FOSFATIDILSERIN DAN APOPTOSIS

Apoptosis diartikan sebagai kematian sel terprogram. Apoptosis merupakan salah satu fenomena
kejadian yang memiliki peran penting dalam pengaturan aktivitas seluler pada organisme
eukariotik. Karakteristik perubahan morfologi dari apoptosis adalah kondensasi kromatin dan
sitoplasma, membran blebbing, fragmentasi DNA, pembentukan badan apoptosis dan pemaparan
fosfatidilserin ke bagian luar membran sel. Agen-agen anti kanker menginduksi terjadinya
apoptosis jalur intrinsic.

Apoptosis dini dicirikan oleh sel yang sudah berkomitmen untuk mati dengan sederet perubahan
morfologis yang telah disebutkan di atas dimana salah satu diantaranya adalah terpaparnya
fosfatidilserin sebagai lapisan membran plasma terluar untuk pengenalan sel fagosit. Sel
apoptosis dini jika tidak segera difagositosis dapat berkembang menjadi sel apoptosis lanjut atau
disebut juga dengan sel nekrosis sekunder, dengan ciri terjadinya kebocoran membran plasma.
Salah satu faktor utama yang menyebabkan perubahan status dari apoptosis dini ke apoptosis
lanjut adalah kegagalan dari proses klirens atau pembuangan sel apoptosis.

Apakah reseptor spesifik-fosfatidilserin diperlukan untuk pembersihan sel-sel yang sekarat

secara aman? Banyak reseptor dan ligan terlarut telah diusulkan untuk memediasi pengakuan dan
penyerapan sel-sel apoptosis. Ini termasuk molekul seperti lektin, reseptor pemulung, CD14,
reseptor trombospondin CD36, reseptor vitronektin CD51 / CD61, reseptor lipoprotein densitas
rendah CD68 teroksidasi, protein terkait reseptor lipoprotein densitas rendah (LRP1, yang
dikenal sebagai CD91) dan annexins. Beberapa reseptor mengenali sel-sel apoptosis pada fase
awal kematian sel, sedangkan yang lain, yang mengenali tahap-tahap proses selanjutnya,
bertindak sebagai sistem cadangan. Beberapa jalur pengenalan membedakan antara apoptosis,
nekrosis dan debris seluler, sedangkan yang lain tidak.

Konsisten dengan gagasan bahwa pengenalan / engulfment sel apoptosis mungkin memerlukan
keterlibatan reseptor berganda yang terkoordinasi, studi penghambatan yang dilakukan secara in
vitro telah gagal untuk memblokir fagositosis sepenuhnya, bahkan ketika antibodi penghambat
atau ligan telah digunakan dalam kombinasi. Selain itu, tikus yang direkayasa untuk membawa
penghapusan pada salah satu dari beberapa reseptor ini menunjukkan tidak ada pembersihan
yang cacat atau cacat kecil dalam perkembangan embrionik. Dengan demikian, telah disarankan
bahwa reseptor fagositosis yang berbeda dapat bekerja sama satu sama lain dan berfungsi
sebagai tim. Beberapa reseptor mungkin hanya memainkan peran dalam penambatan fagosit ke
sel apoptosis tanpa menghasilkan sinyal, sedangkan yang lain akan melibatkan jalur sinyal yang
mengarah ke pengaturan ulang sitoskeleton dan engulfment. Banyak reseptor yang terlibat dalam
pengenalan sel-sel apoptosis telah terbukti mengikat liposom PS. Namun, bukti kuat untuk
pengenalan in vivo stereo spesifik PS hanya ada untuk reseptor fosfatidilserin (PSR),
menunjukkan bahwa reseptor ini mungkin memainkan peran dominan.

PSR, yang tetap sulit dipahami untuk waktu yang lama karena kurangnya reagen spesifik,
dipostulatkan sebagai prasyarat untuk pengambilan sel apoptosis oleh makrofag tetapi bukti in
vivo kurang. Meyakinkan, model gugur yang dijelaskan di koran oleh Li dan rekan memberikan
bukti seperti itu. Hewan-hewan yang kekurangan PSR ditemukan tidak dapat bernapas dan mati
dalam 24 jam setelah kelahiran. Pemeriksaan histologis paru-paru mengungkapkan penurunan
parah dalam jumlah ruang udara yang terbentuk dan akumulasi sel sekarat yang tidak diuji,
menunjukkan bahwa PSR sangat penting untuk membersihkan sel-sel apoptosis dari paru-paru
yang sedang berkembang. Peran PSR dalam proses ini juga dikonfirmasi oleh percobaan
phagocytic in vitro yang menunjukkan bahwa menelan sel-sel apoptosis oleh makrofag yang
kekurangan PSR secara signifikan terganggu dan cacat tersebut khusus untuk liposom PS. Selain
itu, sebuah studi paralel yang dilakukan oleh Wang dan rekan kerja, yang menunjukkan bahwa
psr-1, homolog Caenorhabditis elegans dari PSR, penting untuk penelanan bangkai sel,
memberikan dukungan kuat lebih lanjut terhadap gagasan bahwa reseptor ini memainkan peran
penting. dalam mengenali PS selama fagositosis. Memang, cacat pembersihan pada mutan psr-1
diselamatkan oleh ekspresi berlebih dari PSR manusia. Lebih lanjut, dalam penelitian tersebut
jalur pensinyalan intraseluler yang digunakan oleh PSR-1 untuk mempromosikan penempelan
jenazah sel juga diidentifikasi, memberikan petunjuk penting tentang bagaimana PSR dapat
bertindak untuk mentransduksi sinyal penambatan dalam fagosit mamalia.

Meskipun pengamatan in vivo yang dilaporkan oleh Li dan rekan kerja akan konsisten dengan
gagasan bahwa jaringan yang berbeda dapat menggunakan mekanisme pembersihan yang
berbeda, laporan tersebut tidak memberikan pemeriksaan terperinci terhadap organ lain, selain
dari malformasi yang diamati di otak. Oleh karena itu, peran potensial PSR dalam embriogenesis
organ lain tetap tidak jelas. Dalam konteks ini perlu dicatat bahwa Kunisaki dan rekannya baru-
baru ini menghasilkan strain kedua tikus yang kekurangan PSR. Mereka menemukan bahwa
walaupun hewan-hewan ini mati dalam 24 jam sejak lahir (seperti yang dihasilkan oleh Li dan
rekan kerja), mereka menunjukkan cacat parah pada diferensiasi sel eritroid dan T-limfoid.
Namun demikian, dalam studi kedua jaringan paru-paru tidak diperiksa, dan kelainan yang
dijelaskan dalam erythropoiesis dan T-lymphopoiesis mungkin tidak menyebabkan fenotip yang
mematikan. Menariknya, Kunisaki dan rekan kerja juga menemukan bahwa kurangnya PSR
menyebabkan represi apoptosis di beberapa jaringan, termasuk hati janin dan timus, sedangkan
Li dan rekannya mengamati malformasi otak hiperplastik yang terkait dengan peningkatan
jumlah tubuh apoptosis yang tidak diuji. dalam proporsi kecil tikus yang kekurangan PSR (~
15%).

Bisakah pengamatan ini direkonsiliasi satu sama lain? Orang dapat berspekulasi bahwa
penyerapan sel sekarat yang dimediasi PSR dapat memicu mekanisme umpan balik di mana
makrofag mengatur nasib sel yang berkembang, seperti yang dijelaskan sebelumnya dalam
cacing dan pada manusia, dan sinyal-sinyal ini mungkin berupa jaringan spesifik. Atau, kelainan
yang berbeda pada tikus yang kekurangan PSR mungkin terkait dengan hilangnya fungsi
nonfagositik PSR yang masih belum diketahui. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk
menguji hipotesis ini.

Gelombang minat baru-baru ini pada apoptosis bukan tanpa alasan, apalagi bagi mereka yang
terlibat dalam perawatan pasien dengan lupus erythematosus sistemik. Studi terbaru telah
berfokus pada kemungkinan bahwa ketidakmampuan untuk membersihkan sel-sel yang sekarat
dapat menyebabkan pemrosesan dan presentasi antigen diri yang tidak tepat, yang pada
gilirannya dapat menyebabkan aktivasi sel limfoid yang reaktif sendiri. Di antara pengamatan
yang mendasari argumen tersebut adalah temuan bahwa tikus kekurangan reseptor tirosin kinase
seperti Mer atau kurang serum opsonin seperti C1q memiliki pembersihan sel apoptosis yang
rusak dan mengembangkan penyakit seperti lupus. Meskipun mekanisme yang cacat dalam
proses pembilasan sel-sel apoptosis mengarah pada spektrum luas autoreaktivitas yang terlihat
pada pasien dengan lupus erythematosus sistemik tetap tidak jelas, paparan PS dan
pengakuannya oleh PSR tetap menjadi salah satu sinyal berkarakter terbaik yang dihasilkan.
dalam pembersihan puing-puing anti-inflamasi tanpa induksi respon imun. Dengan menghasilkan
dan menganalisis tikus yang tidak memiliki PSR, Li dan rekannya telah memberikan bukti kuat
bahwa molekul ini sangat penting untuk perkembangan paru-paru dan otak, dan mungkin
memainkan peran kunci dalam mengendalikan peristiwa inflamasi pada organ-organ ini. Namun
demikian, membedah jalur yang dimediasi oleh PSR tidak dapat dilepaskan dengan syarat KO
hewan kondisional (dirancang untuk tidak hanya memiliki PSR dalam jaringan tertentu)
menjanjikan untuk menjadi kisah yang lebih menarik dan mengasyikkan, yang dapat
memancarkan cahaya baru ke jalur pensinyalan anti-inflamasi yang terlibat dalam resolusi
peradangan dan dalam pembuangan efisien 'limbah apoptosis', mencegahnya menginduksi
respon imun.