Prediksi Indeks Bispectral Selama Infus Target Terkontrol Propofol dan

Remifentanil

Pendekatan pembelajaran yang mendalam

Hyung-ChulLee,M.D.,Ho-GeolRyu,M.D.,Ph.D.,Eun-JinChung,M.D.,Chul-WooJung,M.D.,P

ABSTRAK
Latar belakang : Ketidaksesuaian antara konsentrasi situs efek yang diprediksi dan indeks
bispektral yang diukur adalah masalah selama anestesi intravena dengan infus propofol dan
remifentanil yang dikendalikan target. Kami berhipotesis bahwa indeks bispectral selama
anestesi intravena total akan lebih akurat diprediksi oleh pendekatan pembelajaran yang
mendalam.
Metode : Memori jangka pendek yang panjang dan jaringan syaraf umpan-maju disekuensing
untuk mensimulasikan bagian farmakokinetik dan farmakodinamik dari model empiris,
masing-masing, untuk memprediksi indeks bispektral intraoperatif selama penggunaan
gabungan propofol dan remifentanil. Input dari memori jangka pendek yang panjang adalah
infus histories dari propofol dan remifentanil, yang diambil dari pompa infus yang
dikendalikan target untuk 1.800an pada interval 10-detik. Masukan dari jaringan umpan-maju
adalah output dari memori jangka panjang dan data demografis seperti usia, jenis kelamin,
berat badan, dan tinggi badan. Hasil akhir dari jaringan umpan-maju adalah indeks bispektral.
Kinerja prediksi indeks bispektral dibandingkan antara model pembelajaran mendalam dan
model permukaan respons yang dilaporkan sebelumnya.
Hasil : Model hyperparameter terdiri dari 8 sel memori dalam lapisan memori jangka pendek
panjang dan 16 node di lapisan tersembunyi dari jaringan umpan-maju. Pelatihan dan
pengujian model dilakukan dengan set data terpisah 131 dan 100 kasus. Koefisien korelasi
konkordansi (95% CI) adalah 0,561 (0,560-0,562) dalam model pembelajaran mendalam,
yang secara signifikan lebih besar dari pada model permukaan respon (0,265 [0,263-0,266], P
<0,001).
Kesimpulan : Model pembelajaran mendalam - memprediksi indeks bispektral selama infus
propofol dan remifentanil yang dikendalikan target lebih akurat dibandingkan dengan model
tradisional. Pendekatan pembelajaran mendalam dalam farmakologi anestesi tampaknya
menjanjikan karena kinerja yang sangat baik dan diperpanjang. (Anestesiologi 2018; 128:
492-501).

1
 Total anestesi intravena (TIVA) menggunakan infus propofol yang dikendalikan
target banyak digunakan untuk anethesia dan sedasi. Infus yang dikendalikan terget
dilakukan menggunakan pompa infus yang dibantu komputer yang menghitung jumlah
propofol yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma target atau konsentrasi situs
efek (Ce) propofol, yang diprediksi dengan tiga-kompartemen farmakokinetik (PK) dan
model farmakodinamik (PD).1,2 Selama infus yang dikontrol target, propofol Ce diasumsikan
berkorelasi dengan tingkat hipnosis. Namun, indeks bispectral (BIS), ukuran hipnosis yang
paling banyak digunakan, tidak selalu sesuai dengan Ce-propofol model-driven, terutama
selama induksi anestesi dan pemulihan.3

Ketidaksesuaian antara prediksi Ce propofol dan efek hipnotik terukur diyakini terkait
dengan pemodelan PK-PD. Model PK dengan jumlah kompartemen dan kovariat yang
terbatas mungkin tidak cukup untuk memperhitungkan kinetika propofol secara akurat.4
Ukuran efek yang diadopsi dalam model PD berbeda dari yang digunakan dalam praktik
klinis seperti BIS.5 Selain itu, efek sinergis remifentanil pada hipnosis tidak dipertimbangkan
saat menggunakan infus propofol dan remifentanil target-contolled. Akhirnya, model PK-PD
tradisional yang dibangun menggunakan sejumlah kecil peserta penelitian dalam pengaturan
eksperimental terbatas tidak memiliki kapasitas untuk berbagai situasi bedah.
Apa yang Kita Ketahui tentang Topik Ini

• Efek gabungan dari propofol dan remifentanil pada indeks bispectral telah
dikarakterisasi menggunakan isobola dan model permukaan respons

• Pembelajaran mendalam adalah sejenis pembelajaran mesin berdasarkan satu set dari
algoritma untuk model abstraksi tingkat tinggi dalam menggunakan data transformasi
linier dan nonlinier ganda.
Apa Artikel Ini Memberi Tahu Kita Itu Baru

• Model empiris dikembangkan dari propofol dan riwayat pemberian dosis remificentanil
dan data demografi untuk diprediksi indeks bispectral selama infus total kontrol anestesi
intravena total menggunakan pendekatan pembelajaran mendalam

• Model pembelajaran mendalam memiliki lebih sedikit kesalahan dalam memprediksi

bispectral indeks selama induksi anestesi, pemeliharaan, dan pemulihan periode dari
model permukaan respons

• Kemampuan generalisasi model pembelajaran mendalam sangat tergantung pada set

data pelatihan

2
 Ketidaksesuaian antara prediksi BIS dan BIS terukur selama TIVA dapat
diminimalkan jika data klinis aktual ditafsirkan secara memadai.6,7 Namun, data besar klinis
dengan banyak sinyal kebisingan dan perancu tersembunyi tidak mudah dianalisis
menggunakan alat pemodelan PK-PD tradisional. kami berhipotesis bahwa pembelajaran
mendalam, jenis pembelajaran mesin berdasarkan seperangkat algorhitms untuk memodelkan
abstraksi tingkat tinggi dalam data yang diwakili menggunakan transformasi linier dan
nonlinier, dapat lebih baik menafsirkan hubungan dosis-respons obat anestesi yang diwakili
dalam data klinis. Pembelajaran mendalam baru-baru ini mendapat perhatian sebagai alat
untuk memecahkan masalah-masalah kompleks yang terlalu rumit untuk dianalisis
menggunakan metode statistik / matematika konvensional tanpa overfitting.8 Tujuan utama
dari penelitian ini adalah untuk membangun model empiris yang memprediksi perubahan BIS
selama infus target yang dikendalikan propofol dan remifentanil lebih baik daripada model
mekanistik tradisional PK-PD melalui pendekatan pembelajaran mendalam.

Pemilihan Kasus

Data diambil dari registri kami yang menyimpan informasi dasar dan data tanda vital
pasien bedah di institusi kami. Konstruksi registri disetujui oleh dewan peninjau institusional
Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul (Seoul, Korea; persetujuan No. H-1408-101-605)
dan terdaftar di lokasi pendaftaran uji klinis yang dapat diakses publik (ClinicalTrial. Gov,
NCT02914444). Penggunaan data registri secara retrospektif untuk penelitian ini juga
disetujui (H-1610-057-798) oleh dewan peninjau institusional. Data dari pasien yang
menjalani operasi umum antara Juni 2016 dan September 2016 dinilai. Kasus TIVA tanpa
tambahan obat bius yang terdaftar setelah meninjau data registri.

Praktek TIVA

Selama masa studi, pilihan TIVA dan anestesi volatile adalah pada kebijaksanaan
anestesi yang berlaku. Pasien tidak menerima premedikasi. Pemantauan rutin seperti
elektrokardiogram, tekanan darah noninvasif, oksimeter denyut, dan monitor BIS (BIS
VISTA; Medtronic, Irlandia) diterapkan pada pasien sebelum induksi anestesi. Infus propofol
dan remifentanil yang dikendalikan target-situs digunakan untuk induksi dan pemeliharaan
anestesi. Penggunaan model Schnider et al.2 atau modifikasi Marsh et al.1 untuk infus
propofol yang dikontrol target adalah pada kebijaksanaan anestesi yang datang. Model Minto
et al.9 digunakan untuk remifentanil target yang dikontrol infus. Target Nilai-nilai CE

3
propofol dan remifentanil ditetapkan pada 3 sampai 5 μg / ml dan 4 hingga 6 ng / ml, masing-

masing, selama induksi anesia. Setelah kehilangan respon terhadap perintah verbal,
rocuronium (0,6 hingga 1,2 mg / kg) diberikan untuk memfasilitasi intubasi trakea. Ventilasi
mekanis dipertahankan dengan volume tidal 6 sampai 8 ml / kg dan laju pernafasan 10 hingga
20 / menit. Propofol target Ce dititrasi untuk menjaga BIS antara 40 dan 60, dan target
remifentanil disesuaikan dalam menanggapi tekanan darah sistemik selama pemeliharaan
anestesi. Rocuronium (0,15 mg / kg) diberikan secara intermiten untuk mempertahankan blok
neuromuskular selama operasi. Pada akhir operasi, pembalikan blok neuromuskular
dilakukan dengan neostigmine (0,04 mg / kg) dan glikolrolate (0,01 mg / kg). Propofol dan
remifentanil administrasi dihentikan, dan pasien terbangun dengan dorongan dan panggilan
dalam nada yang keras ketika BIS meningkat di atas 60. Ekstubasi dilakukan segera setelah
pemberitahuan ventilasi spontan yang cukup ditunjukkan dengan tekanan inspirasi negatif

kurang dari − 20 mmHg. Pasien yang sembuh dari anestesi dipindahkan ke unit perawatan

postanesthesia atau unit perawatan intensif.

Pengumpulan Data

Data tanda-tanda vital dalam registri dicatat dengan program Vital Recorder, yang
dikembangkan oleh penulis untuk merekam data waktu yang disinkronkan dari berbagai
perangkat anestesi termasuk monitor pasien, mesin anestesi, monitor BIS, monitor output
jantung, dan infu - pompa sion (program dapat diunduh secara gratis dari situs web,
https://vitaldb.net; diakses 1 September 2017). Di antara variabel yang dikumpulkan dalam
registri, data demografi (usia, jenis kelamin, berat badan, dan tinggi badan), data BIS, dan
propofol dan data infus yang dikendalikan target remifentanil digunakan. Data BIS adalah
nilai BIS dan indeks kualitas sinyal yang dikumpulkan dari BIS VISTA pada interval 1-detik.
Data propofol dan remententilil termasuk volume infus kumulatif dan nilai-nilai Ce dari dua
obat yang diambil dari pompa infus yang dikendalikan target (Orkestra Basis Primea dengan
modul DPS; Fresenius Kabi AG, Jerman) pada interval 1 detik.

Inspeksi visual infus yang dikendalikan target dan data BIS dilakukan untuk periode
dari dimulainya propofol atau remifentanil infus ke akhir pengukuran BIS. Kasus-kasus
berikut dikeluarkan: (1) anestesi volatil secara tambahan digunakan selama TIVA, (2) BIS
kurang dari 80 diamati pada awal infus obat, (3) lebih dari 300s kehilangan data diamati, (4) )

4
volume infus yang terakumulasi tidak 0 ketika nilai BIS pertama dicatat, dan (5) pompa infus
yang dikontrol target secara tidak sengaja direset selama anestesi.

Persiapan Data

Data kasus yang dipilih secara acak dialokasikan ke tiga set data: pelatihan, validasi,
dan pengujian set data. Kedua set pelatihan dan validasi data digunakan untuk pemodelan.
Set data pengujian adalah kasus-kasus yang tersisa yang tidak digunakan untuk pemodelan
tetapi digunakan untuk menguji kinerja model akhir.

Variabel input dari model pembelajaran mendalam termasuk kovariat PKPD (usia,
jenis kelamin, berat badan, dan tinggi) dan riwayat infeksi dan remifentanil infus. Outputnya
adalah nilai BIS. Data pra pemrosesan seperti normalisasi data input dan smoothing nilai BIS
dilakukan sebelum pemodelan. Usia, jenis kelamin, berat badan, dan tinggi dinormalisasi
dengan mean dan SD dari set data pelatihan.

Pengolahan awal data histologi propofol dan remifentanil infus dilakukan dengan data
pelatihan dan validasi dalam hal pengaturan normalisasi dosis dan rentang waktu. Data
riwayat infus asli yang diambil dari pompa infus yang dikendalikan target adalah volume
infus yang terakumulasi yang diperbarui setiap 10 detik sesuai dengan algoritma infus yang
dikendalikan target oleh Shafer dan Gregg.11 Dosis 10-s dua obat dihitung dari volume yang
diinfuskan dan konsentrasi obat. Sebagai laju infus maksimum pompa infus yang
dikendalikan target ditetapkan pada 500 ml / jam, dosis maksimum 10-s propofol dan
remifentanil adalah 27,8 mg dan 27,8 μg. Normalisasi dilakukan dengan membagi dosis 10-s
oleh 12 untuk memenuhi dosis 10-s antara 0 dan 2,5, yang merupakan nilai input maksimum
tanpa kejenuhan dalam fungsi hard-sigmoid dalam pembelajaran mesin. Jangka waktu data
ditentukan mengingat waktu pengurangan propofol yang sensitif terhadap konteks. Jika kita
berasumsi bahwa hipnosis dipertahankan pada propofol Ce dari 3 μg / ml selama operasi dan
pasien pulih pada 1 μg / ml, waktu penghitungan 66% terhitung akan menjadi 25 menit
setelah 3 jam infus propofol sesuai dengan model Marsh yang dimodifikasi.12 Kami
berasumsi bahwa setidaknya 1.800 s data (180 titik data) diperlukan untuk melacak efek
kumulatif propofol pada nilai BIS selama periode pemulihan. Riwayat infus remifentanil juga
dihitung untuk 1.800 s untuk menjelaskan sinergi hipnotik remifentanil.

Seleksi dan penghalusan dilakukan untuk nilai BIS dari kumpulan data pelatihan.
Nilai BIS dengan indeks kualitas sinyal yang lebih besar dari 50 dipilih, dan kemudian

5
pembobotan dispersi lokal berbobot (LOWESS) dengan parameter perataan 0,03 diterapkan
pada nilai-nilai BIS asli untuk mengurangi kesalahan perhitungan selama pelatihan.13 Nilai
BIS yang tidak diproses digunakan untuk validasi dan pengujian set data. Karena BIS adalah
nilai yang diindeks antara 0 dan 100, nilai itu normal ke 0 ke 1 dengan membagi nilai BIS
dengan 100.

Pembuatan Model

Model empiris terdiri dari dua jaringan saraf seperti memori jangka panjang dan
jaringan saraf umpan-maju, yang secara berurutan terhubung untuk mensimulasikan model
propofol PKPD terkait (gambar 1). Metode pencarian grid digunakan untuk mengoptimalkan
hyperparameter, jumlah sel memori dan node di jaringan saraf. Sebanyak 18 kombinasi
(jumlah sel memori dalam memori jangka pendek panjang = 2, 4, 6, 8, 10, dan 12; jumlah
node di lapisan tersembunyi = 8, 16, dan 32) adalah diuji dengan menerapkan teknik validasi
silang lima kali lipat. Setelah itu, kombinasi dari 8 sel memori dan 16 node yang mewakili
kesalahan validasi terkecil dipilih sebagai arsitektur model tetap untuk melatih model
pembelajaran mendalam (gbr. 2).

Data deret waktu dari propofol diinput ke 8 sel memori dari memori jangka pendek
yang panjang. Setiap sel memori dalam memori jangka pendek yang panjang berfungsi
sebagai kompartemen model PK dan menghitung jumlah propofol untuk bervariasi dalam
kompartemen menggunakan riwayat infus propofol. Remi- fentanil memiliki struktur ingatan
jangka pendek yang sama panjangnya dengan propofol. Output dari propofol dan
remifentanil dari lapisan memori jangka pendek jangka panjang, serta empat kovariat, adalah
masukan dari jaringan saraf umpan-maju.

Jaringan saraf umpan-maju dibangun dengan 1 lapisan input (8 node input untuk
propofol, 8 node input untuk remifentanil, dan 4 node input untuk kovariat), 1 lapisan
tersembunyi (16 node), dan 1 lapisan output (1 node output nilai BIS) untuk mensimulasikan
dua model PD yang berinteraksi dari propofol dan remifentanil. Fungsi aktivasi yang
digunakan adalah hard sigmoid, tangen hiperbolik, unit linear yang diperbaiki, dan fungsi
sigmoid untuk unit gerbang memori jangka pendek jangka panjang, sel memori memori
jangka pendek, lapisan tersembunyi jaringan syaraf umpan-maju dan lapisan keluaran umpan
- jaringan saraf ke depan, masing-masing. Selama pelatihan, bobot node dihitung dengan
ADAM optimizer, algoritma optimasi gradient descent (https://arxiv.org/abs/1412.6980;
diakses 23 Juli 2015). Pemilihan model yang optimal tanpa overfitting dilakukan

6
menggunakan set pelatihan dan validasi data. Secara umum, model dilatih untuk menemukan
bobot optimal dari node menggunakan set data pelatihan selama satu periode pelatihan.
Model yang dilatih kemudian diterapkan pada set data validasi untuk menghitung kesalahan
validasi, yang merupakan perbedaan mutlak antara model yang diprediksi BIS dan BIS
terukur. Kesalahan validasi berangsur-angsur berkurang saat epoch pelatihan berulang;
Namun, kesalahan secara paradoks meningkat ketika terjadi over-fitting. Oleh karena itu,
pemilihan model dilakukan ketika kesalahan valmentasi berada pada titik nadirnya. Model
terakhir diterapkan pada set data pengujian untuk validasi eksternal. Pembelajaran dilakukan
dengan program penulis sendiri yang ditulis dalam bahasa Python menggunakan
perpustakaan Keras (https://github.com/fchollet/ keras; diakses 21 Oktober 2016).
Workstation dengan Xeon CPU (E3-1230V5; Intel Corporation, USA) dan Nvidia GTX 1080
GPU (GeForce GTX 1080 G1; GIGA-BYTE Technol- ogy Co., Ltd., Taiwan) digunakan
untuk pembelajaran mendalam.

BIS Prediksi oleh Respon Permukaan Model

Kinerja model dibandingkan antara model pembelajaran mendalam dan model

permukaan respons yang dilaporkan sebelumnya. Model permukaan respon memprediksi BIS
dihitung oleh persamaan Short et al.,14 yang didasarkan pada model hierarki yang
dimodifikasi dari Bouillon et al.15 yang mengukur efek gabungan propofol dan remifentanil
pada hipnosis. Input untuk model permukaan respon adalah propofol Ce dan remifentanil Ce,
yang dihitung baik oleh Schnider atau model Marsh yang dimodifikasi dan model Minto,
masing-masing, dan direkam langsung dari pompa infus yang dikendalikan target.

Analisis Statistik

Statistik deskriptif digunakan untuk menggambarkan demografi, BIS, dan

penggunaan narkoba dalam kelompok pelatihan, validasi, dan pengujian. Kinerja prediksi
BIS dibandingkan antara model pembelajaran mendalam dan model permukaan respons
menggunakan kumpulan data pengujian. Model yang cocok dirangkum dengan koefisien
korelasi konkordansi Lin's16, yang mengevaluasi ketepatan dan akurasi antara dua
pengukuran pada saat yang sama. Selain itu, perbandingan dilakukan secara terpisah untuk
induksi (dari mulai infus propofol sampai 10 menit kemudian), pemeliharaan, dan pemulihan
(dari penghentian infus propofol sampai akhir anestesi) periode anestesi. Metode pengukuran
kinerja digunakan untuk perbandingan.17 Kesalahan kinerja (PE) dihitung sebagai ([diukur
BIS - prediksi BIS] / prediksi BIS). Median performance error (MDPE) dan median absolute

7
performance error (MDAPE) adalah median PE dan median PE absolut selama periode
anestesi, masing-masing. Root mean square error (RMSE) adalah akar kuadrat dari kesalahan
kuadrat rata-rata dan mewakili SD sampel dari perbedaan antara nilai BIS yang diprediksi
dan diukur. MDPE, MDAPE, dan RMSE dibandingkan antara dua model menggunakan uji t
berpasangan.

Data dinyatakan sebagai sarana ±SD (kisaran) atau angka absolut. Analisis statistic

dilakukan dengan SPSS21(IBM,USA), dan P<0,05 dianggap signifikan.

8
Gambar.1. Skema representasi dari model pembelajaran yang mendalam. (A) Model farmakodinamik tradisional (PK)
farmakokinetik (PD) membutuhkan perantara PKPD seperti konsentrasi plasma (Cp) atau konsentrasi efek-situs (Ce). Model
ini memiliki kovariat di bagian PK untuk meningkatkan hubungan Cp ke Ce dan di bagian PD yang menggambarkan Ce
untuk mempengaruhi hubungan. Namun, model pembelajaran mendalam dirancang untuk menghitung perantara komputasi
dan memiliki input kovariat dalam bagian jaringan umpan-maju neural network (virtual PD) saja. (B) Struktur model
pembelajaran mendalam. Model pembelajaran mendalam propofol dan remifentanil dibangun untuk memprediksi indeks
bispektral selama anestesi. Memori jangka panjang dan jaringan saraf umpan-maju disekuensing untuk memodelkan PKPD
terkait dan interaksi propofol dan remifentanil. Inputnya adalah riwayat infus propofol dan remifentanil dan kovariat seperti
usia, jenis kelamin, berat badan, dan tinggi badan, dan hasilnya adalah indeks bispektral.

9
Gambar 2. Hasil optimasi hyperparameter dengan lima kali validasi silang. Metode pencarian grid digunakan untuk optimasi
hyperparameter. Sebanyak 18 kombinasi telah diuji untuk jumlah sel memori dalam memori jangka pendek dan jumlah node
di lapisan tersembunyi jaringan syaraf umpan-maju. Kombinasi yang mewakili kesalahan validasi terkecil dipilih sebagai
hyperparameter model (8 sel memori dan 16 node).

Hasil

Jumlah kasus dalam registri adalah 1.223 selama masa studi, dan 417 (34,1%) kasus
dilakukan dengan TIVA. Setelah pengecualian, 231 kasus dipilih, dan 101, 30, dan 100 kasus
ditugaskan ke kelompok pelatihan, validasi, dan pengujian, masing-masing. Karakteristik
umum dari ketiga kelompok dijelaskan dalam tabel 1.

Jumlah total titik data adalah 2.038.389 (927.104 untuk set data pelatihan, 219.723
untuk set data validasi, dan 89.562 untuk pengujian set data). Waktu yang diperlukan untuk
membangun model pembelajaran yang mendalam rata-rata sekitar 1,8 jam. Model terakhir
memiliki 6.23 kesalahan pelatihan dan 6.46 kesalahan validasi sebagai nilai BIS.

Koefisien korelasi konkordansi (95% CI) adalah 0,561 (0,560 hingga 0,562) dalam
model pembelajaran mendalam, yang secara signifikan lebih besar dari itu dalam model
permukaan respons (0,265 [0,263 hingga 0,266]; P <0,001). Koefisien korelasi Pearson
(ukuran presisi) dan faktor koreksi bias (ukuran akurasi) adalah 0,622 dan 0,902 untuk model
pembelajaran dalam dan 0,378 dan 0,701 untuk model permukaan respons.

10
 MDPE, MDAPE, dan RMSE model pembelajaran mendalam secara signifikan lebih
kecil daripada model permukaan respon selama semua periode anestesi (P <0,001; tabel 2).
Gambar 3 menunjukkan PE dari kedua pembelajaran mendalam dan model permukaan
respon selama tiga periode anestesi dalam semua kasus. PE dari model permukaan respon
menunjukkan lebih banyak deviasi negatif selama periode induksi dan lebih banyak deviasi
positif dengan rentang yang lebih besar selama periode pemeliharaan dan pemulihan
dibandingkan dengan model pembelajaran mendalam. Tambahan Konten Digital 1
(http://links.lww.com/ALN/B542) menunjukkan masing-masing plot nilai BIS yang terukur
dan model yang diprediksi dalam 100 kasus kelompok pengujian. Kasus-kasus dengan
kesalahan prediksi terkecil dan terbesar dipilih dan ditunjukkan pada gambar 4.

Bobot bobot model akhir disediakan dalam format Excel di Tambahan Konten Digital
2 (http: //links.lww. Com / ALN / B543). Matriks bobot yang dapat dibaca mesin dalam
format data hierarkis (HDF), kode program yang ditulis dalam bahasa Python, dan file data
mentah dalam format comma-sepedated values (CSV) dapat diakses dari repositori data
terbuka publik (https: //osf.io/d8gs2; diakses Septem- 1, 2017).

Table 1. Data Set Characteristics

Training Data Set Validation Data Set Testing Data Set

N 1 3 10
Age (yr) 0 0 0
1 53 ±15/1
Sex (male/female) 44/57 16 (20– 55 ± 14
39/61
(23–
58 ± 14 5
85) 85)
Weight (kg) 61 ± 9 (41–88) 62 ± 10 (47–88) 62 ± 11 (38–92)
(18–87)
Height (cm) 161 ± 8 (140–180) 163 ± 10 (145–180) 162 ± 8 (144–
Anesthesia duration (h) 2.6 ± 1.7 (0.6–9.7) 2.6 ± 1.7 (0.5–6.6) ± 1.6 (0.7–7.9)
186)
2.5
Median BIS 44 ± 6 (31–64) 44 ± 6 (37–60) 44 ± 5 (34–57)
Propofol
Total dose (g) 1.0 ± 0.6 (0.3–2.9) 1.1 ± 0.8 (0.4–2.9) 1.1 ± 0.7 (0.3–3.2)
Median Ce (μg/ml) 3.0 ± 0.5 (2.0–4.0) 3.1 ± 0.4 (2.0–4.0) 3.1 ± 0.5 (2.0–4.1)
Remifentanil
Total dose (mg) 1.3 ± 1.3 (0.2–9.5) 1.5 ± 1.4 (0.2–5.1) 1.2 ± 1.1 (0.1–5.2)
Median Ce (ng/ml) 3.8 ± 1.0 (0.9–7.0) 4.0 ± 0.9 (2.6–6.5) 3.8 ± 1.0 (2.0–6.0)

The data are numbers and means ± SD (range).

BIS = bispectral index; Ce = effect-site concentration.

11
Table 2. Comparison of Errors between the Deep Learning Model and the Response Surface Model during Three Anesthesia
Periods

MDPE (%) MDAPE (%) RMSE

Anesthesia Deep Learning Response Deep Learning Response Deep Response Surface
Period Surface Surface Learning

All − 0.1 ± 11.9 25.0 ± 17.6 13.9 ± 5.3 28.5 ± 14.3 9± 2 15 ± 4

Induction − 3.1 ± 14.6 − 15.7 ± 15.3 15.2 ± 7.3 22.6 ± 8.9 11 ± 4 19 ± 6

Maintenance 1.1 ± 13.1 28.2 ± 19.1 14.1 ± 6.5 30.2 ± 16.8 9± 2 14 ± 5
Recovery − 5.3 ± 14.9 19.9 ± 21.0 14.8 ± 7.8 23.7 ± 16.8 11 ± 6 15 ± 6
The data are means ± SD. All values are significantly smaller in the deep learning model compared with the response
surface model (P < 0.001). MDAPE = median absolute performance error; MDPE = median performance error; RMSE =
root mean square error.

Diskusi

Dalam penelitian ini, kami berhasil mengembangkan model empiris dari data dosis
dari data propofol dan remifentanil dan demografi untuk memprediksi BIS selama TIVA
melalui pendekatan pembelajaran mendalam. Model pembelajaran mendalam memiliki
kesalahan kurang dalam memprediksi BIS selama induksi, pemeliharaan, dan periode
pemulihan anestesi dibandingkan dengan model mekanistik tradisional.

Penggunaan jaringan syaraf tiruan untuk membangun model prediksi tidak jarang
dalam penelitian medis. Konsentrasi obat plasma steady state diprediksi dengan jaringan
neural feed-forward multilayer, yang menunjukkan lebih sedikit kesalahan prediksi
dibandingkan dengan metode pemodelan efek campuran nonlinier. Jaringan syaraf tiruan
yang menggunakan 10 parameter klinis umum memprediksi nilai BIS kurang dari 60 setelah
injeksi bolus propofol lebih akurat daripada klinisi.19 Jaringan neural umpan-maju sederhana
memprediksi blok neurologis residu menggunakan tingkat pemulihan neurologis spontan
sebelum pembalikan dan waktu yang berlalu setelah pembalikan.20 Jaringan syaraf umpan
maju menunjukkan kinerja yang lebih baik dalam memprediksi terjadinya mual dan muntah
pasca operasi21 atau hipotensi setelah induksi anestesi umum22 dibandingkan model
diagnostik tradisional dan statistik. Jaringan syaraf tiruan juga telah banyak digunakan untuk
menginterpretasikan data yang rumit seperti sinyal elektroensefalografi (EEG). Sebuah
jaringan netral umpan-umpan dilatih untuk membangun indeks baru kedalaman anestesi dari
sinyal EEG mentah, yang sebanding dengan nilai BIS dengan koefisien korelasi 0,94.23
Sebuah jaringan saraf berulang mampu membedakan tiga negara anestesi. menggunakan
preprocessed EEG dengan akurasi setinggi 99,6% .24 Sebuah model jaringan neural umpan
maju yang menggabungkan EEG preprocessed dengan beberapa tanda vital untuk

12
membangun kedalaman indeks anestesi baru telah diuji untuk prediksi tingkat anestesi, dan
indeks menunjukkan lebih sedikit kesalahan. dan akurasi prediksi lebih tinggi dari BIS.25

Interaksi obat farmakodinamik antara pro pofol dan remifentanil secara tradisional
dijelaskan oleh model-model permukaan isobola dan respon.14,15 Baru-baru ini, Short et al.14
memperkirakan nilai BIS dari propofol Ce dan remifenilil Ce menggunakan model
permukaan respons. BIS yang diprediksi menunjukkan kesesuaian yang baik dengan BIS

terukur dengan MDPE 8 ± 24% dan MDAPE 25 ± 13%. Namun, pendekatan jaringan saraf

artifisial menunjukkan kinerja yang lebih baik daripada model permukaan respon tradisional
dalam memprediksi BIS selama propofol

Gambar3.Kesalahan kinerja model pembelajaran mendalam dan model permukaan respons selama induksi anestesi,
pemeliharaan, dan periode pemulihan. Kesalahan kinerja secara signifikan lebih kecil dalam model pembelajaran mendalam
dibandingkan dengan model permukaan respon selama tiga periode anestesi (P<0,001).

13
dan remifentanil target-dikendalikan infus. Gambús et al.26 mengadopsi jaringan syaraf tiruan
berbasis logika fuzzy (Adaptive Neuro Fuzzy Inference System, ANFIS) untuk memprediksi
BIS dari kombinasi propofol Ce dan remifentanil Ce selama sedasi-analgesia untuk prosedur

endoskopi. MDPE, MDAPE, dan RMSE masing-masing adalah − 5.83, 15.85, dan 13.25%,

dalam kelompok validation ketika stimulus prosedural hadir, yang jauh lebih sedikit daripada
kesalahan dalam studi Short et al.14 Dalam studi saat ini, kinerja model kami jauh melampaui
model permukaan respons dan ANFIS. Tabel 2 menunjukkan bahwa kesalahan model kami
secara signifikan lebih kecil daripada model permukaan respon selama periode keseluruhan
anestesi. Kesalahan model kami tampaknya hanya sedikit lebih kecil daripada ANFIS.
Namun, model ANFIS dibangun menggunakan Ce dihitung, yang cenderung tidak akurat
dalam fase dinamis, dan hanya diuji dalam kondisi mapan. Model ANFIS mungkin kurang
berlaku untuk periode induksi dan pemulihan anestesi. Kekuatan prediktif superior dari
model kami dalam fase dinamis mungkin berasal dari keberhasilan penggunaan memori
jangka pendek jangka panjang untuk memproses data deret waktu dan interpretasi yang tepat
dari interaksi obat farmakodinamik dengan penggunaan jaringan saraf umpan maju.

Secara umum, model empiris yang dioptimalkan untuk menggambarkan data dengan
baik memiliki kelemahan bahwa tidak ada dasar biologis, dan interpretasi parameter sulit.
Lebih lanjut, model empiris mungkin memiliki kekuatan prediktif yang lebih kecil daripada
model PKPD mekanistik, karena overfitting kemungkinan akan terjadi selama pemodelan
rumit menggunakan sejumlah besar parameter. Untuk mengatasi kelemahan pemodelan
empiris, kami merancang arsitektur model yang mirip dengan model PKPD mekanistik
tradisional dan menggunakan metode komputasi state-of-the-art seperti pembelajaran
mendalam. Ingatan jangka pendek yang panjang dalam penelitian ini memiliki perbedaan
substansial serta kesamaan teoritis dari model PK tradisional. Dalam 180 node input berturut-
turut dari memori jangka pendek jangka panjang, node waktu sebelumnya mempengaruhi
simpul waktu berikutnya, dan perubahan jumlah obat dari waktu ke waktu di node akhir
adalah linear sempurna, seperti pada model PK tradisional. Namun, model memori jangka
pendek kami menghitung perantara komputasi di kompartemen obat virtual tanpa asumsi
perantara farmakokinetik seperti konsentrasi plasma atau Ce, sumber kesalahan dalam model
PKPD tradisional. Jaringan neurologis umpan-maju menghitung hubungan dosis-respons
nonlinier antara perantara komputasi propofol dalam kompartemen dan BIS yang diukur.
Bertentangan dengan jaringan saraf umpan-maju sederhana yang melakukan tugas yang mirip
dengan analisis regresi linier berganda, jaringan saraf umpan-maju dengan lapisan

14
tersembunyi dapat mendekati fungsi nonlinear apa pun dengan meningkatkan jumlah node di
lapisan.27

Gambar 4. Kasus dengan kesalahan prediksi terkecil dan terbesar yang diprediksi oleh pembelajaran mendalam. Nilai indeks
bispektal terukur dan model diprediksi. Kesalahan rata-rata akar dari kasus-kasus dengan kesalahan prediksi terkecil dan
terbesar yang dipasang oleh model pembelajaran dalam adalah 5,5 dan 15, 4, masing-masing.

Selain itu, efek dari kovariat dan efek gabungan dari propofol dan remifentanil juga
diperkirakan pada lapisan tersembunyi dari jaringan saraf umpan-maju. Kovariat dimasukkan
di bagian PD, yang lebih rentan terhadap kesalahan daripada bagian PK, karena sebagian
meningkatkan kinerja model secara keseluruhan dalam tes awal kami.

Keuntungan utama dari arsitektur model pembelajaran mendalam kami adalah

kemampuannya dalam berbagai aspek. Pertama, kebutuhan untuk pengambilan sampel darah
yang sering dan analisis konsentrasi obat, yang merupakan keterbatasan utama studi PKPD
tradisional karena pertimbangan biaya atau etika, tidak diperlukan. Karena model
pembelajaran mendalam kami hanya membutuhkan sejarah pemberian dosis dan efek yang
terukur, studi PKPD pada subjek yang rentan mungkin lebih mudah dilakukan. Kedua, efek
dari berbagai kovariat dapat dengan mudah diuji dalam model pembelajaran mendalam kami.
Masalah dimensi tinggi dalam pemodelan kovariat tradisional dapat dihilangkan karena
model kami secara langsung berhubungan kovariat dengan efek daripada parameter PKPD.
Berbagai kovariat mempengaruhi propofol PKPD, seperti curah jantung dan perdarahan,

15
dapat dengan mudah ditambahkan ke input node dari jaringan syaraf umpan maju dan diuji
dalam model pembelajaran mendalam.29,30 Ketiga, efek gabungan dari lebih dari dua obat
dapat dimodelkan dengan menambahkan input memori jangka panjang jangka panjang
lainnya. Akhirnya, ini adalah opsi perpanjangan yang luar biasa untuk menggunakan
perangkat keras, perangkat lunak, dan algoritma yang berkembang pesat di bidang
pembelajaran mesin. Selanjutnya, aplikasi klinis hasil penelitian kami dapat dipertimbangkan.
Kurva prediksi BIS dapat ditarik pada tampilan pompa infus yang dikendalikan target untuk
memandu dosis optimal dari dua obat sinergis. Hasil dari pembelajaran yang mendalam dapat
diterapkan segera ke perangkat infus yang dikendalikan target saat ini, karena, tidak seperti
proses pembelajaran, kinerja komputer yang rendah sudah cukup untuk menghitung BIS dari
input dan bobot simpul.31

Namun, pendekatan pembelajaran kita yang mendalam memiliki beberapa

keterbatasan. Pertama, menafsirkan hasil pembelajaran yang mendalam itu sulit. Informasi
yang berguna dari studi PKPD tradisional seperti volume dan pembersihan setiap
kompartemen, efek maksimum, koefisien Hill, dan efek tetap dan acak dari kovariat tidak
dapat diidentifikasi dalam model pembelajaran mendalam. Nilai bobot setiap node, hasil dari
pembelajaran yang mendalam, tidak intuitif dan tidak informatif. Kami menyiapkan
kompartemen obat yang mirip dengan asumsi model PK, tetapi interaksi antara delapan
kompartemen obat, yang dirancang untuk meningkatkan kinerja, masih sulit untuk dipahami.
Konflik kepentingan dalam peningkatan kinerja dan kemudahan pemahaman sulit dipecahkan
dalam pemodelan empiris. Kedua, generalisasi model pembelajaran mendalam sangat
tergantung pada kumpulan data pelatihan. Pemodelan efek campuran nonlinam dapat
memprediksi nilai di luar jangkauan data yang digunakan dalam eksperimen melalui
ekstrapolasi, tetapi pembelajaran yang mendalam kurang mampu memperkirakan nilai di luar
rentang yang dipelajari. Menambahkan lebih banyak kasus dari populasi pasien yang berbeda
(yaitu, obesitas), berbagai skema infus, dan pembelajaran berulang dari akumulasi data akan
mengarah ke model yang lebih kuat. Ketiga, kami tidak dapat mengklaim bahwa masalah
korelasi serial antara nilai BIS yang diprediksi sepenuhnya diselesaikan oleh model kami.
Meskipun nilai BIS sebelumnya bukan input untuk prediksi BIS berikutnya, dan penugasan
berat untuk input time series dioptimalkan menggunakan memori jangka pendek,
pembelajaran bisa saja bias oleh pola output unik selama anestesi umum seperti penurunan
cepat. dan peningkatan bertahap dalam BIS, yang khas selama fase induksi dan pemulihan,
masing-masing. Masalah ini dapat diperbaiki dengan mempelajari berbagai skema

16
administrasi obat dan pola BIS yang dihasilkan. Akhirnya, situasi yang tidak terduga dalam
praktik klinis seperti perubahan dalam laju infus cairan pembawa atau diskoneksi saluran
cairan mungkin telah mengurangi kinerja model pembelajaran mendalam. Masalah yang
terkait dengan desain retrospektif dapat diselesaikan dengan studi prospektif atau dengan
meningkatkan jumlah kasus.

Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan bahwa model pembelajaran mendalam

lebih unggul dari model PKPD tradisional dalam memprediksi BIS selama propofol dan
remifentanil target-dikendalikan infus pada pasien bedah. Keuntungan utama dari pendekatan
pembelajaran mendalam adalah kinerja dan perluasannya. Kami berharap bahwa akumulasi
data besar klinis akan membuat model pembelajaran mendalam lebih kuat dan memperluas
aplikasinya ke berbagai situasi klinis di masa depan.

Dukungan Penelitian

Didukung oleh Departemen Anestesiologi dan Obat Nyeri, Seoul National University
College of Medicine, Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul, Seoul, Korea.

Minat Bersaing

Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.

Korespondensi

Alamat korespondensi dengan Dr. Jung: Seoul National University College of

Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080,
Korea. jungcwoo @ gmail.com. Artikel ini dapat diakses untuk penggunaan pribadi tanpa
biaya melalui situs Web Journal, www.anesthesiology.org.

17