INTERAKSI OBAT ANTI EPILEPSI

Antiepilepsi

Obat antiepilepsi menemukan aplikasi utama mereka dalam pengobatan berbagai jenis epilepsi,
walaupun beberapa dari mereka juga digunakan untuk kondisi lain, seperti manajemen nyeri.

 Interaksi obat

Obat yang digunakan sebagai antiepilepsi adalah kelompok yang berbeda, dan interaksinya perlu
dipertimbangkan secara individual. Karbamazepin dan fenitoin telah menetapkan kisaran tingkat terapi
plasma dan ini biasanya cukup sempit. Oleh karena itu perubahan sederhana dalam kadar plasma
mungkin penting secara klinis.

(a) Carbamazepine atau oxcarbazepine

Karbamazepin dimetabolisme secara luas oleh isoenzim sitokrom P450 CYP3A4 menjadi metabolit aktif,
karbamazepin-10,11-epoksida, yang kemudian dimetabolisme lebih lanjut. Penggunaan bersamaan dari
inhibitor atau induser CYP3A4 karena itu dapat menyebabkan toksisitas atau mengurangi kemanjuran.
Namun, yang penting, carbamazepine juga menginduksi CYP3A4 dan menginduksi metabolisme sendiri
(autoinduksi). Karena itu, penting bahwa studi interaksi obat adalah dosis ganda dan dilakukan pada
kondisi stabil. Auto-induksi juga berarti bahwa penginduksi moderat CYP3A4 mungkin memiliki sedikit
efek pada tingkat carbamazepine mapan daripada yang diharapkan. Oxcarbazepine adalah turunan dari
carbamazepine, tetapi memiliki efek yang lebih rendah pada CYP3A4. Namun, baik carbamazepine dan
oxcarbazepine dapat bertindak sebagai inhibitor CYP2C19, lihat ‘Phenytoin + Carbamazepine’, hal.554.

(B) Fenobarbital

Fenobarbital adalah penginduksi berbagai isoenzim sitokrom P450, dan dapat meningkatkan
metabolisme berbagai obat. Ini mungkin, itu sendiri, juga dipengaruhi oleh beberapa penginduksi atau
penghambat enzim, meskipun interaksi ini kurang mapan.

(c) Fenitoin

Fenitoin secara luas dimetabolisme oleh hidroksilasi, terutama oleh CYP2C9, meskipun CYP2C19 juga
berperan. Isoenzim ini menunjukkan 'polimorfisme genetik', (hal.4), dan CYP2C19 dapat mengambil
peran yang lebih besar pada individu yang memiliki fenotip metaboliser CYP2C9 yang buruk. Penggunaan
bersamaan dari inhibitor CYP2C9, dan kadang-kadang juga CYP2C19, dapat menyebabkan toksisitas
fenitoin. Selain itu, metabolisme fenitoin jenuh (ini menunjukkan farmakokinetik non-linear), dan oleh
karena itu perubahan kecil dalam metabolisme atau dosis fenitoin dapat menghasilkan perubahan yang
nyata dalam kadar plasma. Selain itu, fenitoin sangat terikat protein, dan obat yang mengubah
pengikatan proteinnya dapat mengubah levelnya. Meskipun interaksi pengikatan protein biasanya tidak
relevan secara klinis (kecuali metabolisme juga dihambat, lihat 'Phenytoin + Valproate', hal.568), mereka
dapat menjadi penting dalam menafsirkan tingkat obat.

(d) Valproate

Valproate adalah nama generik yang diterapkan pada bagian ini untuk mencakup asam valproat dan
garam serta esternya. Valproate mengalami glukuronidasi dan β-oksidasi, dan mungkin juga beberapa
metabolisme melalui isoenzim CYP2C. Karena itu ia dapat mengalami interaksi obat melalui suatu variasi
mekanisme. Ini bertindak sebagai penghambat glukuronidasi dan karenanya dapat mempengaruhi obat
lain yang menjalani glukuronidasi. Valproate juga memiliki farmakokinetik non-linear karena saturasi
pengikatan protein plasma, dan karenanya dapat berinteraksi dengan obat yang mengubah pengikatan
proteinnya. Namun, perhatikan bahwa, meskipun interaksi pengikatan protein biasanya tidak relevan
secara klinis kecuali metabolisme juga terhambat, mereka dapat menjadi penting dalam menafsirkan
tingkat obat.

(e) Antiepilepsi yang lebih baru

Dari antiepilepsi yang lebih baru, baik felbamate dan topiramate adalah penginduksi lemah CYP3A4.
Mereka juga dapat menghambat CYP2C19. Mereka juga dimetabolisme sebagian oleh sistem isoenzim
sitokrom P450, sehingga metabolisme mereka dapat diubah oleh obat lain seperti antiepileptik pemicu
enzim yang lebih tua. Gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabine, vigabatrin, dan zonisamide
tampaknya tidak bertindak sebagai inhibitor atau penginduksi isoenzim sitokrom P450, dan karenanya
lebih sedikit menyebabkan interaksi obat dibandingkan antiepilepsi lama. Selain itu, gabapentin,
levetiracetam, dan vigabatrin tampaknya tidak dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450, sehingga
tampaknya sedikit terpengaruh oleh interaksi obat yang dihasilkan dari mekanisme ini. Tiagabine dan
zonisamide dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450, sehingga metabolisme mereka dapat diubah oleh
obat lain seperti antiepileptik pemicu enzim yang lebih tua. Lamotrigin dimetabolisme oleh
glukuronidasi, dan dapat dipengaruhi oleh inhibitor (mis. Valproate) atau inducers (mis. Antiepilepsi
penginduksi enzim yang lebih tua) dari proses ini. Lamotrigin juga dapat bertindak sebagai penginduksi
glukuronidasi.

Antiepileptik + Acetazolamide

Osteomalasia dan rakhitis yang parah telah terlihat pada beberapa pasien yang memakai fenitoin,
fenobarbital, atau primidon dengan acetazolamide. Penurunan kadar serum primidon yang ditandai
dengan hilangnya kontrol kejang, peningkatan kadar karbamazepin serum dengan toksisitas, dan
kenaikan kadar fenitoin juga telah dijelaskan pada sejumlah kecil pasien yang diberi acetazolamide.

 Bukti klinis

(a) Osteomalacia
Osteomalasia parah terjadi pada 2 wanita yang memakai fenitoin atau primidon dan fenobarbital ketika
mereka diberi acetazolamide 750 mg setiap hari, meskipun asupan kalsiumnya normal. Ketika
acetazolamide ditarik, asidosis hiperkloremik yang telah terlihat pada kedua pasien berkurang dan
ekskresi kalsium urin mereka turun 50%. Kasus serupa telah dijelaskan pada 3 anak yang diberi
acetazolamide, fenitoin dan primidon, dengan fenobarbitaland / atau metharbital, yang rakhitis
dikembangkan.

(B) Mengurangi kadar serum primidon

Seorang pasien yang menggunakan primidon mengalami peningkatan frekuensi kejang dan tidak adanya
primidon (atau fenobarbital) dalam serum saat mengambil acetazolamide 250 mg setiap hari. Kadar
primidon naik ketika acetazolamide ditarik, mungkin karena penyerapan yang ditingkatkan. Sebuah studi
selanjutnya pada 2 pasien lain menemukan bahwa acetazolamide memiliki efek kecil pada penyerapan
primidon pada satu pasien, dan tidak ada efek pada yang lain.

(c) Peningkatan kadar karbamazepin serum

Seorang anak perempuan berusia 9 tahun dan dua remaja laki-laki, semuanya mengambil dosis tertinggi
dari carbamazepine yang dapat ditoleransi (tanpa efek samping), mengembangkan tanda-tanda
toksisitas setelah meminum acetazolamide 250 hingga 750 mg setiap hari. Kadar carbamazepine serum
mereka ditemukan meningkat sekitar 25 hingga 50%. Dalam satu contoh, toksisitas muncul dalam waktu
48 jam. Kontrol kejang dari 54 anak-anak dengan grand mal dan epilepsi lobus temporal ditingkatkan
ketika acetazolamide 10 mg / kg setiap hari ditambahkan ke carbamazepine. Kadar carbamazepine serum
naik 1 hingga 6 mg / L pada 60% dari 33 pasien yang disampel. Efek buruk berkembang pada 10 anak,
dan pada 8 anak ini dalam 1 hingga 10 hari setelah memulai acetazolamide. Efek samping merespon
pengurangan dosis carbamazepine.

(d) Peningkatan kadar fenitoin serum

Ketika acetazolamide ditambahkan ke pengobatan fenitoin pada 6 anak-anak, 5 di antaranya mereka

mengalami peningkatan kadar fenitoin (kisaran 20 hingga 132%, mewakili peningkatan 3 menjadi 12,5
mg / L), dan satu mengalami sedikit penurunan (20% atau 3 mg / L) [nilai diperkirakan dari gambar].

 Mekanisme

Tidak pasti Osteomalasia ringan yang diinduksi oleh antiepilepsi adalah fenomena yang diakui (lihat juga
substances Zat vitamin D + Phenytoin dan Barbiturate ’, hal.1291). Tampaknya ini dibesar-besarkan oleh
acetazolamide, yang meningkatkan ekskresi kalsium urin, mungkin dengan menyebabkan asidosis
sistemik, yang dihasilkan dari berkurangnya penyerapan bikarbonat oleh ginjal. Perubahan pada tingkat
antiepilepsi tidak dipahami.

 Pentingnya dan manajemen

Dokumentasi semua interaksi ini sangat terbatas, dan kejadiannya tidak pasti. Penggunaan bersamaan
harus dipantau untuk kemungkinan pengembangan osteomalacia atau perubahan kadar antiepilepsi dan
langkah-langkah yang diambil untuk mengakomodasi mereka. Tarik acetazolamide jika perlu, atau
sesuaikan dosis antiepilepsi dengan tepat. Dalam kasus anak-anak dengan rakhitis, acetazolamide ditarik
dan vitamin D dosis tinggi diberikan. Tampaknya mungkin bahwa inhibitor karbonat anhidrase lainnya
dapat berperilaku seperti acetazolamide.

Antiepileptik + Aciclovir

Laporan yang terisolasi menggambarkan penurunan kadar fenitoin serum dan valproat yang nyata pada
dua anak yang diberikan asiklovir. Frekuensi kejang meningkat.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan manajemen

Seorang anak laki-laki berusia 7 tahun dengan epilepsi yang mengonsumsi fenitoin, valproat, dan
nitrazepam diberikan asiklovir oral 1 g setiap hari selama 6 hari. Setelah 4 hari, kadar fenitoin serumnya
turun dari 17 menjadi 5 mikrogram / mL, dan tingkat valproatnya juga turun, dari 32 menjadi 22
mikrogram / mL. Ketika asiklovir dihentikan, tingkat serum kedua antiepilepsi meningkat selama 3
sampai 6 hari. Selama periode ketika tingkat antiepilepsi sedang menstabilkan, frekuensi kejang
meningkat tajam dan EEG-nya memburuk. Alasan untuk interaksi yang jelas ini tidak diketahui, tetapi
penulis laporan ini menyarankan bahwa asiklovir mungkin telah mengurangi penyerapan antiepilepsi,
dalam beberapa hal tidak dipahami. Mengurangi tingkat fenitoin dan valproat selama pengobatan
dengan asiklovir telah dilaporkan di anak yang lain.2 Tampaknya hanya ada laporan terisolasi dari
interaksi antara obat-obatan ini. Kepentingan klinis umumnya tidak diketahui. Dibutuhkan lebih banyak
studi.

Antiepileptik + Antineoplastik; Sitotoksik

Kadar karbamazepin, fenitoin, dan valproat dapat dikurangi dengan beberapa rejimen obat
antineoplastik dan kejang dapat terjadi jika dosis antiepilepsi tidak dinaikkan secara tepat. Sebaliknya,
toksisitas fenitoin telah terjadi ketika fluorourasil dan fluorourasil prodrug, seperti capecitabine,
doxifluridine dan tegafur, diberikan. Efek dari banyak antineoplastik berkurang atau diubah oleh
antiepileptik pemicu enzim. Peningkatan toksisitas hematologis dapat terjadi jika valproate diberikan
bersama fotemustine dan cisplatin.

 Bukti klinis

(a) Tingkat antiepileptik berkurang Ada sejumlah laporan (terutama laporan kasus) yang melibatkan
berbagai jenis kemoterapi dalam mengurangi kadar karbamazepin, fenitoin, dan valproat. Lihat ‘Tabel
14.1’, (hal.519) untuk detailnya.

(b) Kadar antiepilepsi meningkat Dua pasien epilepsi yang menggunakan fenitoin mengembangkan
toksisitas fenitoin ketika mereka diberi fluorourasil untuk mengobati kanker usus besar. Tiga pasien
dengan tumor otak ganas mengembangkan toksisitas fenitoin akut terkait dengan peningkatan kadar
fenitoin serum ketika mereka diberikan UFT (urasil) dan tegafur, prodrug dari fluorouracil) . Kasus lain
toksisitas fenitoin telah dilaporkan dengan UFT. Toksisitas fenitoin juga terlihat pada seorang wanita yang
diobati dengan terapi kombinasi yang termasuk fluorouracil prodrug doxifluridine. Demikian pula,
toksisitas fenitoin telah terjadi pada pasien diberikan capecitabine (prodrug lain dari fluorouracil)
.Meskipun dalam satu laporan, 3 tidak ada interaksi terjadi pada salah satu pasien ketika UFT digantikan
oleh fluorouracil, kasus keracunan fenitoin telah dilaporkan pada 3 pasien yang menerima fluorouracil
dengan asam folat.

(c) Efek antineoplastik berkurang atau diubah Sejumlah obat antiepilepsi mempengaruhi kadar berbagai
antineoplastik. Ini dibahas di tempat lain. Lihat:

• ‘Antrasiklin; Doxorubicin + Barbiturates ', hal.613,

•' Busulfan + Phenytoin ', hal.619,

•' Cyclophosphamide atau Ifosfamide + Barbiturates ', hal.623,

•' Cyclophosphamide atau Ifosfamide + Phenytoin ', hal.627,

•' Etoposide + Antiepileptik ', hal.629,

•' Penginduksi imatinib + CYP3A4 ', hal.637,

•' Irinotecan + Antiepileptik ', hal.638,

•' Metotreksat + Antiepilepsi ', hal.646,

•' Procarbazine + Antiepileptik ', hal. 656,

• 'Streptozocin + Phenytoin', hal.658,

• 'Taxanes; Paclitaxel + Antiepileptics ’, hal.662,

•‘ Teniposide + Antiepileptics ’, hal.663,

•‘ Topotecan + Phenytoin ’, hal.667,

•‘ Toremifene + Antiepileptics ’, p.667.

(d) Lain-lain Satu laporan menemukan valproate meningkatkan toksisitas hematologis pada pasien yang
menggunakan valproate dengan fotemustine dan cisplatin.

 Mekanisme

Tidak sepenuhnya dipahami, tetapi alasan yang disarankan untuk penurunan kadar antiepilepsi serum
adalah bahwa antineoplastik ini merusak dinding usus, yang mengurangi penyerapan antiepilepsi.
Mekanisme lain mungkin juga memiliki beberapa bagian untuk dimainkan. Kadar fenitoin serum yang
meningkat mungkin terjadi karena metabolisme hati fenitoin berkurang oleh antineoplastik ini.
Perubahan dalam pengikatan protein plasma juga mungkin terlibat.

 Pentingnya dan informasi manajemen

tersebar dan tidak lengkap. Namun, tampak bahwa tingkat antiepileptik yang berubah dan tingkat
antineoplastik yang berubah dapat terjadi, mungkin menyebabkan hilangnya kemanjuran atau toksisitas.
Bila mungkin, mungkin bijaksana untuk menghindari penggunaan bersamaan antiepilepsi dan
antineoplastik yang menginduksi enzim. Jika ini tidak memungkinkan, kadar antiepilepsi serum harus
dimonitor secara ketat selama perawatan dengan salah satu dari antineoplastik ini, membuat
penyesuaian dosis sesuai kebutuhan, dan kemanjuran antineoplastik juga harus dimonitor secara ketat.

Antiepilepsi + Kalsium karbimida atau Disulfiram

Kadar serum fenitoin secara nyata dan cepat meningkat dengan disulfiram. Toksisitas fenitoin dapat
berkembang. Ada bukti bahwa fenobarbital dan karbamazepin tidak terpengaruh oleh disulfiram, dan
fenitoin tidak dipengaruhi oleh kalsium karbimid.

 Bukti klinis

Kadar fenitoin serum dari 4 pasien naik 100 hingga 500% selama periode 9 hari ketika mereka diberi
disulfiram 400 mg setiap hari. Kadar fenitoin masih naik bahkan 3 hingga 4 hari setelah disulfiram
dicabut, dan masih belum kembali normal setelah 14 hari. Dua pasien mengembangkan tanda-tanda
toksisitas fenitoin ringan.1 Dalam penelitian lanjutan pada dua pasien, satu mengembangkan ataksia dan
keduanya mengalami peningkatan kadar fenitoin serum, masing-masing 25% dan 50%, masing-masing,
selama 5 hari pengobatan disulfiram. .2 Disulfiram meningkatkan waktu paruh fenitoin dari 11 menjadi
19 jam dalam 10 subyek sehat.3 Ada juga laporan kasus lain yang menggambarkan interaksi ini.4-8
Tingkat fenobarbital (dari primidon pada 3 pasien dan fenobarbital pada satu pasien) berfluktuasi oleh
sekitar 10% (yang tidak mungkin signifikan secara klinis) ketika disulfiram diberikan selama 9 hari.1,2
Sebuah laporan kasus menunjukkan bahwa carbamazepine tidak berinteraksi dengan disulfiram, 6 dan
ini telah dikonfirmasi dalam penelitian 5 epilepsi, non- pasien alkoholik.9 Sebuah penelitian pada 4
pasien menemukan bahwa kalsium karbimid 50 mg setiap hari selama seminggu diikuti oleh 100 mg
setiap hari selama 2 minggu tidak berpengaruh pada kadar fenitoin serum.

 Mekanisme

Disulfiram menghambat enzim hati yang berkaitan dengan metabolisme fenitoin (mungkin sitokrom
P450 isoenzim CYP2C9) sehingga memperpanjang masa inap dalam tubuh dan mengakibatkan
peningkatan kadar serumnya, hingga konsentrasi toksik dalam beberapa kasus. Satu studi menyimpulkan
bahwa penghambatan itu tidak kompetitif

 Pentingnya dan manajemen

Interaksi antara fenitoin dan disulfiram ditetapkan, cukup terdokumentasi dengan baik, penting secara
klinis dan berpotensi serius. Tampaknya terjadi pada sebagian besar pasien dan berkembang pesat.
Pemulihan mungkin memakan waktu 2 hingga 3 minggu setelah disulfiram ditarik. Telah disarankan
bahwa dosis fenitoin dapat dikurangi untuk mengakomodasi interaksi, tetapi mungkin sulit untuk
mempertahankan keseimbangan yang dibutuhkan. Pantau dengan saksama jika kedua obat diberikan.
Karbamazepin dan fenobarbital tampaknya tidak berinteraksi dengan disulfiram dan kalsium karbimid
tampaknya tidak berinteraksi dengan fenitoin.

Antiepilepsi + obat-obatan herbal Cina

Sebuah studi dalam epilepsi menemukan bahwa Saiko-ka-ryukotsu-borei-untuk meningkatkan efek

antiepilepsi carbamazepine. Paeoniae Radix tampaknya tidak mempengaruhi farmakokinetik asam
valproat.

 Bukti klinis

(a) Carbamazepine
Sebuah studi pada pasien epilepsi menemukan efek antiepileptik carbamazepine ditingkatkan dengan
bersamaan Saiko-ka ryukotsu-borei-to; 1 pasien mengalami lebih sedikit kejang dan gejala neurologis
yang membaik.
(B) Valproate
Farmakokinetik dari dosis tunggal 200 mg asam valproat tidak terpengaruh oleh 1,2 g ekstrak bubuk
Paeoniae Radix setiap hari selama 7 hari dalam 6 subyek sehat.

Mekanisme

Tidak sepenuhnya dipahami. Karena interaksi farmakokinetik belum ditemukan antara Saiko-ka-ryukotsu-
borei-to dan carbamazepine, efek peningkatan yang ditemukan pada pasien dengan epilepsi karena itu
mungkin disebabkan oleh interaksi farmakodinamik.2 Paeoniae Radix (akar kering Paeonia lactiflora3)
dilaporkan mengurangi laju pengosongan lambung.4 Namun, ini tampaknya tidak mempengaruhi tingkat
penyerapan valproate.

 Pentingnya dan manajemen

Bukti terbatas, tetapi tampaknya tidak ada bukti efek buruk ketika menggunakan Paeoniae radix dengan
valproate, atau Saiko-ka-ryukotsuborei-to dengan carbamazepine: penggunaan bersamaan bahkan
mungkin bermanfaat. Diperlukan lebih banyak studi untuk mengkonfirmasi semua temuan ini.
Perhatikan bahwa pemalsuan obat-obatan Cina dengan berbagai antiepilepsi dapat menyebabkan
keracunan yang tak terduga.

Antiepileptik + Folat

Jika suplemen folat diberikan untuk mengobati defisiensi folat, yang dapat disebabkan oleh penggunaan
antiepileptik (fenitoin, fenobarbital, primidon, dan mungkin feneturid), kadar antiepilepsi serum dapat
turun, yang menyebabkan penurunan kontrol kejang pada beberapa pasien.

 Bukti klinis

Sebuah penelitian pada 50 epilepsi yang kekurangan folat (memakai fenitoin, fenobarbital, dan primidon
dalam berbagai kombinasi) menemukan bahwa setelah satu bulan pengobatan dengan asam folat 5 mg
setiap hari, kadar fenitoin plasma dari satu kelompok 10 pasien turun dari 20 menjadi 10 mikrogram. /
mL. Pada kelompok pasien lain yang mengonsumsi asam folat 15 mg setiap hari, kadar fenitoin turun dari
14 menjadi 11 mikrogram / mL. Hanya satu pasien (dalam kelompok asam folat 5 mg) yang mengalami
peningkatan frekuensi dan keparahan kejang. Tidak ada perubahan yang terlihat pada tingkat
fenobarbital. Nogram / mL), dan diobati dengan dua atau lebih obat (fenitoin, fenobarbital, primidon).
Keadaan mental 22 dari mereka (seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan kewaspadaan, konsentrasi,
kemampuan bersosialisasi dll) meningkat ke tingkat variabel ketika mereka diberikan asam folat 5 mg tiga
kali sehari. Namun, frekuensi dan keparahan kejang pada 13 pasien (50%) meningkat sedemikian rupa
sehingga vitamin harus ditarik dari 9 dari mereka. Hasil serupa, baik dari aktivitas kejang yang meningkat
dan penurunan kadar folat serum, telah dijelaskan dalam penelitian lain dan laporan pada pasien yang
memakai fenitoin, fenobarbital, primidon, dan feneturid. Laporan lain menggambarkan kurangnya efikasi
fenitoin pada pasien yang menerima UFT dengan asam folinat, yang dikaitkan dengan efek folikel. asam
pada tingkat fenitoin.

 Mekanisme

Pasien yang menggunakan antiepileptik mungkin memiliki kadar asam folat serum di bawah normal.
Frekuensi 27 hingga 76% telah dilaporkan untuk fenobarbital, primidon, dan fenitoin saja atau dalam
berbagai kombinasi.8 Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa ini disebabkan oleh karakteristik yang
menginduksi enzim dari semua ini. antiepileptik, yang membuat tuntutan berlebihan pada folat untuk
sintesis enzim yang berkaitan dengan metabolisme obat. Metabolisme obat pada akhirnya menjadi
terbatas oleh kurangnya folat, dan pasien juga dapat mengembangkan penurunan kesehatan mental
secara umum2 dan bahkan jujur anemia megaloblastik.8,9 Jika asam folat kemudian diberikan untuk
mengobati kekurangan ini, metabolisme antiepilepsi meningkat sekali lagi, 10 menghasilkan
pengurangan kadar antiepilepsi serum, yang dalam beberapa kasus mungkin menjadi sangat rendah
sehingga kontrol kejang sebagian atau seluruhnya hilang.

 Pentingnya dan manajemen

Interaksi yang didokumentasikan dengan baik dan penting secara klinis, yang telah menjadi subjek
peninjauan. Penurunan kadar fenitoin serum dari 16 hingga 50% telah dijelaskan pada pasien yang
mengonsumsi 5 hingga 15 mg asam folat setiap hari selama 2 hingga 4 minggu. , 12 Jika suplemen asam
folat diberikan pada epilepsi defisiensi folat yang mengonsumsi fenitoin, fenobarbital, primidon, dan
mungkin feneturid, kadar antiepilepsi serumnya harus dipantau dengan baik sehingga dosis yang sesuai
dapat dibuat.

Antiepileptik + Mefloquine

Seorang wanita yang epilepsinya dikontrol dengan sodium valproate mengembangkan kejang-kejang
ketika dia meminum mefloquine. Perhatikan bahwa mefloquine biasanya dikontraindikasikan pada
epilepsi.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan manajemen

Sebuah laporan terisolasi menggambarkan seorang wanita berusia 20 tahun, dengan riwayat
epilepsi 7 tahun (mioklonus bilateral dan kejang tonik-klonik umum) yang dikendalikan dengan
natrium valproat 1,3 g setiap hari, yang mengembangkan tonik- kejang klonik 8 jam setelah
 mengambil yang kedua dari 3 dosis profilaksis mefloquine 250 mg. Tidak jelas apakah ini
dihasilkan dari obat-obat atau interaksi penyakit-obat. Produsen mefloquine menyarankan
penghindarannya pada mereka yang memiliki riwayat kejang karena dapat meningkatkan risiko
kejang. Pada pasien ini mefloquine hanya digunakan untuk pengobatan kuratif jika ada alasan
kuat.

Antiepileptik + Kina

Bukti awal menunjukkan bahwa efek karbamazepin dan fenobarbital dapat ditingkatkan oleh kina,
mungkin mengarah pada toksisitas. Laporan yang diisolasi menunjukkan bahwa fenitoin dapat
mengurangi kadar kina tetapi kadar fenitoin tampaknya tidak dipengaruhi oleh kina.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan manajemen

Dosis tunggal carbamazepine 200 mg, fenobarbital 120 mg atau fenitoin 200 mg diberikan kepada 3
kelompok dari 6 subyek sehat dengan dan tanpa dosis tunggal kinin sulfat 600 mg. AUC carbamazepine
dan fenobarbital masing-masing meningkat 104% dan 57%, dan kadar plasma puncak masing-masing
meningkat 81% dan 53%. Fenitoin tidak terpengaruh secara signifikan. Alasan untuk efek ini tidak
diketahui tetapi penulis menyarankan bahwa kina menghambat metabolisme karbamazepin dan
fenobarbital (tetapi bukan fenitoin) oleh hati, sehingga kadarnya meningkat. Dalam penelitian
sebelumnya, fenobarbital 125 mg setiap hari selama 4 hari hanya menyebabkan sedikit penurunan paruh
plasma kina dalam 2 subyek sehat.2 Informasi tampaknya terbatas pada penelitian ini. Pentingnya
interaksi dengan carbamazepine dan fenobarbital menunggu penilaian dalam situasi yang realistis secara
klinis (yaitu pada pasien yang menggunakan beberapa dosis) tetapi sementara itu tampaknya lebih
bijaksana untuk memantau efek carbamazepine atau phenobarbital untuk bukti peningkatan efek dan
kemungkinan toksisitas jika kina juga diambil. Sebuah laporan terisolasi menggambarkan seorang gadis
berusia 22 bulan yang dirawat dengan fenitoin, natrium valproat, dan topiramat untuk epilepsi dan
kemudian dengan kina sulfat (awalnya secara intravena, kemudian secara oral) diikuti dengan dosis
tunggal sulfadoksin / pirimetamin untuk malaria. Film malarianya menjadi negatif setelah 4 hari kursus
kina 7 hari. Sekitar 1 bulan kemudian dia ditemukan menderita malaria falciparum yang berulang, yang
diobati dengan quinine sulfate dan kemudian atovaquone / proguanil. Meskipun ada kemungkinan
bahwa resistensi kina mungkin telah terjadi, penulis juga menganggap bahwa induksi enzim oleh fenitoin
mungkin telah menyebabkan tingkat kinain suboptimal. Walaupun kina tidak tampak mempengaruhi
tingkat fenitoin, yang terisolasilaporan kasus menunjukkan bahwa kadar kina dapat dikurangi dengan
adanya fenitoin dan akan lebih bijaksana untuk memantau penggunaan bersamaan secara hati-hati.

Antiepileptik + Kuinolon

Studi menunjukkan bahwa siprofloksasin, klinafloksasin, dan enoxacin biasanya tidak memiliki efek yang
signifikan secara klinis pada tingkat fenitoin. Namun, laporan kasus menggambarkan kenaikan dan
penurunan kadar fenitoin pada pasien yang diberikan siprofloksasin. Quinolone sendiri sangat jarang
menyebabkan kejang, oleh karena itu mereka harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
epilepsi.
  Bukti klinis

(a) Ciprofloxacin

Dalam sebuah penelitian pada 4 subyek sehat tidak ada perbedaan dalam farmakokinetik dari
fenitoin 200 mg setiap hari ketika diberikan dengan ciprofloxacin500 mg dua kali sehari. Namun,
salah satu dari 4 subjek mengalami penurunan 30% dalam tingkat serum maksimum fenitoin
ketika ciprofloxacin ditambahkan. Dalam penelitian lain pada 7 pasien yang menggunakan
fenitoin, ciprofloxacin 500 mg dua kali sehari selama 10 hari tidak menyebabkan perubahan
signifikan dalam kadar fenitoin, meskipun ada kecenderungan untuk peningkatan (rata-rata
kenaikan 24%) . Empat laporan kasus menggambarkan penurunan kadar fenitoin serum 50%
atau lebih ketika ciprofloxacin ditambahkan, disertai kejang dalam 3 kejadian.3-6 Laporan lain
menggambarkan fenitoin rendah yang tak terduga kadar (diukur setelah dosis pemuatan) pada
wanita yang menggunakan siprofloksasin. Sebaliknya, kadar fenitoin meningkat pada wanita
lansia, mungkin sebagai akibat dari siprofloksasin yang diminum. Dalam satu laporan, kadar
fenitoin dan asam valproat dalam darah tidak dipengaruhi oleh siprofloksasin meskipun kejang
terjadi pada hari keempat terapi. Kasus lain menggambarkan kejang pada pasien yang memakai
fenitoin ketika diberi siprofloksasin, tetapi dengan sedikit atau tanpa informasi tentang feniton
kadar ytoin.

(b) Clinafloxacin

Fenitoin 300 mg setiap hari diberikan kepada subyek sehat selama 10 hari, kemudian
klinafloksasin 400 mg dua kali sehari ditambahkan selama 2 minggu. Kadar fenitoin serum
maksimum naik sebesar 18%, dari 6,74 menjadi 7,95 mg / L, AUC naik sebesar 20% dan
clearance turun sebesar 17% .

(c) Enoxacin Dalam sebuah studi pada subyek sehat, enoxacin tampaknya tidak mengubah kadar
serum fenitoin, juga kadar enoxacin serum dosis ganda tidak secara signifikan diubah oleh
fenitoin.

 Mekanisme

Fluoroquinolone sendiri jarang menyebabkan kejang baik pada pasien dengan maupun tanpa riwayat
kejang. Mekanisme untuk efek ciprofloxacin pada tingkat fenitoin tidak diketahui, dan tidak mungkin
disebabkan oleh efek pada metabolisme hati atau penyerapan oral. Namun, ciprofloxacin menurunkan
kadar fenitoin dalam penelitian pada hewan, dan alasan yang disarankan untuk hal ini meningkat
ekskresi urin.

 Pentingnya dan penatalaksanaan

Potensi quinolone yang diketahui dapat menyebabkan kejang menunjukkan bahwa antibakteri ini harus
dihindari pada penderita epilepsi, atau hanya digunakan ketika manfaat pengobatan melebihi risiko
potensial kejang. Beberapa reaksi tampaknya merupakan interaksi obat-penyakit daripada interaksi obat-
obat, hasil yang biasa terjadi adalah bahwa kontrol epilepsi semakin memburuk. Namun, nampaknya
ciprofloxacin juga dapat mengubah (biasanya menurunkan) kadar fenitoin, dan jika kombinasi ini
digunakan, akan lebih bijaksana untuk mempertimbangkan pemantauan kadar fenitoin. Enoxacin
tampaknya tidak mengubah kadar fenitoin.

Antiepileptik + St. John's wort (Hypericum perforatum)

St John wort secara sederhana meningkatkan pembersihan karbamazepin dosis tunggal, tetapi tidak
berpengaruh pada farmakokinetik carbamazepine dosis ganda. Carbamazepine tidak muncul untuk
secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik hypericin atau pseudohypericin (konstituen dari St.
John's wort). St John's wort diperkirakan akan mengurangi kadar fenitoin dan fenobarbital dalam darah,
tetapi ini menunggu konfirmasi klinis.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan manajemen

Dalam studi dosis ganda, St. John's wort tidak berpengaruh pada farmakokinetik carbamazepine atau
metabolitnya (carbamazepine-10,11-epoxide) pada 8 subyek sehat. Dalam studi ini, subyek mengambil
carbamazepine 200 mg meningkat menjadi 400 mg setiap hari selama 20 hari, kemudian dengan St
John's wort 300 mg (standar untuk 0,3% hypericin) tiga kali sehari selama 14 hari lebih lanjut.Sebaliknya,
AUC dari dosis tunggal 400 mg carbamazepine berkurang sebesar 21% setelah St John's wort 300 mg
diberikan tiga kali sehari selama 14 hari, dan AUC dari metabolit 10,11-epoksida meningkat sebesar
26% . St John's wort adalah penginduksi enzim yang dikenal, dan hasil dengan carbamazepine singledose
seperti yang diperkirakan. Namun, carbamazepine juga merupakan penginduksi enzim, yang
menginduksi metabolisme sendiri (autoinduksi). Disarankan bahwa St. John's wort tidak cukup kuat
sebagai penginduksi untuk mendorong metabolisme karbamazepin lebih lanjut ketika autoinduksi telah
terjadi, 1 dan oleh karena itu interaksi kecil terlihat dengan dosis tunggal tetapi tidak ada interaksi yang
terlihat dengan beberapa dosis. Sebuah studi double-blind, terkontrol plasebo pada subyek sehat
menemukan bahwa, terlepas dari penurunan 29% sederhana pada AUC pseudohypericin, carbamazepine
tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik baik hypericin atau pseudohypericin, yang
keduanya merupakan konstituen dari St. John's wort. Oleh karena itu bukti yang ada menunjukkan
bahwa interaksi yang signifikan secara klinis antara carbamazepine dan St. John's wort tidak mungkin.
Sebelum publikasi laporan di atas, CSM di Inggris telah menyarankan bahwa pasien yang menggunakan
sejumlah obat termasuk antiepileptik carbamazepine, fenitoin dan fenobarbital tidak boleh
menggunakan St. John's wort. Saran ini didasarkan pada prediksi interaksi farmakokinetik. Dalam terang
studi di atas, saran ini tidak lagi berlaku untuk carbamazepine, tetapi sampai lebih banyak diketahui, itu
mungkin masih berlaku untuk fenitoin dan fenobarbital.

Antiepileptik + zat Vitamin B

Dosis piridoksin harian yang tinggi dapat menyebabkan penurunan kadar fenitoin 35% dan penurunan
kadar fenobarbital 50% pada beberapa pasien. Beberapa bukti menunjukkan bahwa dosis tinggi
nikotinamid mengurangi konversi primidon menjadi fenobarbital, dan meningkatkan kadar
karbamazepin.


Bukti klinis

(a) Nikotinamid
Nikotinamid 41 menjadi 178 mg / kg setiap hari meningkatkan kadar primidon dan menurunkan
kadar fenobarbital yang diturunkan oleh primidon pada 3 anak. Meskipun dua dari anak-anak
mengalami kejang refrakter, frekuensi kejang menurun saat menggunakan nikotinamid. Dua dari
anak-anak yang menggunakan carbamazepine mengalami peningkatan kadar carbamazepine
mereka.

(B) Pyridoxine

Pyridoxine 200 mg setiap hari selama 4 minggu mengurangi kadar serum fenobarbital dari 5 epilepsi
sekitar 50%. Penurunan kadar fenitoin serum sekitar 35% (kisaran 17 hingga 70%) juga terlihat ketika
pasien diberikan piridoksin 80 hingga 400 mg setiap hari selama 2 hingga 4 minggu. Namun, tidak ada
interaksi yang terjadi pada sejumlah pasien lain yang menggunakan obat ini.

 Mekanisme
Disarankan bahwa piridoksin meningkat dan nikotinamid menurunkan aktivitas enzim hati yang
berkaitan dengan metabolisme antiepileptik ini.

 Pentingnya dan manajemen

Informasi tampaknya terbatas, tetapi apa yang diketahui menunjukkan bahwa penggunaan bersamaan
harus dipantau jika dosis besar piridoksin atau nikotinamid digunakan, waspada terhadap kebutuhan
untuk mengubah dosis antiepilepsi. Saya t
tampaknya tidak mungkin bahwa dosis kecil (seperti dalam persiapan multivitamin) akan berinteraksi
sampai batas tertentu.

Carbamazepine + Allopurinol

Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa allopurinol dosis tinggi (15 mg / kg atau 600 mg setiap
hari) secara bertahap dapat meningkatkan kadar serum karbamazepin sekitar sepertiga. Tampaknya
allopurinol 300 mg setiap hari tidak berpengaruh pada kadar carbamazepine.
  Bukti klinis

Dalam penelitian 6 bulan, 7 pasien epilepsi yang menggunakan antiepileptik, yang termasuk
carbamazepine, juga diberikan allopurinol 100 mg tiga kali sehari selama 3 bulan kemudian 200 mg tiga
kali sehari selama 3 bulan. Tingkat rata-rata melalui level serum carbamazepine mapan dari 6 pasien naik
30% atau lebih dan pembersihan carbamazepine turun 32% selama periode 3 bulan kedua. Pengurangan
dosis carbamazepine diperlukan pada 3 pasien karena gejala yang berkembang. Demikian pula, dalam
penelitian lain allopurinol 10 mg / kg meningkat menjadi 15 mg / kg setiap hari selama 12 minggu
meningkatkan kadar carbamazepine sebesar 29% pada 11 pasien yang menggunakan antiepilepsi , yang
termasuk carbamazepine.2 Sebaliknya, dalam penelitian lain, allopurinol (150 mg setiap hari pada
mereka yang kurang dari 20 kg, dan 300 mg setiap hari untuk pasien lain) selama 4 bulan tidak
berpengaruh pada kadar carbamazepine pada 53 pasien yang menggunakan antiepilepsi, termasuk
carbamazepine .

 Mekanisme

Tidak Pasti. Penjelasan yang mungkin adalah bahwa allopurinol dapat bertindak sebagai inhibitor enzim
hati, yang mengurangi metabolisme dan pembersihan karbamazepin.

 Pentingnya dan penatalaksanaan

Informasi terbatas pada studi-studi ini, tetapi waspada terhadap kebutuhan untuk mengurangi dosis
carbamazepine jika allopurinol dosis tinggi digunakan dalam jangka panjang. Interaksi ini tampaknya
membutuhkan beberapa minggu atau bahkan beberapa bulan untuk berkembang sepenuhnya.
Dibutuhkan lebih banyak studi.

Carbamazepine + Amiodarone

Amiodarone tampaknya tidak mempengaruhi farmakokinetik carbamazepine.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan, dan penatalaksanaan Karbamazepin

dosis tunggal 400 mg diberikan kepada 9 pasien dengan penyakit jantung (kontraksi ventrikel prematur,
takikardia supraventrikular, aritmia sinus) sebelum dan sesudah mereka mengonsumsi amiodaron 200
mg dua kali sehari selama sebulan. Farmakokinetik carbamazepine ditemukan tidak berubah oleh
amiodarone. Ini tentu saja menunjukkan bahwa tidak ada interaksi klinis yang penting terjadi, tetapi
perlu konfirmasi pada pasien yang diberikan kedua obat jangka panjang. Selain itu, penulis berpendapat
bahwa dosis amiodaron yang lebih tinggi dapat menghambat metabolisme karbamazepin oleh hati.

Carbamazepine + Antipsikotik
Peningkatan kadar serum karbamazepin atau epoksida-nya
metabolit telah dilaporkan pada pasien yang diberi loxapine, haloperidol, quetiapine, risperidone, atau
chlorpromazine dengan amoxapine.
Toksisitas telah terjadi. Tioridazin tampaknya tidak meningkatkan kadar karbamazepin-10,11-epoksida.
Kasus terisolasi dari sindrom Stevens-Johnson telah terjadi pada pasien yang menggunakan antipsikotik
dengan carbamazepine. Karbamazepin dapat mengurangi kadar banyak obat antipsik. Sebuah kasus
sindrom maligna neuroleptik telah dijelaskan pada pasien yang menggunakan antipsikotik dan
carbamazepine. Lihat juga ‘Antipsikotik + Antiepileptik’, hlm.

(a) Tingkat karbamazepin atau karbamazepin-10,11-epoksida yang dinaikkan

Dua pasien, satu mengambil loxapine 500 mg setiap hari dan yang lain menggunakan chlorpromazine
350 mg dan amoxapine 300 mg setiap hari, mengembangkan toksisitas (ataksia, mual, kecemasan) ketika
diberikan carbamazepine 600 hingga 900 mg setiap hari, walaupun kadar karbamazepin serumnya
rendah hingga normal .Dalam kasus lain, neurotoksisitas (ataksia, kelesuan, gangguan penglihatan)
berkembang pada seorang pria yang diberi carbamazepine dan loxapine. Dalam ketiga kasus tersebut,
toksisitasnya tampaknya disebabkan oleh peningkatan kadar karbamazepin-10,11-epoksida (metabolit
karbamazepin) . Masalah teratasi ketika dosis karbamazepin dikurangi. Mengangkat karbamazepin-
10,11-epoksida kadar juga telah dilaporkan pada 2 pasien setelah mereka diberikan quetiapine, dengan
toksisitas pada salah satu pasien.Risperidone 1 mg setiap hari selama 2 minggu meningkatkan kadar
karbamazepin sekitar 20% pada 8 pasien. Kadar karbamazepin serum yang meningkat juga terlihat.
dengan 'haloperidol', (hal.707).
Secara relatif terdokumentasi dengan baik bahwa carbamazepine dapat mengurangi kadar banyak
antipsikotik (dibahas dalam monograf individu di tempat lain). Laporan di atas menunjukkan bahwa efek
antipsikotik pada carbamazepine juga harus dipertimbangkan. Kadar carbamazepine dan metabolitnya
harus dimonitor jika toksisitas berkembang.

(B) Tidak ada perubahan kadar karbamazepin-10,11-epoksida Thioridazine 100 hingga 200 mg setiap hari
tidak memiliki efek pada tingkat mapan carbamazepine atau carbamazepine-10,11-epoxide pada 8
pasien epilepsi, 5 dan juga carbamazepine tidak memiliki efek signifikan pada kadar plasma thioridazine
pada 6 pasien.
(c) Sindrom Stevens-Johnson Tiga pasien yang diobati dengan berbagai antipsikotik (fluphenazine,
haloperidol, trifluoperazine, chlorpromazine) mengembangkan sindrom Stevens-Johnson dalam waktu 8
hingga 14 hari setelah mulai mengonsumsi carbamazepine. Semua 3 memiliki lesi kulit eritema
multiforme dan setidaknya dua selaput lendir terpengaruh. Setelah pengobatan, ketiganya dimulai
kembali pada semua obat sebelumnya, kecuali carbamazepine, tanpa masalah. Kasus lain dari sindrom
Stevens-Johnson telah dilaporkan pada pasien yang mengonsumsi carbamazepine, lithium carbonate,
haloperidol dan trihexyphenidyl. Alasannya tidak dipahami. Sindrom Stevens-Johnson dengan
carbamazepine saja jarang terjadi, dan risiko tampaknya sebagian besar terbatas pada 8 minggu pertama
pengobatan. Mungkin lebih umum pada pasien yang dirawat untuk kondisi selain epilepsi.10 Tidak
mungkin untuk mengatakan apakah penggunaan bersamaan antipsikotik meningkatkan risiko
perkembangannya, tetapi sampai lebih banyak diketahui akan lebih bijaksana untuk memantau hasilnya,
terutama selama 2 minggu pertama penggunaan gabungan.

D) Sindrom maligna neuroleptik

Seorang pria berusia 54 tahun yang tinggal di rumah sakit jiwa, yang telah menggunakan haloperidol,
levomepromazine, sultopride, dan metixene jangka panjang diresepkan carbamazepine 400 mg setiap
hari untuk perilaku impulsif. Hari berikutnya dia menjadi tidak stabil di kakinya, dan setelah 3 hari tidak
bisa lagi berjalan sendiri. Dia mengalami demam 40 ° C, kekakuan otot, diaphoresis, dan serum creatine
phosphokinase meningkat menjadi 923 unit / L. Dia didiagnosis memiliki sindrom neuroleptik maligna
(NMS), dan pulih setelah pendinginan tubuh dan pemberian cairan, dengan gejala sembuh lebih dari 12
hari. Sebelum carbamazepine diberikan, level haloperidolnya adalah 19 nanogram / mL dan setelah 3
hari carbamazepine berkurang menjadi 10,9 nanogram / mL.Karbamazepin saja tidak berhubungan
dengan NMS. Disarankan bahwa carbamazepine mungkin mengurangi kadar antipsikotik antimuskarinik
(antikolinergik) (levomepromazine dan sultopride), menghasilkan rebound kolinergik, dan menginduksi
NMS. Penerapan umum kasus ini tidak diketahui.

Carbamazepine + Aspirin atau NSAID

Kadar carbamazepine tidak terpengaruh oleh aspirin atau asam tolfenamat.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan penatalaksanaan

Tidak ada perubahan kadar serum carbamazepine terlihat pada 10 pasien yang menggunakan aspirin 1,5
g setiap hari selama 3 hari. Tampaknya tidak diperlukan tindakan pencegahan jika aspirin digunakan
pada pasien yang menggunakan carbamazepine. Asam tolfenamat 300 mg selama 3 hari tidak memiliki
efek signifikan pada kadar serum carbamazepine pada 11 pasien. Tidak ada tindakan pencegahan khusus
yang tampaknya diperlukan jika obat ini dikonsumsi secara bersamaan.

Carbamazepine + Azoles

Ketoconazole menyebabkan peningkatan kadar karbamazepin serum yang kecil hingga sedang.
Peningkatan kadar karbamazepin yang nyata telah terlihat pada dua pasien yang memakai flukonazol,
dengan satu toksisitas. Efek buruk terlihat pada pasien lain ketika carbamazepine diberikan dengan
miconazole. Karbamazepin dapat secara nyata mengurangi kadar itrakonazol dan mungkin vorikonazol,
dan diperkirakan akan menurunkan kadar posaconazole.

Bukti klinis

(a)Flukonazol

Seorang pria berusia 33 tahun yang kejangnya distabilkan oleh karbamazepin menjadi sangat lesu
setelah mengonsumsi flukonazol 150 mg setiap hari selama 3 hari. Kadar karbamazepinnya ditemukan
meningkat dari 11,1 menjadi 24,5 mikrogram / mL. Gejala teratasi ketika kedua obat dihentikan, dan
karbamazepin kemudian diperkenalkan kembali tanpa masalah. Laporan kasus lain yang terdokumentasi
dengan baik menggambarkan peningkatan tiga kali lipat kadar karbamazepin (tanpa tanda-tanda
toksisitas) 10 hari setelah flukonazol 400 mg setiap hari dimulai.

(B) Itrakonazol
 Sekitar 14 hari setelah memulai carbamazepine 400 mg setiap hari, seorang pasien yang memakai
itrakonazol 200 mg setiap hari tercatat memiliki kadar itrakonazol rendah (0,15 mg / L), dan sekitar 2
bulan kemudian mereka tidak terdeteksi. Sekitar 3 minggu setelah menghentikan carbamazepine, kadar
itrakonazol telah mencapai kisaran terapeutik (0,36 mg / L) . Untuk menyebutkan 2 pasien yang
mengonsumsi carbamazepine dengan fenitoin, yang memiliki kadar itrakonazol yang tidak terdeteksi
atau sangat rendah, dan siapa yang kambuh atau tidak menanggapi terapi itrakonazol, lihat 'Fenitoin +
Azoles', hal.552.

(c) Ketoconazole

Sebuah penelitian pada 8 pasien dengan epilepsi yang mengambil carbamazepine menemukan
bahwa ketoconazole oral 200 mg setiap hari selama 10 hari meningkatkan kadar serum
carbamazepine mereka sebesar 28,6% (dari 5,6 menjadi 7,2 mikrogram / mL) tanpa
mempengaruhi kadar carbamazepine-10,11-epoksida . Ketika ketokonazol dihentikan, kadar
karbamazepin serum kembali ke kadar semula.

(d) Mikonazol

Seorang pasien yang menerima pengobatan jangka panjang dengan karbamazepin 400 mg setiap
hari mengalami malaise, mioklonia, dan tremor dalam 3 hari setelah diberikan mikonazol oral
1,125 g. Reaksi yang sama terjadi pada setiap kesempatan berikutnya yang diberikan mikonazol.
Efek toksik ini menghilang ketika mikonazol ditarik.

 Mekanisme

Kadar karbamazepin diperkirakan meningkat karena antijamur azole menghambat isoenzim

sitokrom P450 CYP3A4, yang berkaitan dengan metabolisme karbamazepin. Azoles yang berbeda
memengaruhi CYP3A4 ke berbagai derajat, lihat, antijamur ’, (hal.207). Carbamazepine adalah
penginduksi enzim, dan nampaknya mengurangi kadar antijamur azole dengan meningkatkan
metabolisme mereka.

 Pentingnya dan manajemen

Bukti untuk interaksi ini terbatas dan dalam beberapa kasus efeknya hanya sederhana. Namun demikian,
tampaknya bijaksana untuk memantau hasil penambahan antijamur azole pada pengobatan
karbamazepin yang mapan, waspada terhadap bukti adanya peningkatan efek samping karbamazepin.
Perhatikan juga bahwa carbamazepine dapat mengurangi kadar antijamur azole: penurunan kadar
itrakonazol yang nyata telah dilaporkan, dan beberapa produsen itraconazole secara konsekuen
mengatakan bahwa penggunaan bersamaan dari penginduksi enzim poten seperti carbamazepine tidak
direkomendasikan.6,7 Berdasarkan interaksi dengan 'phenytoin', (hal.552), yang menghasilkan
penurunan tingkat posaconazole, produsen posaconazole menyarankan bahwa penggunaan bersamaan
posaconazole dan carbamazepine harus dihindari, kecuali manfaatnya lebih besar daripada risikonya.8
Jika kedua obat itu diberikan akan tampak masuk akal untuk mempertimbangkan meningkatkan dosis
posaconazole, dan meningkatkan pemantauan kadar karbamazepin. Berdasarkan interaksi dengan
'fenitoin', (hal.552), produsen vorikonazol juga mengkontraindikasi penggunaan bersamaan
carbamazepine dan vorikonazol.

Carbamazepine + Resin pengikat asam empedu

Colestyramine 8 g tidak mempengaruhi penyerapan carbamazepine 400 mg pada 6 subyek sehat,

sedangkan colestipol 10 g menguranginya hingga 10%. Baik colestyramine dan colestipol diberikan
sebagai dosis tunggal 5 menit setelah carbamazepine. Pengurangan kecil ini tidak mungkin menjadi
penting secara klinis.

Carbamazepine atau Oxcarbazepine + blocker saluran kalsium

Diltiazem dan verapamil dapat meningkatkan kadar karbamazepin serum yang menyebabkan toksisitas.
Bukti terbatas menunjukkan bahwa amlodipine dan nifedipine tidak memengaruhi kadar carbamazepine.
Laporan kasus tunggal menggambarkan toksisitas neurologis pada pasien yang memakai fenitoin dan
karbamazepin dengan isradipine. Tingkat plasma felodipine, nifedipine, nilvadipine, dan nimodipine
dikurangi oleh carbamazepine. Tingkat Felodipine berkurang secara signifikan dengan oxcarbazepine.

Bukti klinis

(a)Diltiazem

Seorang pasien epilepsi yang mengonsumsi carbamazepine 400 mg di pagi hari dan 600 mg di malam
hari mengembangkan gejala toksisitas (pusing, mual, ataksia dan diplopia) dalam waktu 2 hari setelah
mulai menggunakan diltiazem 60 mg tiga kali sehari. Kadar karbamazepin serumnya meningkat sekitar
40% menjadi 21 mg / L, tetapi turun sekali lagi ketika diltiazem dihentikan. Tidak ada interaksi yang
terjadi ketika diltiazem digantikan oleh nifedipine 20 mg tiga kali sehari. Kasus lainnya laporan
menggambarkan toksisitas karbamazepin dan peningkatan kadar serum hingga empat kali lipat dalam
total 11 pasien yang diberikan diltiazem.2-7 Satu pasien memerlukan pengurangan 62% dalam dosis
karbamazepin. 2 Pasien lain mengalami penurunan kadar karbamazepin serum yang bermakna. 54%
ketika diltiazem dihentikan.8 Untuk laporan kasus lebih lanjut yang melibatkan diltiazem, lihat
Nifedipine, di bawah ini.

(b)Felodipine

Setelah mengambil felodipine 10 mg setiap hari selama 4 hari, 10 epilepsi (termasuk 4 mengambil
carbamazepine saja dan 3 mengambil carbamazepine dengan fenitoin) telah secara nyata mengurangi
kadar felodipine plasma (level puncak 1,6 nanomol / L dibandingkan dengan 8,9 nanomol / L dalam 12
subjek kontrol ). Bioavailabilitas felodipine berkurang menjadi 6,6% .9 Sebuah studi di 8 subyek
menemukan bahwa AUC felodipine berkurang hanya 28% oleh oxcarbazepine 600 menjadi 900 mg setiap
hari selama seminggu.
(c) Isradipine

Seorang pria yang meminum carbamazepine dan fenitoin dikembangkan. toksisitas neurologis saat
mengambil isradipine, yang dikaitkan dengan interaksi antara fenitoin dan isradipine. Namun, meskipun
kadar karbamazepin tetap dalam batas normal, komentator menyarankan bahwa interaksi antara
carbamazepine dan isradipine masuk akal.

(d) Nifedipine

Nifedipine 20 mg dua kali sehari selama 2 minggu tidak memengaruhi kadar carbamazepine dalam 12
pasien epilepsi. Demikian pula, sebuah penelitian retrospektif dari 5 pasien menyarankan bahwa
nifedipine biasanya tidak meningkatkan kadar karbamazepin atau menyebabkan toksisitas. Seorang pria
mengalami peningkatan yang signifikan dalam serum kadar carbamazepine ketika nifedipine digantikan
oleh diltiazem. Ketika diltiazem digantikan oleh amlodipine, kadar karbamazepinnya kembali normal,
menunjukkan bahwa nifedipine maupun amlodipine tidak berinteraksi dengan carbamazepine. Pasien
lain tidak mengalami perubahan kadar carbamazepine ketika juga diberi nifedipine. Sebuah studi di 12
epilepsi menerima pengobatan jangka panjang dengan carbamazepine menemukan bahwa AUC
bersamaan nifedipine 20 mg hanya 22% dari nilai yang terlihat pada 12 subyek sehat yang tidak memakai
carbamazepine.

(e) Nilvadipine

Seorang pria 59 tahun yang menggunakan nilvadipine 8 mg setiap hari untuk hipertensi dan
haloperidol untuk gejala psikotik diberikan carbamazepine karena haloperidol saja tidak
mengendalikan gejala mania. Dosis carbamazepine secara bertahap ditingkatkan dari 100 mg
menjadi 600 mg setiap hari. Meskipun gejala manic membaik, tekanan darahnya naik menjadi
230/140 mmHg setelah 3 hari pengobatan dengan carbamazepine 600 mg setiap hari. Tekanan
darah untuk sementara dikendalikan oleh nifedipine 10 mg secara sublingual. Analisis
retrospektif menemukan bahwa kadar plasma nilvadipine berkurang selama penggunaan
carbamazepine 100 dan 300 mg setiap hari dan tidak terdeteksi ketika dosis carbamazepine
ditingkatkan menjadi 600 mg setiap hari. Tingkat plasma nilvadipine naik setelah carbamazepine
dihentikan dan tekanan darah kembali normal setelah sekitar 2 minggu.

(f) Nimodipine

Sebuah studi pada 8 pasien epilepsi yang menerima pengobatan jangka panjang (termasuk 2
mengambil carbamazepine dengan fenobarbital, 1 mengambil carbamazepine dengan clobazam,
dan 1 mengambil carbamazepine dengan fenitoin) menemukan bahwa AUC dari dosis tunggal
nimodipine 60 mg oral hanya sekitar 15% dari yang dicapai dalam kelompok subyek sehat, 16
menunjukkan bahwa carbamazepine menurunkan paparan nimodipine.

(g) Verapamil

Carbamazepine Tolsisitas berkembang pada 6 pasien epilepsi dalam waktu 36 hingga 96 jam di
antara mereka mulai meminum verapamil 120 mg tiga kali sehari. Gejalanya hilang ketika
 verapamil ditarik. Total level plasma carbamazepine telah meningkat sebesar 46% (peningkatan
33% dalam level carbamazepine plasma gratis). Penarikan kembali dari dua pasien yang hanya
menemukan toksisitas ringan dengan dosis rendah verapamil 120 mg dua kali sehari
menyebabkan peningkatan serupa dalam kadar serum verapamil, lagi dengan toksisitas ringan.
Laporan ini juga menggambarkan pasien lain yang memiliki kadar serum karbamazepin yang
meningkat sementara juga menggunakan verapamil. Toksisitas carbamazepine dijelaskan pada 3
pasien lain, lagi-lagi disebabkan oleh verapamil.Verapamil berhasil diganti dengan nifedipine
pada satu pasien pasien. Oxcarbazepine 450 mg dua kali sehari diberikan kepada 10 subyek
sehat yang kemudian juga diberikan verapamil 120 mg dua kali sehari selama 5 hari. AUC dari
turunan monohydroxy dari oxcarbazepine (metabolit aktif) turun sekitar 20% tetapi kadar
oxcarbazepine tidak berubah.

 Mekanisme

Akan terlihat bahwa diltiazem dan verapamil menghambat metabolisme karbamazepin oleh isoenzyme
CYP3A4 sitokrom P450, sehingga mengurangi kehilangannya dari tubuh dan meningkatkan kadar serum.
Sebaliknya, bamazepine mobil adalah penginduksi enzim, yang meningkatkan metabolisme penghambat
saluran kalsium oleh hati, yang mengakibatkan hilangnya sangat cepat dari tubuh.

 Pentingnya dan penatalaksanaan

Informasi tentang efek penghambat saluran kalsium pada carbamazepine terbatas, tetapi apa yang
diketahui mengindikasikan bahwa jika carbamazepine diberikan dengan verapamil atau diltiazem, dosis
carbamazepine mungkin perlu dikurangi untuk menghindari toksisitas. Pengurangan 50% dalam dosis
carbamazepine telah disarankan jika diltiazem digunakan.5 Nifedipine dan amlodipine biasanya tampak
sebagai alternatif yang tidak berinteraksi. Oxcarbazepine tampaknya menjadi alternatif yang tidak
berinteraksi untuk carbamazepine. Carbamazepine telah terbukti menurunkan kadar sejumlah blocker
saluran kalsium. Mengingat bahwa mayoritas dimetabolisme oleh CYP3A4 (lihat 'blocker saluran
kalsium', (hal.860)) sebagian besar blocker saluran kalsium diharapkan untuk berinteraksi dengan cara
yang sama. Jika blocker saluran kalsium diberikan kepada pasien yang mengonsumsi carbamazepine,
harap perlu menggunakan dosis yang lebih besar. Jika carbamazepine ditambahkan ke pengobatan yang
ada dengan blocker saluran kalsium memantau tekanan darah dan berharap untuk perlu meningkatkan
dosis. Perhatikan bahwa pabrikan nimodipine21 mengkontraindikasi penggunaannya dengan
carbamazepine. Oxcarbazepine berinteraksi pada tingkat yang lebih rendah daripada carbamazepine dan
karena itu dapat menjadi alternatif yang cocok pada beberapa pasien.

Carbamazepine + Danazol

Kadar carbamazepine dalam serum dapat digandakan oleh danazol dan dapat terjadi toksisitas
carbamazepine.

 Bukti klinis
 Tingkat serum carbamazepine dari 6 pasien epilepsi kira-kira dua kali lipat dalam 7 sampai 30 hari
setelah memakai danazol 400 hingga 600 mg setiap hari. Toksisitas karbamazepin akut (pusing, kantuk,
penglihatan kabur, ataksia, mual) dialami oleh 5 dari 6 pasien.1 Laporan lain juga menggambarkan
peningkatan kadar serum karbamazepin serum 50 hingga 100% (dengan toksisitas terlihat pada
beberapa kasus) ketika danazol diberikan.

 Mekanisme

Danazol menghambat metabolisme (oleh jalur epoksida-trans-diol) karbamazepin oleh hati, sehingga
mengurangi kehilangannya dari tubuh. 2,5 Selama pengobatan danazol, pembersihan karbamazepin
telah ditemukan berkurang sebesar 60% .

 Pentingnya dan manajemen

Interaksi yang mapan dan penting secara klinis. Jika penggunaan bersamaan diperlukan kadar serum
carbamazepine harus dipantau dan dosisnya dikurangi seperlunya.

Carbamazepine + Dantrolene dan Oxybutynin

Toksisitas carbamazepine telah dilaporkan pada pasien yang diberi oxybutynin dan dantrolene.

 Bukti klinis

Seorang wanita dengan tetraplegia tidak lengkap yang telah mengonsumsi carbamazepine 1 g setiap
hari untuk nyeri neuropatik selama 2 tahun diberikan dantrolene dalam dosis yang secara bertahap
meningkat dan oxybutynin 5 mg dua kali sehari. Dua minggu setelah menatap oxybutynin dan ketika
menerima dantrolene 125 mg setiap hari, ia mengalami pusing dan muntah, kantuk, kebingungan, bicara
tidak jelas, dan nystagmus, dan ditemukan peningkatan kadar carbamazepine 16 mikrogram / mL. Semua
obat dihentikan dan kadar plasma carbamazepine turun menjadi 8,3 mikrogram / mL (kisaran terapi 4
hingga 12 mikrogram / mL). Karena rasa sakit, frekuensi kemih dan kelenturan, dosis harian
carbamazepine 600 mg, oxybutynin 10 mg dan dantrolene 100 mg dimulai kembali yang menghasilkan
tingkat carbamazepine 9,2 mikrogram / mL. Dosis dantrolene ditingkatkan menjadi 125 mg setiap hari
karena kelenturan yang berkelanjutan, tetapi setelah satu hari, gejala keracunan karbamazepin terjadi
dan kadar plasma karbamazepin adalah 29 mikrogram / mL. Carbamazepine dan oxybutynin dihentikan
dan dosis dantrolene dikurangi menjadi 25 mg. Untuk meringankan gejala nyeri dan kelenturan pasien,
diberikan carbamazepine 400 mg setiap hari dan dantrolene 25 mg setiap hari (kadar carbamazepine 8,4
mikrogram / mL dalam 7 hari). Penambahan oksibutinin 5 mg setiap hari dikaitkan dengan peningkatan
kadar karbamazepin menjadi 32 mikrogram / mL dan gejala toksisitas. Carbamazepine digantikan oleh
valproate 600 mg setiap hari, yang tampaknya bermanfaat dan tanpa interaksi dengan dantrolene atau
oxybutynin.

 Mekanisme, kepentingan, dan penatalaksanaan

 Dalam kasus yang dilaporkan, oxybutynin digunakan pada setiap kesempatan ketika kadar
carbamazepine meningkat. Peningkatan ini mungkin disebabkan oleh penghambatan oleh oksitosin dari
sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 yang dimediasi metabolisme carbamazepine. Dantrolen juga digunakan
dan episode kedua dari toksisitas carbamazepine terjadi setelah dosis dantrolene ditingkatkan.
Mekanisme yang tepat dari metabolisme dantrolene tidak diketahui tetapi dapat menurunkan aktivitas
isoenzim sitokrom P450 dengan cara yang tergantung pada dosis. Valproate, yang sebagian besar
dimetabolisasikan oleh konjugasi glukuronida, tidak terpengaruh oleh oksibutinin atau dantrolen
bersamaan. Para penulis merekomendasikan pemantauan yang cermat dan, jika perlu, penyesuaian dosis
jika carbamazepine diberikan dengan dantrolene dan / atau oxybutynin.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan penatalaksanaan

Sebuah studi crossover double-blind pada 5 pasien epilepsi dengan kejang parsial kompleks yang parah
menemukan bahwa dekstrometorfan 120 mg setiap hari dalam bentuk cair (Delsym) lebih dari 3 bulan
tidak berpengaruh pada kadar karbamazepin serum. Ada perubahan yang tidak signifikan pada kejang
parsial kompleks dan frekuensi kejang tonik-klonik.

Carbamazepine atau Oxcarbazepine + Dextropropoxyphene (Propoxyphene)

Kadar serum karbamazepin dapat dinaikkan dengan dekstropropoksifen. Keracunan dapat terjadi kecuali
pengurangan dosis yang sesuai dilakukan. Oxcarbazepine tampaknya tidak berinteraksi dengan
dextropropoxyphene.

 Bukti klinis

(a) Carbamazepine

Pengamatan toksisitas (sakit kepala, pusing, ataksia, mual, kelelahan) pada pasien yang
menggunakan carbamazepine dan dextropropoxyphene mendorong penelitian lebih lanjut. Lima
pasien yang diobati dengan carbamazepine diberikan dextropropoxyphene 65 mg tiga kali sehari
rerata peningkatan kadar karbamazepin serum 65%, dan 3 menunjukkan bukti toksisitas
karbamazepin. Kadar karbamazepin tidak diambil pada 2 pasien lebih lanjut karena mereka menarik
diri dari penelitian setelah 2 hari pengobatan karena efek samping. Dalam penelitian lebih lanjut,
kenaikan kadar karbamazepin 66% terlihat setelah 6 hari pengobatan dengan dekstropropoksifen.
Toksisitas karbamazepin akibat interaksi ini dilaporkan di tempat lain, 4-7 dan peningkatan kadar
karbamazepin serum 69% hingga 600% telah dijelaskan.8 Sebuah penelitian pada kelompok lansia
dibandingkan kelompok pasien yang hanya menggunakan carbamazepine atau dextropropoxyphene
saja, dengan pasien mengambil kedua obat (21 subjek). Dosis carbamazepine sekitar sepertiga lebih
rendah pada mereka yang menerima pengobatan kombinasi, namun kadar serum carbamazepine
rata-rata masih 25% lebih tinggi daripada pasien yang tidak menggunakan dextropropoxyphene.
Prevalensi efek samping juga lebih tinggi pada pasien yang menggunakan kedua obat tersebut.

(B) Oxcarbazepine
 Dextropropoxyphene 65 mg tiga kali sehari selama 7 hari tidak mempengaruhi tingkat mapan dari
metabolit aktif oxcarbazepine pada 7 pasien dengan epilepsi atau trigeminal neuralgia.

 Mekanisme

Tidak Pasti. Disarankan bahwa dekstropropoksifen menghambat metabolisme karbamazepin oleh hati,
yang menyebabkan akumulasi di dalam tubuh.

 Pentingnya dan manajemen

Interaksi antara carbamazepine dan dextropropoxyphene sangat mapan dan penting secara klinis. Jika
penggunaan bersamaan diperlukan, kurangi dosis carbamazepine dengan tepat untuk mencegah
perkembangan toksisitas. Dalam banyak kasus mungkin lebih mudah untuk menggunakan analgesik yang
tidak berinteraksi, meskipun dosis tunggal dekstropropoksifen dosis tunggal mungkin tidak masalah.
Tampaknya tidak diperlukan tindakan pencegahan khusus dengan oxcarbazepine.

Carbamazepine + Diuretics

Dua pasien yang menggunakan carbamazepine mengalami hiponatremia ketika mereka juga diberikan
hidroklorotiazid atau furosemid. Pasien lain mengalami hiponatremia saat menggunakan carbamazepine,
hydrochlorothiazide dan paroxetine.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan penatalaksanaan

Dua pasien epilepsi yang menggunakan karbamazepin mengalami hiponatremia simptomatik dan juga
mengonsumsi hidroklorotiazid atau furosemid. Kasus lain telah dijelaskan pada pasien yang
mengonsumsi karbamazepin ketika juga diberikan hidroklorotiazid dan paroxetine.Alasannya tidak pasti
tetapi semua obat ini dapat menyebabkan natrium menjadi hilang dari tubuh. Ini tampaknya merupakan
interaksi yang tidak biasa, tetapi perlu diketahui bahwa hal itu dapat terjadi.

Carbamazepine + Felbamate

Felbamate secara sederhana mengurangi kadar karbamazepin serum tetapi meningkatkan kadar
metabolit aktif, karbamazepin-10,11- epoksida. Karbamazepin dapat mengurangi kadar felbamat.
Pentingnya perubahan ini tidak pasti tetapi kemungkinan kecil.

 Bukti klinis

Tingkat serum carbamazepine dari 22 pasien, dengan dosis yang disesuaikan untuk menjaga tingkat
dalam kisaran 4 hingga 12 mikrogram / mL, turun 25% (kisaran 10 hingga 42%) ketika mereka diberikan
felbamate 3 g setiap hari. Penurunan terjadi dalam seminggu, mencapai dataran tinggi setelah 2 hingga 4
minggu, dan kembali ke tingkat semula dalam 2 hingga 3 minggu setelah menghentikan felbamate.1
Studi lain dalam epilepsi telah menemukan pengurangan kadar carbamazepine antara 18 dan 31% ketika
felbamate diberikan.2-7 Beberapa penelitian ini juga menemukan bahwa kadar serum dari
carbamazepine metabolit aktif carbamazepine-10,11-epoxide naik sebesar 33% menjadi 57% .1,4,5
Carbamazepine meningkatkan pembersihan felbamate hingga naik hingga 49%, 8-10
  Mekanisme

Tidak ditetapkan. Felbamate tidak menginduksi metabolisme carbamazepine yang dimediasi sitokrom
P450 isoenzim CYP3A4, tetapi tampaknya mengubah interaksi carbamazepine dengan CYP3A4.

 Pentingnya dan penatalaksanaan

Interaksi ini terjadi, tetapi kepentingan klinisnya tidak pasti karena penurunan kadar karbamazepin
serum yang sederhana tampaknya akan diimbangi dengan kenaikan kadar metabolitnya, karbamazepin-
10,11-epoksida, yang juga memiliki aktivitas antikonvulsan. Namun, pantau kadar karbamazepin dengan
hati-hati, kurangi dosis seperlunya, dan waspadai setiap perubahan dalam kontrol antikonvulsan.
Pentingnya peningkatan clearance felbamate tidak pasti. Dibutuhkan lebih banyak studi.

Carbamazepine + Gemfibrozil

Dua pasien mengalami peningkatan kadar serum carbamazepine mereka setelah mereka menggunakan
gemfibrozil.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan penatalaksanaan

Dua pasien yang stabil menggunakan carbamazepine mengalami peningkatan kadar serum
carbamazepine ketika mereka diberi gemfibrozil untuk hiperlipoproteinemia tipe IV. Satu pasien
mengalami peningkatan dari 8,8 menjadi 11,4 mikrogram / mL dalam waktu 4 hari sejak dimulainya
gemfibrozil 300 mg setiap hari, dan pasien lain mengalami peningkatan dari 8,3 menjadi 13,7
mikrogram / mL tiga bulan setelah dimulainya gemfibrozil 300 mg dua kali sehari dimulai. menyarankan
bahwa pembersihan carbamazepine meningkat pada mereka dengan kolesterol tinggi dan lipid total.
Dengan demikian, ketika kondisi diobati dengan gemfibrozil, pembersihan menjadi lebih normal, yang
menghasilkan peningkatan kadar serum karbamazepin serum. Pentingnya klinis dari interaksi ini tidak
pasti tetapi waspada terhadap bukti toksisitas karbamazepin (mual, muntah, ataksia dan kantuk) jika
diberikan gemfibrozil.

Carbamazepine + Grapefruit dan jus buah lainnya

Jus grapefruit meningkatkan kadar carbamazepine. Kasus kemungkinan carbamazepine

toksisitas telah terlihat ketika seorang pria yang menggunakan carbamazepine mulai memakan jeruk bali.

 Bukti klinis

Seorang pria berusia 58 tahun, yang mengonsumsi carbamazepine 1 g setiap hari untuk epilepsi
mengembangkan gangguan visual dengan diplopia, dan ditemukan memiliki tingkat carbamazepine
sebesar 11 mikrogram / mL (kisaran terapi 4 hingga 10 mikrogram / mL). Tingkat sebelumnya tidak
melebihi 5,4 mikrogram / mL. Pasien mengatakan bahwa satu bulan sebelumnya dia sudah mulai makan
satu grapefruit setiap hari. Kadar tersebut kembali stabil pada 5,1 mikrogram / mL setelah dosis
karbamazepin dikurangi menjadi 800 mg setiap hari. Sebuah studi crossover acak pada 10 pasien epilepsi
yang menggunakan karbamazepin 200 mg tiga kali sehari menemukan bahwa satu gelas jus jus jeruk bali
300 mL meningkatkan plasma. kadar dan AUC carbamazepine sekitar 40% .

 Mekanisme

isoenzim sitokrom P450 CYP3A4 adalah enzim utama yang terlibat dalam metabolisme karbamazepin.
Komponen jus jeruk dikenal menghambat CYP3A4, yang dalam hal ini akan menyebabkan pengurangan
metabolisme carbamazepine, dan karenanya meningkatkan kadar karbamazepin. 1,2,4 Studi in vitro dan
hewan awal menunjukkan bahwa jus delima juga mengandung komponen yang menghambat
metabolisme carbamazepine yang dimediasi CYP.

 Pentingnya dan manajemen

Meskipun informasinya jarang, interaksi telah diprediksi, ditunjukkan dalam sebuah penelitian, dan juga
telah terjadi dalam praktik. Para penulis penelitian, 2 menyarankan bahwa jus grapefruit harus dihindari
pada pasien yang menggunakan carbamazepine. Dalam laporan kasus, 1 pasien terus makan jeruk bali,
dan ini berhasil dikelola dengan pengurangan dosis karbamazepin. Namun, perlu dicatat bahwa asupan
sejumlah grapefruit perlu dipertahankan agar pendekatan ini berhasil. Pabrikan menyarankan
penyesuaian dosis carbamazepine dan pemantauan kadar carbamazepine pada pasien yang
menggunakan zat yang dapat meningkatkan kadar carbamazepine, seperti jus jeruk bali. Jika
pemantauan tidak praktis, atau asupan grapefruit yang teratur tidak diinginkan, akan lebih bijaksana
untuk menghindari jeruk bali / jus anggur. Yang menarik dari kasus ini adalah interaksi tampaknya terjadi
dengan jeruk bali utuh, yang biasanya tidak dianggap sebagai masalah, meskipun diketahui bahwa
kandungan buah dari komponen aktif yang mungkin (mis. Flavonoid) sangat bervariasi. Jus (berbeda
dengan buah utuh) lebih sering berinteraksi, karena proses pembuatan jus dapat meningkatkan
kandungan flavonoid.4 Bukti dengan jus delima saat ini terlalu jarang untuk memprediksi efeknya dalam
praktik.

Antagonis reseptor H2amazepine atau Oxcarbazepine + H2

Tingkat serum dari mereka yang menggunakan carbamazepine jangka panjang mungkin
peningkatan sementara, mungkin disertai dengan peningkatan efek samping, untuk beberapa hari
pertama setelah mulai menggunakan simetidin, tetapi efek samping ini dengan cepat menghilang.
Cimetidine tampaknya tidak memiliki efek ini pada kadar oxcarbazepine. Ranitidine
tampaknya tidak berinteraksi dengan carbamazepine.

 Bukti klinis
(a) Carbamazepine
Kadar carbamazepine kondisi-mapan dari 8 subyek sehat yang memakai carbamazepine 300 mg dua
kali sehari meningkat sebesar 17% dalam 2 hari dari mereka mulai memakai simetidin 400 mg tiga
kali sehari. Efek buruk terjadi pada 6 pasien, tetapi setelah 7 hari pengobatan, kadar karbamazepin
telah turun lagi dan efek sampingnya menghilang. Sebaliknya, tingkat karbamazepin mapan dari 7
pasien epilepsi yang menerima pengobatan jangka panjang tetap tidak berubah ketika diberikan
cimetidine 1 g setiap hari selama seminggu. Studi lain juga menunjukkan kurangnya interaksi pada
11 pasien epilepsi. Namun, seorang wanita berusia 89 tahun yang mengonsumsi carbamazepine 600
mg setiap hari mengembangkan gejala keracunan carbamazepine dalam waktu 2 hari setelah mulai
 mengonsumsi simetidin 400 mg setiap hari, dan mengalami peningkatan kadar serum
karbamazepin, yang turun ketika simetidin dicabut. Efek simetidin mungkin aditif dengan efek
isoniazid, lihat 'Carbamazepine + Isoniazid atau Rifampicin (Rifampin)', di bawah. Hasil penelitian ini
pada pasien dan subyek yang menggunakan carbamazepine jangka panjang berbeda dari studi dosis
tunggal dan studi jangka pendek pada subyek sehat. Misalnya, peningkatan 33% kadar serum
karbamazepin serum, 5 penurunan 20% pada clearance6 dan peningkatan 26% pada AUC7 telah
dilaporkan, yang akan menunjukkan bahwa ada beberapa potensi untuk interaksi yang signifikan
secara klinis (lihat 'Mekanisme' di bawah ini. ). Pada 8 subyek sehat, ranitidin 300 mg setiap hari
tidak memengaruhi farmakokinetik dari dosis tunggal 600 mg carbamazepine.

B) Oxcarbazepine
Tidak ada perubahan dalam farmakokinetik dari dosis tunggal oxcarbazepine 600 mg oral yang terlihat
pada 8 subyek sehat yang menggunakan simetidin 400 mg dua kali sehari selama 7 hari.9

 Mekanisme
Tidak sepenuhnya dipahami. Diperkirakan bahwa simetidin dapat menghambat aktivitas enzim hati yang
berkaitan dengan metabolisme karbamazepin (seperti sitokrom P450 isoenzim CYP3A4), yang
mengakibatkan berkurangnya pembersihan dari tubuh, tetapi efeknya berumur pendek karena
penginduksian secara otomatis. efek dari karbamazepin menentangnya. Ini mungkin menjelaskan
mengapa studi dosis tunggal dan jangka pendek pada subyek sehat menunjukkan bahwa interaksi yang
penting secara klinis dapat terjadi, tetapi dalam praktiknya kombinasi ini menyebabkan beberapa
masalah pada pasien yang menerima pengobatan jangka panjang.

 Pentingnya dan manajemen

Interaksi antara carbamazepine dan cimetidine dibuat tetapi minimal penting. Pasien yang menerima
pengobatan jangka panjang dengan carbamazepine harus diingatkan bahwa untuk beberapa hari
pertama setelah mulai menggunakan simetidin mereka mungkin mengalami beberapa peningkatan efek
samping carbamazepine (mual, sakit kepala, pusing, kelelahan, kantuk, ataksia, ketidakmampuan
berkonsentrasi, rasa pahit). Namun, karena kadar serum hanya meningkat sementara, efek ini harus
mereda dan menghilang pada akhir minggu. Ranitidine tampaknya menjadi alternatif yang tidak
berinteraksi dengan simetidin.

Vaksin Carbamazepine + Influenza

Dalam satu penelitian kadar carbamazepine naik sedikit 14 hari setelah

vaksin influenza diberikan. Sebuah laporan kasus menggambarkan keracunan karbamazepin dan secara
nyata meningkatkan kadar karbamazepin pada remaja 13 hari setelah dia diberikan vaksin influenza.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan manajemen

Tingkat serum carbamazepine dari 20 anak-anak naik 47% dari 6,17 menjadi 9,04 mikrogram / mL 14
hari setelah mereka diberikan 0,5 mL vaksin influenza USP, tipe A dan B, seluruh virus (Squibb). Tingkat
tetap meningkat pada hari 28.1 Seorang remaja yang mengonsumsi carbamazepine 400 mg di pagi hari
dan 600 mg di malam hari dengan gabapentin 600 mg tiga kali sehari mengembangkan tanda-tanda
toksisitas karbamazepin (tidak stabil, lesu, bicara cadel) 13 hari setelah dia diberikan vaksinasi influenza
( Fluzone, Aventis Pasteur). Kadar carbamazepine serumnya adalah 27,5 mikrogram / mL (level
sebelumnya 8,2 hingga 12,4 mikrogram / mL), dan ia membutuhkan ventilasi selama 19 jam. Skrining
obat urin positif untuk antidepresan trisiklik dan kokain, tetapi akhirnya disimpulkan bahwa
kemungkinan besar ini merupakan hasil positif palsu. Telah disarankan bahwa vaksin menghambat enzim
hati yang berkaitan dengan metabolisme karbamazepin, dan karenanya meningkatkan levelnya.
Peningkatan kadar serum carbamazepine yang terlihat dalam penelitian pertama tidak mungkin memiliki
banyak relevansi klinis. Namun, laporan kasus peningkatan kadar karbamazepin yang nyata menimbulkan
catatan kehati-hatian. Diperlukan studi lebih lanjut.

Carbamazepine + Isoniazid atau Rifampicin (Rifampin)

Kadar serum carbamazepine secara nyata dan sangat cepat meningkat oleh isoniazid dan toksisitas dapat
terjadi. Rifampicin telah dilaporkan meningkatkan dan meniadakan interaksi ini. Ada bukti yang
menunjukkan bahwa carbamazepine dapat mempotensiasi hepatotoksisitas isoniazid.


Bukti klinis
Disorientasi, lesu, agresi, lesu dan, dalam satu kasus, rasa kantuk yang ekstrem terjadi pada 10 dari 13
pasien yang memakai carbamazepine ketika mereka diberi isoniazid 200 mg setiap hari. Kadar
carbamazepine serum diukur pada 3 pasien dan ditemukan meningkat di atas kisaran terapi normal
(tingkat awal tidak disebutkan) . Toksisitas karbamazepin, terkait dengan peningkatan kadar
karbamazepin serum, telah dijelaskan dalam laporan lain.Beberapa pasien juga menggunakan natrium
valproat, yang tampaknya tidak terlibat dalam interaksi, dan dalam satu kasus simetidin, yang dianggap
telah mempotensiasi interaksi. Lihat juga 'Carbamazepine atau Oxcarbazepine + antagonis reseptor H2 ’,
hal.529. Satu laporan menggambarkan toksisitas carbamazepine pada pasien yang diberikan isoniazid,
tetapi hanya ketika rifampisin hadir juga. Biasanya efek rifampisin yang menginduksi enzim diharapkan
untuk menangkal penghambatan enzim oleh isoniazid, sehingga laporan ini agak tidak dapat
dijelaskan.Sebaliknya, laporan kasus menggambarkan penurunan kadar karbamazepin dalam seorang
wanita yang diberi rifampisin dan isoniazid, yang mengakibatkan berkurangnya efikasi karbamazepin
(gejala hipomania) . Gagal hati fulminan yang diinduksi isoniazid terjadi pada seorang gadis berusia 16
tahun yang menggunakan carbamazepine dan clonazepam, dalam 5 hari setelah memulai isoniazid,
rifampicin dan pyrazinamide. Dia pulih dengan langkah-langkah yang mendukung dan kemudian
mentolerir antiepileptik dengan rifampisin bersamaan dan pyrazinamide. Hepatotoksisitas isoniazid juga
terjadi pada seorang wanita 74 tahun10 dan seorang anak laki-laki 10 tahun11 yang menggunakan
carbamazepine, segera setelah perawatan dengan isoniazid, rifampicin, dan etambutol, dengan atau
tanpa pyrazinamide, dimulai.

 Mekanisme
Tampaknya mungkin isoniazid menghambat aktivitas isokzim sitokrom P450 CYP3A4, yang berkaitan
dengan metabolisme karbamazepin, menyebabkannya menumpuk di dalam tubuh. Rifampicin adalah
penginduksi enzim yang kuat, dan diharapkan dapat meniadakan efek isoniazid , dan untuk menginduksi
metabolisme carbamazepine. Ini didukung oleh satu laporan, tetapi tidak yang lain.

 Pentingnya dan manajemen

Dokumentasinya terbatas, tetapi interaksi klinis yang penting dan berpotensi serius terjadi antara
isoniazid dan carbamazepine. Toksisitas dapat berkembang dengan cepat (dalam 1 hingga 5 hari) dan
juga tampaknya menghilang dengan cepat jika isoniazid ditarik. Penggunaan bersamaan tidak boleh
dilakukan kecuali efeknya dapat dipantau secara ketat dan penyesuaian dosis ke bawah yang sesuai
dibuat (pengurangan menjadi antara satu-setengah atau satu-satunya efektif pada 3 pasien1).
Tampaknya mungkin mereka yang melakukannya Metabolis 'isoniazid' lambat 'dapat menunjukkan
interaksi ini lebih cepat dan lebih besar daripada metabolis cepat. Efek rifampisin bersamaan pada
interaksi antara isoniazid dan karbamazepin tidak jelas. Satu laporan menunjukkan negasi dari interaksi,
sedangkan yang lain menunjukkan potensi augmentasi. Bukti terbatas menunjukkan bahwa
carbamazepine dapat mempotensiasi hepatotoksisitas isoniazid.

Carbamazepine + Isotretinoin

Sebuah studi pada satu pasien menemukan bahwa isotretinoin secara sederhana mengurangi kadar
serum dari carbamazepine dan metabolit aktifnya.

 Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan manajemen

AUC carbamazepine pada pasien epilepsi yang menggunakan carbamazepine 600 mg setiap hari
dikurangi 11% ketika isotretinoin 500 mikrogram / kg setiap hari, diambil, dan sebesar 24% ketika 1 mg /
kg sehari diambil. AUC karbamazepin-10,11-epoksida (metabolit aktif karbamazepin) berkurang sebesar
21 dan 44% masing-masing dengan dosis kecil dan besar isotretinoin. Pasien tidak memiliki efek
samping. Meskipun penulis laporan menyarankan bahwa pemantauan mungkin diperlukan pada pasien
yang diberikan perubahan kedua obat sebesar ini, terutama yang terlihat dengan dosis yang lebih
rendah, biasanya tidak signifikan secara klinis.

Carbamazepine + Lamotrigine

Sebagian besar penelitian telah menemukan bahwa lamotrigin tidak berpengaruh pada farmakokinetik
carbamazepine atau metabolit epoksida-nya. Namun, beberapa penelitian telah menemukan bahwa
lamotrigin meningkatkan kadar serum karbamazepin-10,11-epoksida. Carbamazepine mengurangi kadar
lamotrigin. Gejala toksisitas telah terlihat terlepas dari perubahan kadar.


Bukti klinis
(a) Efek pada carbamazepine Penambahan lamotrigin meningkatkan kadar serum karbamazepin -
10,11-epoksida, metabolit aktif karbamazepin, pada 3 pasien epilepsi, tetapi kadar karbamazepin
tetap tidak berubah. Salah satu pasien memiliki kadar serum karbamazepin-10,11-epoksida 2-2,2
mikrogram / mL sambil meminum karbamazepin 1,1 g setiap hari. Kadar naik menjadi 4,7 menjadi
8,7 mikrogram / mL ketika lamotrigin ditambahkan. Gejala toksisitas terjadi pada 2 pasien (pusing,
penglihatan ganda, kantuk, mual) . Dalam penelitian lain pada 9 pasien, penambahan lamotrigin 200
mg meningkatkan rata-rata serum karbamazepin-level 10,11-epoksida sebesar 45%. Toksisitas
terlihat pada 4 pasien (pusing, mual, diplopia) . Penambahan lamotrigin mengakibatkan toksisitas
serebelar (mual, vertigo, nistagmus, ataksia) pada 8 dari 9 pasien yang memakai dosis carboxazate
dosis subtoksik dan hanya ditoleransi ketika lamotrigin diberikan ditambahkan. Analisis
menunjukkan bahwa dalam semua 8 kasus setidaknya satu tingkat karbamazepin, karbamazepin-
10,11-epoksida atau lamotrigin telah menjadi sangat tinggi, tetapi penulis menyimpulkan interaksi
itu cenderung bersifat farmakodinamik daripada farmakokinetik. Sebaliknya studi lain telah
menemukan bahwa penggunaan lamotrigin dan karbamazepin secara bersamaan tidak
menghasilkan perubahan farmakokinetik yang signifikan secara klinis. Lamotrigin tidak
 menyebabkan perubahan kadar karbamazepin dalam dua studi klinis, 4,5 dan studi farmakokinetik
lainnya menemukan bahwa lamotrigin 200 hingga 300 mg setiap hari tidak berpengaruh pada
disposisi suatu dosis tunggal oral carbamazepine-epoxide.6 Studi lain pada 47 pasien yang
menggunakan carbamazepine, yang ditambahkan lamotrigin, tidak menemukan perubahan
signifikan pada level carbamazepine atau carbamazepine-10,11-epoksida. Meskipun demikian, 9
kasus diplopia atau pusing dicatat, terutama pada mereka yang kadar karbamazepinnya sudah tinggi
sebelum lamotrigin ditambahkan, walaupun tidak ada perubahan kadar karbamazepin atau
karbamazepin-10,11-epoksida. Penelitian lebih lanjut yang dirancang dengan baik pada subyek
sehat menemukan bahwa lamotrigin 100 mg dua kali sehari untuk satu minggu tidak berpengaruh
pada farmakokinetik karbamazepin atau karbamazepin - 10,11-epoksida setelah dosis tunggal
karbamazepin 200 mg. Demikian pula, lamotrigin tidak berpengaruh pada kadar rata-rata
karbamazepin, dan sebenarnya penurunan rata-rata kadar karbamazepin-10,11-epoksida sebesar
23% dalam sebuah penelitian pada 14 anak-anak. Dua anak mengembangkan diplopia, yang tidak
terkait dengan tingkat obat, tetapi menanggapi pengurangan dosis lamotrigin di satu, dan
pengurangan dosis carbamazepine di lain.

(B) Efek pada lamotrigin Dalam sebuah penelitian retrospektif, rasio konsentrasi serum terhadap
dosis lamotrigin jauh lebih rendah pada pasien yang juga menggunakan carbamazepine
dibandingkan pada mereka yang menggunakan monoterapi lamotrigin (0,38 berbanding 0,84).
Penelitian lain melaporkan temuan yang serupa. Dalam studi lain, rata-rata peningkatan kadar
lamotrigin sekitar 60% terjadi pada pasien yang memakai lamotrigin dengan karbamazepin ketika
karbamazepin ditarik. Demikian pula, sebuah laporan kasus menggambarkan peningkatan cepat
kadar lamotrigin ketika karbamazepin ditarik. Tinjauan pasien yang menggunakan antiepilepsi
meningkat bahwa carbamazepine meningkat pembersihan lamotrigin sebesar 30 hingga 50%.

 Mekanisme
Kontradiksi nyata antara hasil yang dijelaskan tidak dipahami. Satu saran untuk menjelaskan gejala toksik
yang terlihat pada beberapa pasien adalah bahwa hal itu terjadi di tempat kerja (interaksi
farmakodinamik) daripada karena lamotrigin meningkatkan kadar serum karbamazepin-10,11-epoksida.
Carbamazepine dapat menginduksi glukuronidasi lamotrigin.

 Pentingnya dan manajemen

Lamotrigin secara keseluruhan tampaknya tidak secara signifikan mengubah kadar karbamazepin.
Namun, toksisitas telah terjadi, dan oleh karena itu pasien harus dipantau dengan baik jika lamotrigin
ditambahkan, dan dosis karbamazepin berkurang jika efek samping SSP terjadi. Carbamazepine
menginduksi metabolisme lamotrigin, dan dosis awal yang direkomendasikan dan dosis pemeliharaan
lamotrigin jangka panjang pada pasien yang sudah memakai carbamazepine adalah dua kali lipat dari
pasien yang memakai monoterapi lamotrigin.16 Namun, jika mereka juga mengambil valproate selain
carbamazepine, lamotrigine dosis harus dikurangi.16 Lihat 'Lamotrigine + Valproate', hal.