residu minimal di kulit. Komponen alkohol busa dianggap bertindak sebagai
penambah penetrasi, sesaat mengubah sifat penghalang stratum korneum dan meningkatkan
pengantaran obat melalui rute antar sel.14 Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
pembawa busa sangat efektif dalam pengantaran jumlah yang lebih besar dari obat aktif
dengan peningkatan bila dibandingkan dengan pembawa lain yang secara tradisional
tergantung pada hidrasi ruang antar sel dalam stratum korneum.14 Busa tidak terkait dengan
peningkatan kejadian buruk dan kepatuhan menjadi lebih baik dengan formulasi ini,
terutama untuk kondisi lokal yang mempengaruhi kulit kepala.

AEROSOL
Aerosol topikal dapat digunakan untuk pengantaran obat yang diformulasikan sebagai
solusi, suspensi, emulsi, bubuk, dan semi-padat. Aerosol melibatkan perumusan obat dalam
larutan propelan murni. Biasanya, propelan adalah campuran hidrokarbon nonpolar. Ketika
diaplikasikan pada kulit yang mengalami abrasi atau eksim, aerosol kurang mengiritasi
dibanding formulasi lain, terutama ketika kualitas kulit membuat aplikasi langsung terasa
menyakitkan atau sulit. Selanjutnya, aerosol mengeluarkan obat sebagai: sebuah lapisan
tipis dengan limbah minimal, dan bagian yang tidak digunakan tidak dapat terkontaminasi.
Busa aerosol, pembawa relatif baru untuk pengiriman obat, biasanya digunakan untuk
memberikan kortikosteroid seperti betametason valerat dan clobetasol propionate. Busa
mengandung obat dalam emulsi yang diformulasikan dengan bahan pembusa (surfaktan),
sistem pelarut (seperti air dan etanol), dan propelan. Pada aplikasi, kisi busa terbentuk
sementara sampai pecah oleh kedua panas kulit dan panasnya gosokkan busa ke kulit. Busa
yang berbasis alkohol menyisakan sedikit residu dalam beberapa detik dari aplikasi mereka.
Selanjutnya, pemberian kortikosteroid yang diformulasikan dalam sebuah busa pembawa
menunjukkan potensi yang sebanding jika dibandingkan dengan kortikosteroid yang sama
pada pembawa lain.1,15 Meskipun aerosol memungkinkan kemudahan aplikasi (terutama
untuk area bantalan-rambut) dan kepuasan pasien yang tinggi, mereka memiliki kerugian
karena mahal dan berpotensi merusak secara ekologis.12

PENINGKAT PENETRASI
PENINGKAT KIMIA. Peningkat penetrasi adalah senyawa yang mampu meningkatkan
transportasi obat melalui penghalang kulit. Hidrasi dan interaksi kulit dengan kelompok
kepala polar dari lipid adalah mekanisme untuk meningkatkan penetrasi. Air, alkohol
(terutama etanol), sulfoksida (dimetilsulfooksida / DMSO), desilmethilsulfoksida / DCMS,
azones (laurocapram), dan urea adalah beberapa senyawa yang paling sering digunakan.
Urea diduga bertindak sebagai penambah penetrasi karena sifat keratolitik dan dengan
meningkatkan konten air dalam stratum korneum. Zat lain itu juga dapat bertindak sebagai
peningkat termasuk propilen glikol, surfaktan, asam lemak, dan ester. Sistem vesikular
banyak digunakan dalam bidang dermatologis dan kosmetik untuk meningkatkan
transportasi obat ke dalam kulit melalui jalur transelular dan folikel. Contoh sistem
vesikular termasuk liposom (vesikel berbasis fosfolipid), niosom (vesikel surfaktan
nonionik), proliposom dan proniosom, yang, masing-masing, dikonversi menjadi liposom
dan niosom setelah hidrasi.16

PENINGKAT FISIK. Metode fisik sebagai penerapan arus listrik kecil (iontophoresis),
energi ultrasonografi (fono atau sonoforesis) dan penggunaan jarum mikro untuk
meningkatkan penetrasi obat kulit.4 Mikrodermoabrasi adalah aplikasi dari kristal
(umumnya aluminium oksida) pada kulit dan koleksi kristal dan puing-puing kulit seperti di
bawah vakum hisap. Teknik ini meningkatkan permeasi obat dan memfasilitasi penyerapan
obat dengan mengubah arsitektur stratum korneum.17

STABILISATOR
Stabilisator adalah bahan non-terapi dan termasuk bahan pengawet, antioksidan, dan
agen kelasi. Pengawet melindungi formulasi dari pertumbuhan mikroba. Pengawet yang
ideal efektif pada tingkat konsentrasi rendah terhadap spektrum organisme yang luas, tidak
peka, bebas bau, bebas warna, stabil, dan tidak mahal. Sayangnya, pengawet yang ideal
tidak ada. Paraben adalah pengawet yang paling sering ditambahkan, dan aktif terhadap
jamur, jamur, dan ragi, tetapi kurang efektif melawan bakteri. Agen alternatif termasuk
fenol terhalogenasi, asam benzoat, natrium benzoate, formaldehide, agen pelepasan
formaldehida, dan sebelumnya, thimerosal. Pengawet yang paling umum digunakan dapat
bertindak sebagai sensitasi kontak.
Antioksidan atau pengawet mencegah obat atau pembawa dari degradasi melalui
oksidasi. Contohnya termasuk hidroksianisole butilasi dan hidroksitoluene butilasi,
digunakan dalam minyak dan lemak. Asam askorbat, sulfit, dan asam amino yang
mengandung belerang digunakan dalam fase yang larut dalam air. Agen kelasi, seperti
natrium EDTA dan asam sitrat, bekerja secara sinergis dengan antioksidan dengan
mengomplekskan logam berat dalam fase berair.

AGEN PENGENTAL
Agen pengental meningkatkan viskositas produk atau menangguhkan bahan dalam
formulasi. Contohnya termasuk lilin-lebah dan karbomer. Selain berfungsi sebagai
pembawa salep, petrolatum mungkin ditambahkan ke emulsi untuk meningkatkan
viskositasnya. Seperti dalam contoh ini, suatu bahan dapat memiliki efek terapi serta
bertindak sebagai bagian dari pembawa.
TOKSISITAS OBAT TOPIKAL
EFEK LOKAL
Pembawa atau bahan aktifnya dapat menyebabkan toksisitas lokal ke lokasi yang
diterapkan. Efek samping lokal biasanya minor dan reversibel. Efek samping kulit utama
termasuk iritasi, alergi, atrofi, komedogenisitas, pembentukan telangiektasis, pruritus, rasa
tersengat, dan nyeri. Mekanisme toksisitas mungkin sesederhana akibat pengeringan
stratum korneum (pengangkatan sebum dan minyak oleh preparat pengemulsi, misalnya),
atau melibatkan lebih banyak efek kompleks baik pada sel epidermis atau dermis dan
struktur sel-sel ini terdiri (yaitu, epidermis, adneksa). Kerusakan lokal dapat terjadi
langsung di, atau dekat dengan lokasi yang diobati. Lebih lanjut, iritasi dan kerusakan dapat
muncul bahkan setelah obat dihentikan. Seringkali efek terapeutik bahan aktif masker atau
segera mengobati efek toksik dari formulasi sehingga efek toksik akut bersifat sementara.18
Misalnya, suatu dermatitis kontak alergi dengan pengawet dalam topikal steroid dapat
ditutup oleh efek steroid sendiri.

DERMATITIS KONTAK IRITAN. Gangguan didorong lebih sedikit oleh penetrasi obat
dan lebih banyak oleh konsentrasi obat. Sehingga, menurunkan konsentrasi obat yang
mengiritasi dapat menurunkan risiko efek samping. Namun, perubahan dalam formulasi
dapat mengurangi kemanjuran sediaan. Meskipun demikian, sering menggunakan sediaan
yang kurang terkonsentrasi selama periode waktu yang lebih lama memberikan efektifitivas
terapi sekaligus meminimalkan dampak buruk; misalnya, penggunaan preparasi benzoil
peroksida 2% hingga 5% berbeda dengan preparasi 10%.18 Namun, dalam beberapa kasus,
iritasi kulit mungkin terjadi menjadi pusat kemanjuran obat. Misalnya, meski tidak secara
meyakinkan ditunjukkan, kekuatan agen imunomodulasi seperti imiquimod mungkin
mengandalkan peningkatan respon imun bawaan (inflamasi atau iritan).

DERMATITIS KONTAK IRRITAN SUBJEKTIF ATAU SENSORI. Pasien dapat

mendeteksi rasa terbakar atau sensasi menyengat tanpa tanda-tanda iritasi kulit setelah
menerapkan obat topikal.19,20 Beberapa senyawa dapat menyebabkan dermatitis kontak
iritan sensorik pada individu yang memiliki kecenderungan, seperti takrolimus,21 asam
sorbat, propilen glikol, asam hidroksi benzoil peroksida, mequinol, etanol, asam laktat,
asam azeliat, asam benzoat, dan tretinoin.19,20

DERMATITIS KONTAK ALERGI. Sebaliknya untuk iritasi lokal, pengembangan alergi

kontak tergantung pada penetrasi lokal. Alergi, tentu saja, didorong oleh pengenalan dan
presentasi antigen, dan dengan demikian, penyerapan obat perkutan harus pada tingkat
tertentu yang menjamin interaksi dengan efektor imun sel-sel kulit. Karena itu, alergenisitas
kontak dari suatu obat berhubungan paling signifikan dengan penyerapan perkutan. Dalam
beberapa kasus, alergi kulit mungkin menjadi terapi, misalnya, pengobatan pasien limfoma
sel T kulit dengan nitrogen topikal moster. Pergeseran sel T ganas dari sel T penolong (Th)
2 hingga ekspresi sitokin tipe-Th1 dipercayai menyebabkan apoptosis sel T ganas dan
regresi tumor.22

KEGANASAN. Jarang, terapi topikal mungkin mengakibatkan neoplasia. Misalnya, risiko

keganasan sekunder, seperti keratoakantoma, karsinoma sel skuamosa dan basal, lentigo
maligna dan melanoma primer telah dilaporkan dengan penggunaan nitrogen mostar jangka
panjang.22

LAINNYA. Penerapan kortikosteroid topikal untuk kulit periorbital telah dilaporkan

menyebabkan baik katarak maupun peningkatan tekanan intraokular.

Orang harus menyadari potensi toksisitas sistemik obat topikal. Meskipun umumnya lebih
aman daripada rute administrasi lainnya, aplikasi topikal bisa mengakibatkan toksisitas
sistemik mulai dari toksisitas organ akhir (sistem saraf pusat, jantung, ginjal, dll.),
teratogenisitas, dan karsinogenisitas terhadap interaksi obat. Hasil ini mungkin
berhubungan dengan obat itu sendiri, yaitu metabolit, atau bahkan komponen pembawa.
Kinetika obat yang dioleskan berbeda secara signifikan dari rute lain yang dikelola. Satu
pertimbangan penting adalah tidak adanya melewati metabolisme hati pertama obat topikal.
Ini sangat relevan untuk obat-obatan seperti asam salisilat yang relatif tidak berbahaya jika
diberikan secara enteral, tetapi dapat bermanifestasi toksisitas pada sistem saraf pusat bila
diterapkan secara topikal. Selain itu, bertindak sebagai penyimpanan, stratum korneum
dapat menyimpan sejumlah besar obat topikal, dan periode difusi yang panjang kemudian
banyak beberapa hari dapat terjadi, memberikan pasokan obat yang stabil ke sirkulasi
sistemik.
Toksisitas perkutan secara langsung berhubungan dengan penyerapan perkutan.
Karena itu, faktor yang memodulasi penyerapan juga mempengaruhi toksisitas: konsentrasi
obat, pembawanya, penggunaan oklusi, situs tubuh dan area yang diobati, frekuensi
penggunaan, durasi terapi, dan sifat kulit yang sakit. Misalnya, asam salisilat 6% dalam
eucerin digunakan selama 11 hari dalam pengobatan psoriasis telah dikaitkan dengan
epistaksis dan tuli, sedangkan konsentrasi asam salisilat yang sama dalam krim hidrofilik
dalam oklusi selama 4 hari untuk pengobatan dermatitis (melibatkan jumlah yang sama
pada area permukaan tubuh) dapat menyebabkan halusinasi.18 Efek mirip pada obat yang
diberikan secara sistemik, penyakit ginjal dan hati yang mempengaruhi pembersihan obat,
juga berkontribusi pada peningkatan potensi toksisitas obat.
Anak kecil memiliki rasio luas permukaan - volume yang lebih besar, dan dengan
demikian beresiko lebih besar untuk toksisitas perkutan dibandingkan orang dewasa.
Fenomena ini mengharuskan penggunaan obat alternatif, formulasi, dan jadwal pemberian
dosis untuk anak-anak dengan penyakit kulit yang menyebar. Pasien dengan serangan akut
dari penyakit kulit (misalnya untuk, psoriasis atau dermatitis atopik) mungkin diperlukan
perawatan area permukaan tubuh yang lebih besar secara relatif dalam periode waktu
singkat. Pasien-pasien ini mungkin juga meningkatkan dosis dan frekuensi aplikasi selama
serangan seperti itu. Ditambah dengan kemungkinan meningkatnya penyerapan perkutan
pada kulit yang sakit, skenario ini secara eksponensial meningkatkan kemungkinan
toksisitas sistemik, dan edukasi pasien sangat penting untuk mencegah hasil yang
merugikan.12 Untuk mengurangi risiko toksisitas dari obat topikal dan untuk meningkatkan
kemanjuran pengobatan, banyak praktisi secara rasional akan mengadvokasi pendekatan
sistemik (mis., metotreksat, siklosporin, suntikan atau infus biologis, atau radioterapi
ultraviolet) untuk pasien yang penyakitnya melibatkan luas permukaan tubuh.
REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE I. Dalam kasus yang jarang terjadi, syok anafilaksis
dapat diendapkan oleh aplikasi obat topikal. Misalnya kapan dioleskan pada kulit yang
sakit atau terkelupas, salep bacitrasin dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas tipe-
langsung (tipe I) pada individu yang rentan. Reaksi seperti itu mungkin diwakili oleh reaksi
lokal dan kemudian pruritus menyeluruh yang mengarah ke henti kardiopulmoner.12 Hasil
toksisitas akut nonimunologis dari zat seperti pestisida dan perang agen bahan kimia yang
cepat berdifusi melalui kulit dan mencapai organ target.

KEGANASAN. Penghambat kalsineurin sistemik telah dikaitkan dengan peningkatan

risiko limfoma dan kanker kulit nonmelanoma. Tetapi penggunaan obat-obatan topikal
tersebut tampaknya tidak berhubungan dengan kanker.23,24 Bahkan, risiko untuk limfoma
dengan penggunaan penghambat kalsineurin topikal dinilai dalam penelitian pada hewan
menunjukkan peningkatan risiko hanya ketika kadar darah 30 kali lebih tinggi dari yang
diukur setelah aplikasi topikal pada subyek manusia.24 Banyak penelitian telah
menunjukkan kemanjuran dan keamanan penghambat kalsineurin topikal. Lebih dari 50
kasus limfoma telah dilaporkan, meskipun penggunaan penghambat kalsineurin topikal
mungkin kebetulan. Namun demikian, ada kebutuhan yang jelas untuk informasi tindak
lanjut tambahan untuk menetapkan profil keamanan jangka panjang dari kelas obat ini. Dua
uji coba jangka panjang saat ini sedang dilakukan mungkin akan membantu mengatasi
masalah ini.24

SISTEM ENDOKRIN. Kortikosteroid topikal jarang bisa menyebabkan penekanan aksis

hipotalamus-hipofisis-adrenal, retardasi pertumbuhan, hiperglikemia, Sindrom Cushing
iatrogenik dan osteonekrosis caput femoral.5 Faktor yang meningkatkan penyerapan obat
secara langsung terkait dengan peningkatan efek samping ini; karena itu, pemantauan hati-
hati harus dipastikan saat penggunaan resep di area permukaan besar, penggunaan
kortikosteroid poten berkepanjangan, penggunaan di bawah oklusi, kortikosteroid potensi
tinggi, atau digunakan untuk kelompok usia anak (karena rasio peningkatan permukaan ke
massa tubuh mereka).
 Pemberian obat transdermal, berbeda dengan pemberian obat topikal, menggunakan
aplikasi terapi obat topikal sebagai sistem pengantaran untuk terapi sistemik. Tambalan
transdermal telah disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS sejak 1981
(scopolamine menjadi yang pertama) untuk pengantaran 13 obat-obatan yang berbeda,
dengan lebih banyak meminta persetujuan. Tambalan yang paling biasa digunakan adalah
nitrogliserin dan fentanil. Keuntungan dari pendekatan ini termasuk pelepasan terkontrol,
profil tingkat darah yang stabil dengan kinetika tanpa urutan, kurangnya puncak plasma,
dan, pada beberapa kasus, peningkatan kepatuhan pasien. Tambalan ini tetap di kulit
selama 12 jam hingga 1 minggu. Sebuah tambalan terdiri dari dukungan plastik, reservoir
obat, baik membran pengontrol laju atau sistem matriks polimer untuk difusi terkontrol,
diikuti oleh perekat yang menghadap kulit. Perekat yang paling umum digunakan adalah
akrilat, silikon, dan poliisobutilena. Tambalan ini telah diuji dan disetujui untuk digunakan
pada paha, bokong, perut bagian bawah, lengan atas, dan dada; aplikasi ke lokasi lain dapat
mengarah ke sub- atau supraterapi tingkat darah. Efek buruk tambalan termasuk iritasi lokal
dan dermatitis kontak alergi terhadap perekat atau obat itu sendiri dan mungkin perlu
penghentian. Terapi topikal adalah pengobatan andalan bagi dokter kulit. Sebuah
pemahaman mengenai interaksi antara konsentrasi obat, penetrasi, ketersediaan, dan
pengobatan kulit yang sakit memungkinkan dokter memaksimalkan khasiat keduanya dan
tolerabilitas terapi topikal. Sebuah pemahaman toksisitas lokal dan sistemik memungkinkan
pemilihan terapi yang tepat dan aman untuk pasien dan meminimalkan efek yang tidak
diinginkan. Pilihan agen topikal yang tepat dan edukasi pasien tentang penggunaan yang
tepat dapat mengoptimalkan hasil terapi.