Patogenesis 1 Lupus eritematosus sistemik (SLE) sering dianggap sebagai penyakit autoimun sistemik prototipe, karena hampir semua

komponen dari sistem kekebalan tubuh berkontribusi terhadap autoimunitas karakteristik dan jaringan patologi. Utilitas penelitian lupus melampaui mendefinisikan mekanisme lupus tertentu, seperti penyakit ini dapat berfungsi sebagai sistem model untuk dipertimbangkan respon sistem kekebalan tubuh terhadap infeksi mikroba dan pengendalian keganasan hematologi. Terutama dalam beberapa tahun terakhir, sebagai konsep baru telah berevolusi untuk menjelaskan mekanisme yang menghubungkan asam nukleat target autoantibodi lupus aktivasi sistem kekebalan dan peradangan, imbalan intelektual penelitian tentang hal ini sindrom medis yang paling kompleks telah tumbuh. Namun ini adalah penyakit dengan dampak yang tinggi pada pasien, khususnya perempuan di tahun-tahun reproduksi. Kepuasan berasal dari pemahaman baru tentang mekanisme penyakit hanya akan sepenuhnya terwujud ketika mereka wawasan yang diterjemahkan ke dalam terapi baru. Meskipun beberapa frustrasi dalam upaya untuk mengembangkan obat lupus baru, perawatan klinis pasien lupus terus meningkatkan, dan ruang lingkup penelitian klinis dalam mencari terapi lupus baru telah secara signifikan diperluas untuk mencakup agen biologis baik tradisional dan baru. Para etiopathogenesis lupus terdiri dari kontribusi genetik, lingkungan pemicu, dan peristiwa stokastik, sebagai ditunjukkan dalam model murine di akhir 1980-an [1]. ini faktor bermain keluar pada tingkat sistem kekebalan tubuh, dengan genetik beberapa hits dan pelengkap terdefinisi eksogen atau endogen pemicu diperlukan untuk memulai autoimunitas. Ketika beban genetik cukup, kekebalan pemicu yang tersedia dan kesempatan nikmat efektif kekebalan aktivasi sistem, proses penyakit dapat bergerak maju [2] (Gambar 1). Sebuah konsep yang telah dikembangkan di terakhir tahun menganggap kinetika dari penyakit, dengan lupus autoantibodi hadir dalam serum pasien lupus sampai dengan 5 tahun sebelum perkembangan manifestasi klinis penyakit [3]. Perlu dicatat bahwa autoimunitas, bila dianggap pada populasi pasien lupus, berkembang dalam stereotip cara, dengan antibodi anti-Ro dan anti-La, umum untuk beberapa penyakit autoimun sistemik, berkembang di awal tahap pra-klinis dari penyakit, sedangkan anti-Sm dan anti-RNP antibodi, mereka yang lebih spesifik untuk SLE, mengembangkan sangat dekat dengan waktu bahwa penyakit menjadi klinis jelas. Sekarang diakui bahwa autoantibodies dan yang terkait asam nukleat dapat memainkan peran dalam sistem kekebalan tubuh memperkuat aktivasi, kemungkinan besar melalui stimulasi kekebalan bawaan jalur. Wawasan ke dalam variasi genetik yang terkait dengan lupus, bersama dengan kesadaran baru tentang bagaimana autoimunitas, disfungsi kekebalan tubuh, dan kerusakan jaringan berkembang dari waktu ke waktu, adalah memberikan gambaran yang lebih lengkap risiko penyakit, langkah-langkah dalam patogenesis, dan yang paling penting, target terapi baru. Konsep baru dalam patogenesis lupus genetika Dua jenis varian genetik yang terkait dengan diagnosis SLE, umum varian nukleotida tunggal dan langka genetik mutasi, yang merangsang studi perubahan fungsional dalam

penting dalam patogenesis lupus molekul jalur. Sepertiga jenis varian genetik, menyalin nomor variasi, telah diamati dalam model murine dari lupus, mouse BXSB, mana duplikasi sebuah wilayah yang mengandung kromosom X reseptor Toll-like (TLR) 7 gen (TLR7) dikaitkan dengan tipe peningkatan produksi IFN saya, aktivasi makrofag, autoantibody produksi dan kelangsungan hidup miskin [4-6]. Pembentukan koleksi besar sampel DNA dari lupus pasien dan kontrol, bersama dengan kemajuan teknologi yang telah membuat studi skala besar dari varian genetik lebih terjangkau, telah menyebabkan sukses asosiasi genome studi (GWAS) yang didukung oleh instansi pemerintah, yayasan, industri dan pusat-pusat akademik [7-10]. Data dari penelitian ini telah dikonfirmasi beberapa kandidat gen sebelumnya dikaitkan dengan lupus, mengidentifikasi beberapa lupusassociated baru gen dan lokus gen, dan varian diidentifikasi dalam gen (ITGAM) yang protein produk telah dipelajari di SLE tetapi sebelumnya tidak dikenal memiliki genetik hubungan dengan lupus [11]. Sebuah publikasi sebelumnya dalam seri, "Perkembangan dalam Memahami Ilmiah Lupus ', telah mencatatkan beberapa gen menunjukkan statistik asosiasi dengan diagnosis lupus pada GWAS [12]. beberapa, termasuk PTPN22,, IRF5 STAT4, FCGRIIA, dan tentu saja daerah HLA, telah dijelaskan sebelumnya sebelum publikasi data GWAS. Beberapa baru ini diidentifikasi lupus-varian genetik yang terkait, termasuk BLK, PXK, dan BANK1, dapat memodifikasi sinyal limfosit dan menyediakan baru wawasan ke dalam jalur molekuler yang relevan dengan patogenesis lupus. Produk protein dari ITGAM, juga diidentifikasi sebagai lupus terkait gen dan dikenal sebagai CD11b, Mac1 dan melengkapi reseptor 3, sebelumnya belum pernah dikaitkan dengan lupus pada tingkat genetik, tetapi ekspresi dikenal sangat meningkat pada pasien lupus neutrofil aktif dan dapat menengahi adhesi ke sel endotel [11]. Dalam beberapa bulan terakhir lupus gen tambahan yang terkait telah diuraikan, termasuk Lyn, kinase tirosin src-,, IRAK1 suatu reseptor IL-1 terkait kinase, TNFAIP3, yang mengkode A20, dan OX40L, sebuah molekul costimulatory [13-16]. KLK1 dan KLK3, pengkodean kallikreins, telah dihubungkan dengan diubah perlindungan dari antiglomerular basement penyakit membran dan lupus nefritis [17].

Apa yang mengejutkan sebagian besar lupus terkait gen adalah bahwa fungsi mereka adalah yang paling mungkin terkait dengan aktivasi atau regulasi dari respon kekebalan. Berdasarkan identifikasi gen ini dan fungsi mereka diketahui, kita dapat berhipotesis peran untuk aktivasi respon imun bawaan melalui TLRs (IRF5, FCGRIIA, TNFAIP3), menanggapi sitokin (STAT4, IRAK1), atau aktivasi limfosit dan regulasi (PTPN22, PLK, BANK1, Lyn, OX40L, SPP1) [18-22] (Gambar 2). Selain itu, beberapa varian genetik mungkin berkontribusi untuk mengarahkan respon imun untuk target organ dan berkontribusi untuk peradangan jaringan dan kerusakan (ITGAM). Selain GWAS, yang mengidentifikasi genetik umum varian, lama pengamatan risiko tinggi dari SLE dalam langka pasien dengan defisiensi C2, C4 dan C1q kini telah dilengkapi dengan data dari beberapa kelompok mengidentifikasi lupus pada pasien dengan mutasi pada DNase dikodekan oleh TREX1 [23]. Mutasi langka di gen yang berhubungan dengan sindrom lupuslike ditandai dengan antibodi anti-DNA, tingkat tinggi IFN-alfa dan penyakit neurologis dan telah menyebabkan studi kohort lupus dan

deteksi mutasi sesekali TREX1. Tampaknya bahwa struktur diubah atau fungsi TREX1dikodekan hasil DNase dalam pembukaan efisien DNA intraseluler kaya urutan genom ulangi elemen endogen dan induksi IFN tipe I [24].
Untuk batas tertentu, data dari studi-studi genetik yang mengkonfirmasikan apa yang kita tahu - bahwa mendasari respon imun patogenesis lupus [7]. Tapi mereka studi juga menyediakan beberapa kejutan, seperti pengamatan TREX1, yang akan menyebabkan untuk penelitian pada jalur tak terduga sebelumnya. klinis wawasan dari data genetik yang baru mulai muncul. untuk Misalnya, data terakhir mengidentifikasi variasi dalam Lyn yang memberikan perlindungan dari manifestasi hematologi pada lupus yang subkelompok didefinisikan oleh adanya autoantibodi tertentu [13], dan asosiasi IFN-alpha dan neurologis manifestasi pada pasien dengan TREX1 mutasi dapat menyebabkan lebih besar pemahaman tentang dasar molekul neurologis Keterlibatan pada pasien dengan SLE. Analisis fungsi terkait varian genetik lupus harus memberikan informasi penting wawasan ke dalam mekanisme patogenik yang dapat diterapkan untuk pengembangan terapi yang sangat bertarget. apoptosis sel Sel apoptosis tetap kandidat yang menarik sebagai sumber self-antigen yang dapat memulai dan mengarahkan autoimun respon. Pengamatan lama telah mendokumentasikan konsentrasi autoantigens lupus pada blebs sel apoptosis [25], dan studi in vitro telah menunjukkan stimulasi autoreaktif T sel oleh sel dendritik yang telah diproses komponen sel autologous apoptosis [26]. beberapa lupus pasien menunjukkan peningkatan apoptosis spontan atau gangguan clearance apoptosis sel-sel darah perifer [27,28]. Data terbaru telah mendukung hipotesis bahwa komponen komplemen jalur klasik diperlukan untuk pembersihan fagositik sel apoptosis, memberikan penjelasan yang mungkin untuk frekuensi tinggi SLE antara individu langka dengan kekurangan genetik dari komponen-komponen, terutama C1q [29]. Selain C1q, mirip molekul dengan kolagen-seperti fitur struktural, termasuk manosa-mengikat lektin dan ficolin 3, dapat memberikan kontribusi penyerapan sel apoptosis akhir oleh makrofag [30]. para mekanisme yang mungkin account untuk induksi kekebalan tubuh disregulasi dan autoimunitas oleh komponen sel apoptosis sangat menarik. Data terakhir mendukung peran untuk mobilitas tinggi box group 1 (HMGB1)nukleosom kompleks berasal dari sel apoptosis dalam induksi proinflamasi

mediator, pematangan sel dendritik, dan antidoubleDNA beruntai (anti-dsDNA) autoantibodi [31,32]. Respon imun bawaan Di antara penyakit autoimun dan rematik, studi SLE telah arguably memberikan bukti terkuat untuk peran penting TLRs dan respon imun bawaan dalam patogenesis penyakit [33-35]. imunomodulator yang efek dari nukleosom HMGB1-kompleks yang tampaknya dimediasi oleh interaksi dengan TLR2 [32]. Selain itu, beberapa lupus gen menyandi protein yang memediasi atau mengatur TLR sinyal dan berkaitan dengan plasma peningkatan IFN-alfa antara pasien dengan autoantibodi tertentu. mereka antibodi berpotensi memberikan asam nukleat stimulasi untuk TLR7 atau TLR9 dalam kompartemen intraseluler mereka [36-40]. Aktivasi jalur IFN telah dikaitkan dengan adanya autoantibodi spesifik untuk RNA terkait protein, dan literatur saat ini mendukung RNA-dimediasi aktivasi TLR sebagai mekanisme penting yang berkontribusi pada produksi IFN-alpha dan sitokin proinflamasi lainnya [41]. Aktivasi jalur IFN berhubungan dengan ginjal penyakit dan banyak langkah-langkah aktivitas penyakit [42-45]. Penelitian yang sedang berlangsung akan mengevaluasi hubungan temporal antara ekspresi IFN-inducible gen di perifer mononuklear darah sel-sel pasien SLE dan flare penyakit, yang diukur dengan alat konvensional seperti Kepulauan Inggris Lupus Penilaian Kelompok (BILAG) indeks atau sistemik Lupus Eritematosus Indeks Aktivitas Penyakit (SLEDAI). dalam beberapa pasien, peningkatan IFN-diinduksi ekspresi gen mendahului flare aktivitas penyakit dengan beberapa bulan, menunjukkan bahwa aktivitas IFN meningkat mungkin memberikan kontribusi untuk peningkatan aktivitas sistem kekebalan tubuh dan kerusakan jaringan. dalam pandangan efek luas tipe I IFN pada fungsi sistem kekebalan tubuh, termasuk induksi diferensiasi makrofag menuju fenotipe sel dendritik, kelas imunoglobulin meningkat switching dan priming umum dari sistem kekebalan tubuh untuk peningkatan respon terhadap rangsangan berikutnya, IFN-alfa merupakan target terapi yang rasional [35,46]. Respon imun adaptif Diaktifkan T dan sel B adalah fitur dari SLE, dan banyak dari genetik varian yang sedang dipelajari dalam hubungannya dengan SLE cenderung untuk memberikan kontribusi terhadap aktivasi kekebalan dan klinis penyakit dengan mengubah ambang batas untuk aktivasi limfosit atau memodifikasi kapasitas inhibitor dari sinyal jalur untuk tepat fungsi. Analisis molekul permukaan sel pada

sel lupus telah menyebabkan deskripsi fenotip limfosit dari pasien dengan aktivitas penyakit meningkat. Aktivasi poliklonal luas sel T terdeteksi oleh meningkat atau berkepanjangan ekspresi CD40 ligan, dan sel B beredar dengan fenotipe sel memori yang meningkat pada pasien [47,48]. TNF larut anggota keluarga B limfosit Stimulator (BLyS) meningkat pada serum banyak pasien lupus dan mempromosikan kelangsungan hidup sel B dan diferensiasi [49], dan interaksi antara rekan-stimulasi ligan dan reseptor pada sel T dan B, termasuk CD80 dan CD86 dengan CD28, ligan diinduksi costimulator (ICOS) dengan ICOS, dan CD40 ligan CD40 dengan, berkontribusi terhadap sel B diferensiasi sel plasma yang memproduksi antibodi [48]. para autoantibodi diproduksi sebagai hasil dari sel T dan B interaksi secara langsung dapat menyebabkan peradangan dan jaringan kerusakan pada organ target, tetapi juga memperkuat sistem kekebalan tubuh aktivasi dan autoimunitas melalui pengiriman mereka stimulasi asam nukleat untuk TLRs, seperti dijelaskan di atas. para kontribusi sel T dan B dalam patogenesis lupus tidak terbatas pada peran mereka dalam mendorong autoantibodies, tapi mungkin juga mencakup produksi sitokin dan kemokin yang membentuk respon kekebalan tubuh dan meningkatkan kerusakan jaringan. Para anekdot laporan respon terapi yang sangat baik dalam beberapa pasien yang diobati dengan rekan-stimulasi blokade molekul atau anti-B sel agen, meskipun autoantibody persisten titer, menunjukkan bahwa mereka tambahan mekanisme limfosit fungsi mungkin berkontribusi terhadap penyakit klinis [50]. Kerusakan organ sasaran Efektor fungsi sistem kekebalan tubuh, terutama yang diinduksi oleh reseptor Fc ligasi dan aktivasi komplemen, berkontribusi terhadap kerusakan jaringan melalui mekanisme yang kompleks yang meliputi induksi intermediet oksigen reaktif, perekrutan sel-sel inflamasi, induksi proinflamasi mediator seperti TNF, dan modulasi dari pembekuan kaskade. Bahkan sistem komplemen, selama bertahun-tahun hanya dinilai sebagai ukuran kompleks imun dimediasi aktivasi, semakin dikenal untuk memainkan peran penting di banyak negara terkait lupus-inflamasi, termasuk beberapa yang tidak melibatkan peran utama untuk kompleks imun. antifosfolipid mengikat membran dari antibodi plasenta dapat berkontribusi untuk melengkapi aktivasi, plasenta peradangan dan hilangnya janin dalam sistem murine [51,52]. para kehadiran melengkapi dan melengkapi protein regulasi

dalam hubungan dengan partikel lipoprotein densitas tinggi menunjukkan bahwa salah satu fungsi dari partikel-partikel tersebut mungkin untuk memberikan melengkapi regulator untuk pembuluh darah di mana kronis Peradangan dapat terjadi, aterosklerosis mungkin modulasi mekanisme [53]. Autoantibody kerusakan jaringan diperantarai telah diusulkan sebagai mekanisme mungkin yang memberikan kontribusi untuk saraf pusat sistem manifestasi dari SLE, disfungsi kognitif terutama [54]. Antibodi yang bereaksi dengan DNA dan reseptor glutamat pada neuron yang diusulkan untuk menengahi kematian sel saraf eksitotoksik. Selain autoantibodi atau kompleks imun, sitokin bisa berkontribusi ke pusat disfungsi sistem saraf dan gejala klinis. sebagaimana dicatat di atas, tingkat tinggi IFN-alpha telah dikaitkan dengan penyakit sistem saraf pusat pada pasien dengan TREX1 mutasi [23]. Selain itu, pemberian rekombinan IFNalpha untuk pasien dengan infeksi hepatitis C dapat menyebabkan depresi dan disfungsi kognitif, mungkin mirip dengan mereka manifestasi pada SLE. Dalam studi terbaru, kekebalan kompleks hadir dalam cairan serebrospinal yang ditampilkan untuk memberikan induksi ampuh IFN tipe I sel target [55]. TNF adalah sitokin lain yang mungkin memberikan kontribusi untuk peradangan dan kerusakan jaringan. Kecil penelitian menggunakan TNF antagonis terapi pada pasien dengan arthritis atau nefritis menyarankan beberapa kemanjuran pendekatan itu, meskipun dikontrol studi diperlukan [56]. Bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa sitokin, terutama IFN-alfa, dapat berkontribusi target kerusakan organ. Sementara antibodi, kompleks imun, sitokin, dan produk yang dihasilkan oleh reseptor Fc ligasi dan melengkapi kemungkinan aktivasi merupakan mediator penting dari jaringan kerusakan pada SLE, sel-sel yang menghasilkan beberapa dari mereka produk layak studi lebih lanjut. Sifat-sifat makrofag, dendritik sel dan limfosit yang menyusup ginjal dan organ target lainnya mungkin menyarankan permukaan sel molekul atau komponen jalur sinyal yang dapat akan terapi ditargetkan untuk meringankan beberapa kerusakan dimediasi oleh sel-sel [57,58]. Asosiasi yang kuat dari polimorfisme pada gen ITGAM menimbulkan kemungkinan bahwa leukosit mengekspresikan lupus terkait varian ITGAM mungkin menunjukkan kecenderungan untuk mematuhi lebih rajin ke lokal ginjal pembuluh darah. Selain ditambah inflamasi mekanisme, target kerusakan organ, terutama di ginjal,

mungkin diperkuat oleh mekanisme pelindung terganggu. Data terakhir menunjukkan sebuah asosiasi varian KLK1 dan KLK3 dengan nefritis lupus menyarankan kemungkinan cacat dalam fungsi perlindungan dari kallikreins pada lupus beberapa pasien [17].

Sebuah ringkasan dari konsep saat ini patogenesis lupus akan termasuk peran penting untuk varian genetik yang prima baik kekebalan bawaan dan adaptif sistem untuk meningkatkan respon aktivasi sel, peningkatan produksi dan tanggapan terhadap IFN-alfa, meningkatkan kapasitas untuk menghasilkan autoantibodi, dan mungkin suatu menargetkan peningkatan inflamasi sel - atau perlindungan menurun dari produk sel-sel - untuk organ target. Sebagai data genetik tambahan yang dikumpulkan dan dianalisis, kita akan mendapatkan pemahaman yang lebih baik bagaimana lupus gen kerentanan berinteraksi dan tingkat risiko diberikan oleh masing-masing varian tambahan. Data terakhir menunjukkan bahwa risiko dari setiap penyakit terkait nukleotida tunggal polimorfisme dalam IRF5 dan STAT4 menganugerahkan risiko aditif penyakit [59]. Sementara cara di mana lingkungan memicu berinteraksi dengan risiko genetik tetap harus dipahami [60], kita sudah mendapatkan wawasan substansial ke dalam jalur utama yang digunakan oleh sistem kekebalan tubuh untuk memulai dan memperkuat aktivasi sistem kekebalan tubuh dan peradangan. baru informasi mengenai calon mekanisme pelindung di organ sasaran harus merangsang perhatian baru untuk respon jaringan untuk penghinaan disampaikan oleh sistem kekebalan tubuh dan mungkin menyarankan pendekatan yang sangat baru dan belum diselidiki untuk perlindungan organ atau perbaikan.
terapi biologis Seperti dijelaskan di atas, diakui bahwa T dan B limfosit berkolaborasi untuk menghasilkan autoantibodi lupus. gangguan interaksi antara jenis sel atau selektif penghambatan aktivasi mereka atau kelangsungan hidup merupakan menjanjikan strategi terapi. Inhibitor larut interaksi antara CD28 pada sel T dan CD80/86 pada sel antigen penyajian, CTLA4-Ig (abatacept), meningkatkan nyeri sendi dan bengkak pada RA. Namun, uji coba terkontrol abatacept pada SLE belum bertemu mereka didefinisikan endpoint. Dalam data yang disajikan di ACR Tahunan Pertemuan Ilmiah di tahun 2008, pasien SLE dipilih untuk aktif polyarthritis, serositis atau lesi diskoid menerima 10 mg / kg

abatacept atau plasebo selama 1 tahun, bersama dengan 30 mg / hari prednison yang meruncing setelah bulan pertama. para hasil untuk mata pelajaran abatacept dan kontrol sebanding, yang diukur dengan flare baru. Terlepas dari ini data negatif, beberapa petunjuk yang mungkin kemanjuran yang disarankan oleh peningkatan kualitas hidup yang berkaitan dengan kesehatan fisik dan kurang kelelahan dalam kelompok abatacept. Penghambatan aktivasi sel T tetap menjadi pendekatan terapi rasional. Masa Depan studi abatacept, bersama dengan tes biologis penargetan CD40 ligan atau jalur ligan ICOS-ICOS, akan memberikan data tambahan yang terkait dengan fungsi sel T pada SLE. Sel B, prekursor dari autoantibody yang memproduksi plasma sel, saat ini merupakan terapi kandidat paling populer target untuk penyelidikan klinis pada SLE. Selain peran mereka dalam membedakan untuk antibodi yang memproduksi sel, sel B dapat berpotensi berkontribusi pada patofisiologi lupus melalui mereka kapasitas untuk fokus antigen yang relevan untuk presentasi ke sel T, oleh produksi sitokin, melalui peran mereka dalam mengorganisir anatomi pusat germinal dan situs lain yang produktif respon imun, dan mungkin fungsi lainnya. terakhir studi sudah menggambarkan fenotipe sel B yang terkait dengan aktivitas penyakit lupus [47]. Deplesi sel B adalah suatu pendekatan yang dipinjam dari limfoma lapangan, dan anti-CD20 antibodi monoklonal (rituximab) adalah semakin banyak digunakan untuk pengobatan pasien lupus refrakter terhadap terapi lebih tradisional [50,89-92]. Seperti CD20 dinyatakan pada sel B dewasa tetapi tidak pada sel-sel plasma, tidak mengherankan bahwa terapi rituximab tidak menguras imunoglobulin serum atau autoantibodi, bahkan dalam konteks yang efektif perifer B deplesi sel. Studi deplesi sel B dalam target organ terbatas pada SLE, tetapi pada RA, beberapa penelitian telah menunjukkan variabilitas yang luas deplesi sel B dalam RA membran sinovial, mungkin berkorelasi klinis respon. Studi kasus dan laporan anekdotal rituximab terapi pada pasien dengan SLE aktif telah mendukung penggunaan ini agen di praktek klinis [50],