1086 676 1 PB PDF
1086 676 1 PB PDF
Retno Gitawati
Abstract
Drug-drug interactions can initiate undesirable or adverse effects. This could have a clinical
implication and could also become serious health problems. Since a large number of drugs are
introduced and marketed every year, new interactions between concomitant medications might possibly
increase. The safety profile of drugs including the impacts of drug-drug interactions can be provided
from pharmacoepidemiology and pharmacovigilance data.
There are some mechanisms of drug-dug interactions, i.e. pharmaceutics interaction, pharmacokinetics
and pharmacodynamics interactions. However, only pharmacodynamic interaction can be predicted
and the effect usually applies equally to any drugs in the same class therapy. On the other hand,
pharmacokinetic interactions cannot be predicted or extrapolated to any drugs in the same class
therapy because of differences in their pharmacokinetics profiles. Information on how is the mechanism
of drug-drug interaction is needed, so the possible adverse effect due to drug-drug interactions can be
anticipated.
Pendahuluan.
176
Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Nomor 4 Tahun 2008
lintas pertama dari propranolol, metoprolol, dan beberapa contoh substrat, inhibitor dan
hidralazine sehingga bioavailabilitas obat-obat induktornya.
tersebut meningkat, dan makanan berlemak Interaksi inhibitor CYP dengan
meningkatkan absorpsi obat-obat yang sukar larut substratnya akan menyebabkan peningkatan kadar
dalam air seperti griseovulvin dan danazol.6 plasma atau peningkatan bioavailabilitas sehingga
memungkinkan aktivitas substrat meningkat
Interaksi yang terjadipada proses distribusi. sampai terjadinya efek samping yang tidak
Mekanisme interaksi yang melibatkan dikehendaki. Berikut ini adalah contoh-contoh
proses distribusi terjadi karena pergeseran ikatan interaksi yang melibatkan inhibitor CYP dengan
protein plasma. Interaksi obat yang melibatkan substratnya:12
proses distribusi akan bermakna klinik jika: (1) (1) Interaksi terfenadin, astemizol, cisapride
obat indeks memiliki ikatan protein sebesar > (substrat CYP3A4/5) dengan ketokonazol,
85%, volume distribusi (Vd) obat < 0,15 I/kg dan itrakonazol, etitromisin, atau klaritromisin
memiliki batas keamanan sempit; (2) obat (inhibitor poten CYP3A4/5) akan
presipitan berikatan dengan albumin pada tempat meningkatkan kadar substrat, yang
ikatan (finding site) yang sama dengan obat menyebabkan toksisitas berupa perpanjangan
indeks, serta kadarnya cukup tinggi untuk interval QT yang berakibat terjadinya aritmia
menempati dan menjenuhkan binding-site nya [9]. ventrikel (torsades de pointes) yang fatal
Contohnya, fenilbutazon dapat menggeser (cardiac infarct).
warfarin (ikatan protein 99%; Vd = 0,14 I/kg) dan (2) Interaksi triazolam, midazolam (substrat)
tolbutamid (ikatan protein 96%, Vd = 0,12 I/kg) dengan ketokonazol, eritromisin (inhibitor)
sehingga kadar plasma warfarin dan tolbutamid akan meningkatkan kadar substrat,
bebas meningkat. Selain itu, fenilbutazon juga meningkatkan bioavailabilitas (AUC) sebesar
menghambat metabolisme warfarin dan 12 kali, yang berakibat efek sedasi obat-obat
tolbutamid. sedative di atas meningkat dengan jelas.
Interaksi yang terjadi pada proses metabolisme Induktor atau zat yang menginduksi
obat. enzim pemetabolis (CYP) akan meningkatkan
Mekanisme interaksi dapat berupa (1) sistensis enzim tersebut. Interaksi induktor CYP
penghambatan (inhibisi) metabolisme, (2) induksi dengan substratnya menyebabkan laju kecepatan
metabolisme, dan (3) perubahan aliran darah metabolisme obat (substrat) meningkat sehingga
hepatik.9 kadarnya menurun dan efikasi obat akan menurun;
Hambatan ataupun induksi enzim pada atau sebaliknya, induksi CYP menyebabkan
proses metabolisme obat terutama berlaku meningkatnya pembentukan metabolit yang
terhadap obat-obat atau zat-zat yang merupakan bersifat reaktif sehingga memungkinkan
substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450 timbulnya risiko toksik. Berikut adalah contoh-
(CYP).10 Beberapa isoenzim CYP yang penting contoh interaksi yang melibatkan induktor CYP
dalam metabolisme obat, antara lain: CYP2D6 dengan substratnya:
yang dikenal juga sebagai debrisoquin (1) Kontraseptik oral (hormon estradiol) dengan
hidroksilase dan merupakan isoenzim CYP adanya induktor enzim seperti rifampisin,
pertama yang diketahui, aktivitasnya dihambat deksametason, menyebabkan kadar estradiol
oleh obat-obat seperti kuinidin, paroxetine, menurun sehingga efikasi kontraseptik oral
terbinafine; CYP3A yang memetabolisme lebih menurun
dari 50% obat-obat yang banyak digunakan dan (2) Asetaminofen (parasetamol) yang merupakan
terdapat selain di hati juga di usus halus dan substrat CYP2E1, dengan adanya induktor
ginjal, antara lain dihambat oleh ketokonazol, enzim seperti etanol, ENH, fenobarbital yang
itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, diltiazem, diberikan secara terus menerus (kronik),
nefazodon; CYP1A2 merupakan ezim menyebabkan peningkatan metabolisme
pemetabolis penting di hati untuk teofilin, kofein, asetaminofen menjadi metabolit reaktif
klozapin dan R-warfarin, dihambat oleh obat-obat sehingga meningkatkan risiko terjadinya
seperti siprofloksasin,fluvoksamin.11"' TABEL 1 hepatotoksisitas.
menunjukkan contoh isoenzim CYP serta (3) Teofilin (substrat CYP1A2) pada perokok
(hidrokarbon polisiklik aromatik pada asap
178
Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Nomor 4 Tahun 2008
obat-obat trombolitik, antikoagulan dan anti yang mengancam kehidupan. Beberapa penyakit
platelet menyebabkan perdarahan. seperti penyakit hati kronik dan kongesti hati
Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) menyebabkan penghambatan metabolisme obat-
yang menyebabkan perubahan keseimbangan obat tertentu yang dimetabolisme di hati
cairan dan elektrolit seperti hipokalemia, dapat (misalnya simetidin) sehingga toksisitasnya dapat
meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan meningkat. Pemberian relaksans otot bersama
bersama-sama. Pemberian furosemid bersama aminoglikosida pada penderita miopati,
relaksan otot (misal, d-tubokurarin) menyebabkan hipokalemia, atau disfungsi ginjal, dapat
paralisis berkepanjangan. Sebaliknya, penggunaan menyebabkan efek relaksans otot meningkat dan
diuretik hemat kalium (spironolakton, amilorid) kelemahan otot meningkat.
bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) Polimorfisme adalah salah satu faktor
menyebabkan hiperkalemia. Kombinasi anti genetik yang berperan dalam interaksi obat.
hipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non- Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok
steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi polimorfisme asetilator lambat dapat
garam dan air, terutama pada penggunaan jangka menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. Obat-
lama, dapat menurunkan efek antihipertensi. obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok
yang banyak digunakan secara luas dapat
Implikasi klinis interaksi obat. berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain.
Interaksi obat sering dianggap sebagai Ringkasan beberapa interaksi obat yang
sumber terjadinya efek samping obat (adverse berpotensi serius tergambar pada TABEL 2.1
drug reactions), yakni jika metabolisme suatu
obat indeks terganggu akibat adanya obat lain Interaksi obat yang dikehendaki
(precipitant) dan menyebabkan peningkatan kadar Adakalanya penambahan obat lain justru
plasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas. diperlukan untuk meningkatkan atau
Selain itu interaksi antar obat dapat menurunkan mempertahankan kadar plasma obat-obat tertentu
efikasi obat. Interaksi obat demikian tergolong sehingga diperoleh efek terapetik yang
sebagai interaksi obat "yang tidak dikehendaki" diharapkan. Selain itu, penambahan obat lain
atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipun diharapkan dapat mengantisipasi atau
demikian, beberapa interaksi obat tidak selalu mengantagonis efek obat yang berlebihan.
harus dihindari karena tidak selamanya serius Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi
untuk mencederai pasien. (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut
pharmacoenhancement, juga sengaja dilakukan
Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) untuk mencegah perkembangan resistensi,
Interaksi obat yang tidak dikehendaki meningkatkan kepatuhan, dan menurunkan biaya
(ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: (1) obat terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang
indeks memiliki batas keamanan sempit; (2) mula harus diberikan.20"22
kerja (onset of action) obat cepat, terjadi dalam label 1 adalah contoh-contoh interaksi
waktu 24 jam; (3) dampak ADIs bersifat serius antar obat yang diharapkan menghasilkan efek
atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan; yang dikehendaki.
(4) indeks dan obat presipitan lazim digunakan Kombinasi suatu anti aritmia yang memiliki
dalam praktek klinik secara bersamaan dalam waktu paruh singkat misalnya prokainamid,
kombinasi.1'19 dengan simetidin dapat mengubah parameter
Banyak faktor berperan dalam terjadinya farmakokinetik prokainamid. Simetidin akan
ADIs yang bermakna secara klinik, antara lain memperpanjang waktu paruh prokainamid dan
faktor usia, faktor penyakit, genetik, dan memperlambat eliminasinya. Dengan demikian
penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama frekuensi pemberian dosis prokainamid sebagai
beberapa obat-obat OTC sekaligus. Usia lanjut anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam
lebih rentan mengalami interaksi obat. Pada menjadi setiap 8 jam/hari, sehingga kepatuhan
penderita diabetes melitus usia lanjut yang disertai dapat ditingkatkan.20
menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat Dalam regimen pengobatan HIV,
ACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hemat diperlukan kombinasi obat-obat penghambat
kalium (misal: spironolakton, amilorid, protease untuk terapi HIV dengan tujuan
triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia mengubah profil farmakokinetik obat-obat
180
Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Nomar 4 Tahun 2008
Tabel 2. Ikhtisar Beberapa Interaksi Obat Serius1
Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau dilakukan secara periodik setelah obat dipasarkan
antidotum untuk mengkonter efek samping obat dan digunakan secara luas di masyarakat.
indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat Hanya interaksi secara farmakodinamik
yang dikehendaki. Misalnya, pemberian yang dapat diprediksi, dan umumnya efek berlaku
antikolinergik untuk mengatasi efek samping untuk segolongan obat dari klas terapi yang sama
ekstrapiramidal dari obat-obat ami emetik dan anti (class effect), sedangkan interaksi farmakokinetik
psikotik; pemberian nalokson untuk mengatasi tidak dapat diramalkan atau diekstrapolasikan
overdosis opium; pemberian atropin untuk untuk obat dalam klas terapi yang sama,
intoksikasi antikolinesterase dsb. disebabkan adanya perbedaan dalam sifat-sifat
fisiko-kimia obat yang menyebabkan perbedaan
Kesimpulan dan Saran profil farmakokinetik.
Besarnya masalah interaksi obat, terutama Untuk mencegah atau mengurangi
yang dapat berakibat timbulnya efek samping terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki
(adverse drug reaction), dapat meningkat secara dan mungkin dapat bersifat fatal, beberapa hal
bermakna pada populasi masyarakat tertentu berikut dapat dipertimbangkan:
sejalan dengan bertambah banyaknya jumlah obat 1. usahakan memberikan jumlah obat sesedikit
yang dikonsumsi secara bersamaan setiap hari. mungkin pada tiap-tiap penderita, termasuk
Populasi masyarakat yang berisiko tinggi terhadap pemberian obat-obat OTC, dan obat-obat
terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki herbal
adalah kelompok usia lanjut, pasien kritis dalam 2. dalam memberikan obat, perhatian terutama
perawatan intensif, dan pasien yang sedang pada pasien usia lanjut, pasien dengan
menjalani prosedur bedah rumit. Meskipun cukup penyakit yang sangat berat, pasien dengan
banyak efek samping obat yang terdeteksi selama adanya disfungsi hati atau ginjal
uji-uji klinik, namun untuk mengetahui profil 3. sangat berhati-hati jika menggunakan obat-
keamanan suatu obat seringkali baru didapatkan obat dengan batas keamanan sempit
setelah obat tersebut sudah digunakan cukup lama (antikoagulan, digitalis, antidiabetik,
dan secara luas di masyarakat, termasuk oleh antiaritmia, antikonvulsan, antipsikotik,
populasi pasien yang sebelumnya tidak terwakili antidepresan, imunosupresan, sitostatika), dan
dalam uji klinik obat tersebut. Diharapkan data obat-obat inhibitor kuat CYP (ketokonazol,
tersebut dapat diperolah dari laporan pharmacovi- itrakonazol, eritromisin, klaritromisin)
gilance dan post-marketing surveillance yang