Stroke Non-Hemoragik Emboilik

Definisi
Menurut definisi WHO, stroke adalah suatu tanda klinis yang berkembang
cepat akibat gangguan otak fokal (atau global) dengan gejala-gejala yang
berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat menyebabkan kematian tanpa
adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (WHO, 2005).
Stroke akibat trombosis serebri Stroke trombotik yaitu stroke yang
disebabkan karena adanya penyumbatan lumen pembuluh darah otak karena
thrombus yang makin lama makin menebal, sehingga aliran darah menjadi tidak
lancar. Penurunan aliran darah ini menyebabakan iskemik (Japardi, 2002).
Trombosis serebri adalah obstruksi aliran darah yang terjadi pada proses oklusi satu
atau lebih pembuluh darah lokal (Caplan, 2000).

Etiologi
Stroke non-hemoragik (stroke iskemik, infark otak, penyumbatan) Stroke
iskemik dapat dikarenakan oleh pembentukan trombus lokal atau fenomena
embolic, mengakibatkan oklusi dari arteri otak. Aterosklerosis, terutama dari
vaskular serebral, merupakan faktor penyebab pada kebanyakan kasus stroke
iskemik, walaupun 30% adalah kriptogenik. Emboli bisa muncul baik dari arteri
intra-atau ekstrakranial (termasuk lengkungan aorta) atau, seperti yang terjadi
dalam 20% dari semua stroke iskemik, hati. Emboli kardiogenik dianggap telah
terjadi jika pasien bersamaan menderita fibrilasi atrium, penyakit jantung katup,
atau berbagai kondisi lain dari jantung yang dapat menyebabkan pembentukan
gumpalan. Membedakan antara emboli kardiogenik dan penyebab lain dari stroke
iskemik adalah penting dalam menentukan jangka panjang farmakoterapi pada
pasien yang diberikan (Dipiro, 2005).
Patofisiologi
Stroke emboli dapat diakibatkan dari embolisasi dari arteri di sirkulasi pusat
dari berbagai sumber. Selain gumpalan darah, agregasi trombosit , fibrin, dan
potongan-potongan plak atheromatous, bahan-bahan emboli yang diketahui masuk
ke sirkulasi pusat termasuk lemak, udara, tumor atau metastasis, bakteri, dan benda
asing. Tempat yang paling sering terserang embolus sereberi adalah arteria sereberi
media, terutama bagian atas (Shah, 2005).
Emboli akan lisis, pecah atau tetap utuh dan menyumbat pembuluh darah
sebelah distal, tergantung pada ukuran, komposisi, konsistensi dan umur plak
tersebut, dan juga tergantung pada pola dan kecepatan aliran darah. Sumbatan pada
pembuluh darah tersebut (terutama 9 pembuluh darah di otak) akan meyebabkan
matinya jaringan otak, dimana kelainan ini tergantung pada adanya pembuluh darah
yang adekuat (Japardi, 2002).

Gambar 3. Trombus dan Emboli.

Dua sumber yang paling umum emboli adalah: bilik-bilik sisi kiri jantung
dan arteri besar, (misalnya "arteri ke arteri" emboli bahwa hasil dari thrombus dari
arteri karotid internal di lokasi dari plak ulserasi). Hasil neurologis dari stroke
emboli tidak hanya bergantung pada wilayah vaskular tetapi juga pada kemampuan
embolus menyebabkan vasospasm dengan bertindak sebagai iritan vaskular.
Vasospasme cenderung terjadi pada pasien yang lebih muda, mungkin karena
pembuluh lebih lentur dan kurang aterosklerotik (Shah, 2005).
Tatalaksana
Tatalaksana terapi stroke iskhemik

a. Tujuan terapi:
- Melancarkan aliran darah otak dengan menghilangkan
sumbatan/clots,
- Menghentikan kerusakan seluler yang berkaitan dengan
iskemik/hipoksia (Ikawati, 2009).
b. Sasaran terapi:
 - Sumbatan aliran darah
- Kerusakan seluler
c. Terapi non farmakologi:
- Kendalikan tekanan darah tinggi (hipertensi)
- Mengurangi asupan kolesterol dan lemak jenuh.
- Tidak merokok
- Kontrol diabetes dan berat badan
- Olah raga teratur dan mengurangi stress
- Konsumsi makanan kaya serat
- Pembedahan (surgical therapy): Carotid endarterectomy (baik
untuk pasien dgn stenosis ≥ 70%) (Dipiro, 2005).
d. Terapi farmakologi:
Dewan Stroke dari American Stroke Association telah menciptakan dan
menerbitkan panduan yang membahas pengelolaan stroke
iskemik akut. Secara umum, hanya dua agen farmakologis
direkomendasikan yaitu plasminogen aktivator (tPA) dalam waktu 3
jam onset dan aspirin dalam 48 jam onset.
1) Tissue Plasminogen Activator (tPA)
- Indikasi : tPA sebagai obat untuk menghilangkan bekuan darah
untuk memecahkan bekuan darah penyebab stroke. Awal reperfusi
(<3 jam dari onset) dengan tPA intravena telah
terbukti mengurangi kecacatan utama karena iskemik stroke.
- Mekanisme Kerja :
Adanya mekanisme tubuh untuk menghancurkan fibrin atau
thrombus yang ada didalam tubuh dikenal sebagai fibrinolysis atau
trombolisis , komponen utama dari trombolisis ini adalah
plasminogen yang kemudian diaktifkan dan dikenal sebagai plasmin
oleh tissue plasminogen activator (t-PA). Adanya kerusakan
jaringan /endothel disamping akan mengaktifkan proses thrombosis
juga terjadi pengeluaran t-PA dari endothel dan jaringan sekitar , t-
PA mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin dan selanjutnya
plasmin akan merusak fibrin yang ada pada bekuan darah sehingga
bekuan darah itu menjadi lysis.
Plasmin disamping merusak fibrin juga menurunkan factor
pembekuan darah lain seperti fibrinogen, factor V, factor VIII dan
menimbulkan gangguan fungsi trombosit ( platelet dysfunction ).
Adanya t-PA dan plasmin dalam sirkulasi akan secepatnya
diantisipasi oleh tubuh dengan mengeluarkan plasminogen activator
inhibition ( PAI-1) yang akan menghambat tissue plasminogen
activator atau t-PA dan ₤2-antiplasmin (₤2-AP) agar aktivitas kedua
 zat tersebut dapat berhenti karena dapat menimbulkan gangguan
pada sistim pembekuan darah apabila terus berada didalam aliran
darah (Anonim, 2008).
- Dosis : tPA 0,9 mg/kg lebih dari 1 jam, dengan 10% diberikan
sebagai bolus awal lebih dari 1 menit
Perhatian harus dilakukan bila menggunakan terapi ini, dan
kepatuhan terhadap protokol yang ketat sangat penting untuk
mencapai outcomes positif. yang penting dari protokol perawatan
dapat diringkas sebagai (1) stroke tim aktivasi, (2) timbulnya gejala
dalam waktu 3 jam, (3) CT scan untuk menyingkirkan perdarahan,
(4) menemukan inklusi dan kriteria pengecualian (5) mengelola tPA
0,9 mg/kg lebih dari 1 jam, dengan 10% diberikan sebagai bolus
awal lebih dari 1 menit, (6) menghindari antithrombotik
(antikoagulan atau antiplatelet) untuk terapi 24 jam, dan (7)
memantau respon pasien (Dipiro, 2005).
2) Antiplatelet
a. Aspirin
lndikasi digunakannya aspirin yaitu untuk menurunkan resiko TIA
atau stroke berulang pada penderita yang pernah menderita iskemi otak
yang diakibatkan embolus. Menurunkan resiko menderita stroke pada
penderita resiko tinggi seperti pada penderita tibrilasi atrium non
valvular yang tidak bisa diberikan anti koagulan.
Mekanisme kerja aspirin yaitu sebagai anti platelet dengan
menghambat secara irreversibel siklooksigenase sehingga mencegah
konversi asam arakhidonat menjadi tromboxan A2 yang merupakan
vasokonstriktor kuat dan stimulator agregasi platelet, maka aspirin dapat
menurunkan agregasi platelet sehingga dapat mencegah terjadinya
penyumbatan aliran darah ke otak yang merupakan penyebab penyakit
stroke (Rambe, 2004; Koda-Kimble, 2009). Awal terapi aspirin juga
telah terbukti mengurangi kematian dan kecatatan tetapi tidak boleh
diberikan dalam waktu 24 jam administrasi tPA karena dapat
meningkatkan risiko pendarahan pada pasien. Jelas bahwa terapi
antiplatelet merupakan hal terpenting dalam pencegahan sekunder
stroke iskemik dan harus digunakan dalam noncardioembolic stroke.
Penggunaan aspirin dini untuk mengurangi kematian jangka panjang
dan cacat stroke iskemik karena didukung oleh dua uji klinis acak. Pada
International Stroke Trial (IST), aspirin 300 mg/hari secara signifikan
dapat mengurangi kekambuhan stroke dalam 2 minggu pertama tanpa
berpengaruh terhadap kematian dini, menghasilkan penurunan kematian
signifikan dan ketergantungan pada 6 bulan. Dalam Chinese Acute
 Stroke Trial (Cast), aspirin 160 mg/hari dapat mengurangi risiko
kekambuhan dan kematian dalam 28 hari pertama, namun jangka
panjang kematian dan cacat tidak berbeda dibandingkan dengan
plasebo. Dalam kedua percobaan, kecil tapi signifikan menunjukkan
peningkatan transformasi hemoragik dari infark itu. Secara keseluruhan,
efek menguntungkan aspirin awal telah diadopsi ke dalam pedoman
klinis (Dipiro, 2005).
b. Dipiridamol
Dipiridamol digunakan sebagai terapi tambahan atau kombinasi
dengan aspirin dalam bentuk extended release. Mekanisme kerjanya
dengan menghambat pengeluaran asam arakhidonat dari membrane
fosfolipid dan mengurangi aktivitas tromboksan A2 sehingga
menurunkan terjadinya agregasi platelet yang dapat menyumbat aliran
darah ke otak yang merupakan penyebab penyakit stroke. Efek samping
yang kadang menyebabkan obat harus dihentikan adalah efek pada
gastrointestinal dan sakit kepala (AHFS, 2004).
Pada Eropa Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2), aspirin 25 mg dan
dipiridamol extended release (ERDP) 200 mg dua kali sehari
dibandingkan sendirian dan dalam kombinasi dengan plasebo untuk
melihat kemampuannya dalam mengurangi kekambuhan stroke lebih
dari 2 tahun. Dalam total lebih dari 6.600 pasien, ketiga kelompok
perlakuan yang akan ditampilkan secara unggul plasebo-aspirin sendiri,
18% RRR (relative risk reduction); ERDP sendirian, 16 RRR %; dan
kombinasi, 37% RRR. Yang penting dalam penelitian ini adalah yang
pertama menunjukkan manfaat yang signifikan dari terapi kombinasi
antiplatelet dalam pencegahan stroke, dengan kombinasi menunjukkan
keuntungan yang signifikan atas kelompok aspirin sendiri (23 RRR%; p
= 0,006) dan kelompok ERDP sendiri (24 RRR %; p = 0,002). Sakit
kepala yang mengakibatkan penghentian terjadi pada sekitar 15% dari
kelompok ERDP (empat kali lebih umum daripada pada kelompok
plasebo), dan pasien yang diobati aspirin, bahkan pada dosis rendah 50
mg / hari, jauh lebih beresiko pendarahan daripada kelompok lain.
Kombinasi aspirin 25 mg dan ERDP 200 mg dua kali sehari adalah
perawatan yang sangat efektif untuk mencegah kekambuhan pada
pasien dengan stroke atau TIA (Dipiro, 2005).
c. Klopidogrel
Klopidogrel merupakan agen antiplatelet struktural dan
farmakologis mirip dengan Tiklopidine, digunakan untuk menurunkan
kejadian aterosklerosis seperti stroke. Mekanisme kerjanya dengan
mencegah pengikatan adenosin difosfat (ADP) pada reseptor platelet
nya, mempengaruhi aktivasi ADP-mediated dari glikoprotein GPIIb /
IIIa kompleks. Sebagai glikoprotein, komplek GPIIb / IIIa adalah
reseptor utama untuk fibrinogen, gangguan aktivasi fibrinogen
mencegah pengikatan trombosit dan menghambat agregasi trombosit.
Dengan menghalangi amplifikasi aktivasi platelet oleh ADP dirilis,
agregasi platelet diinduksi oleh agonis selain ADP juga dihambat oleh
metabolit aktif klopidogrel.
Klopidogrel merupakan golongan tienopiridin seperti tiklopidin
dengan efek samping yang lebih rendah. Dosis lazim 75 mg/hari
memiliki efikasi yang sama dengan aspirin 325 mg dengan efek
pendarahan GIT yang lebih sedikit. Klopidogrel memerlukan
biotransformasi oleh hati menjadi metabolit aktif menggunakan enzim
sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Efek samping klopidogrel adalah diare
dan rash, dan tidak menyebabkan neutropenia (Dipiro, 2005).
d. Tiklopidin
Tiklopidin adalah produk tienopiridin. Cara kerjanya dengan
menghambat jalan adenosine difosfat (ADP) pada agregasi platelet dan
menghambat factor-faktor yang diketahui merupakan stimuli agregasi
 platelet. Dosis 250mg 2x sehari dapat digunakan sebagai alternative
antiplatelet pada pasien yang mengalami intoleransi aspirin. Efek
sampingnya lebih besar daripada klopidogrel yaitu menekan sumsum
tulang yang menyebabkan neutropenia, rash, diare dan kenaikan serum
kolesterol. Ticlopidine merupakan pertahanan ketiga dalam pencegahan
stroke efek sampingnya yang merugikan (Dipiro, 2005).
3) Antikoagulan
Fungsi antikoagulan dalam terapi stroke yaitu:
- Antikoagulan digunakan untuk mencegah perluasan thrombus yang
menyebabkan bertambahnya deficit neurologic dan untuk mencegah
kambuhnya episode gangguan serebrovaskular
- Antikoagulan oral diindikasikan pada kelompok resiko tinggi untuk
emboli otak berulang (fibrilasi atrium non valvuler, katup jantung
buatan, thrombus mural dalam ventrikel, infark miokard baru).
a. Warfarin
Warfarin merupakan antikoagulan yang efektif mencegah
stroke pada pasien dengan atrial fibrilasi. Warfarin juga digunakan
untuk terapi sekunder mencegah kardioembolik stroke. Warfarin
menghambat reduktase vitamin K maupun epoksidanya sehingga
karboksilasi residu glutamat menjadi gamakarboksiglutamat (Gla)
yang tergantung dari vitamin K terhambat dan hal ini meyebabkan
modifikasi factor VII, IX, X dan protombin (II) (Neal Michael J.,
2005). Warfarin diberikan sampai tercapai target INR (International
Normalized Ratio) = 2,5 (2,0 – 3,0) dengan dosis pemeliharaan 5
mg/hari. Monitor harus dilakukan karena resiko pendarahan.
b. Heparin
Heparin adalah asam mukopolisakada dengan berat molekul
(4,000-40,000 daltons) yang pertama kali diambil dari hati. Ketika
terjadi trombolisis biasanya digunakan untuk mencegah pembekuan
darah daripada melisis pembekuan darah yang sudah terbentuk.
Jenis heparin adalah Low Molecular Weight Heparins (LMWH) dan
Unfractionated Heparin. Heparin berat molekul rendah memunyai
waktu paruh lebih panjang daripada heparin standar Heparin ini
mempunyai keuntungan karena hanya membutuhkan dosis tunggal
harian melalui suntikan subkutan dan dosis profilaktif tidak
membutuhkan pemantauan. (Pirmin et al, 2009). Heparin bekerja
dengan mempercepat pembentukan kompleks thrombin-antitrombin
III sehingga menginaktivasi thrombin. Selain itu juga heparin
menghambat pembentukan factor Xa dan factor lainnya yang
penting dalam pembekuan darah (Neal Michael J., 2005).
 LMWH merupakan hasil fraksinasi atau depolimerisasi
heparin. Perubahan berat molekul mengakibatkan beberapa
perubahan farmakodinamik bila dibanding dengan heparin standar.
Dibandingkan heparin standar, LMWH lebih aman, lebih efektif,
tidak/jarang menibulkan perdarahan akibat heparin standar serta
mudah cara pemberiannya dan tidak perlu pemantauan
laboratorium.LMWH lebih aman penggunaannya daripada heparin
standar atau tak tefraksinasi dilihat dari kenaikan komplikasi
pendarahan (Pirmin et al, 2009).
Penggunaan heparin dosis penuh pada periode stroke akut
belum pernah terbukti positif mempengaruhi hasil stroke, dan secara
signifikan meningkatkan risiko intraserebral hemorrhage. Uji dari
heparin berat molekul rendah atau heparinoids telah banyak negatif
dan tidak mendukung penggunaan rutin pada pasien stroke.
Walaupun heparin mampu mencegah stroke berikutnya tetapi efek
pendarahan intracranial meningkat sehingga tidak
direkomendasikan pada periode akut serangan stroke (Dipiro, 2005).