BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 White Blood Cell (WBC)

2.1.1 Definisi

Leukosit adalah komponen darah yang tidak memiliki hemoglobin, memiliki

inti sel, dan mampu melakukan gerakan amoeboid (motil). Leukosit merupakan

salah satu pertahanan terhadap infeksi dan penyakit dengan fagositosis dan

pembentukan antibodi. Leukosit mengisi 1% dari jumlah sel darah yang diproduksi

oleh sumsum tulang dan jumlahnya diregulasi oleh organ-organ seperti limpa,

ginjal, dan hepar. Jumlah normal leukosit pada orang dewasa sebanyak 4.500-

11.000 per 1μL darah. Neutrofil, eosinofil, dan basofil merupakan jenis leukosit

yang dikategorikan dengan adanya butiran mikroskopis pada sitoplasma

(granulosit), memiliki bentuk inti berlobus (polimorfonuklear), dan memiliki

respon inflamasi akut terhadap jejas sedangkan monosit dan limfosit merupakan

jenis leukosit yang dikategorikan dengan tidak adanya butiran mikroskopis pada

sitoplasma (agranulosit), memiliki inti tidak berlobus (mononuclear), dan memiliki

respon inflamasi kronis terhadap jejas. Perubahan jumlah pada leukosit dapat

dijadikan pemeriksaan patologi dengan menghitung jumlah masing-masing jenis

per volume darah (Britannica, 2020).

6
 7

Gambar 2.1 Skema Leukosit Terhadap Infeksi Virus (Alon et al., 2021)

Pada gambar 2.1 merupakan skema representative dari leukosit yang terdiri

dari monosit, makrofag, dan sel dendrit mengontrol immunoprotection dan

immunopathology selama infeksi virus.

2.1.2 Fungsi

Semua leukosit terlibat dalam fungsi sistem kekebalan; namun, peran dan

fungsi spesifik bervariasi untuk setiap jenis sel darah.

a. Diapedesis

Migrasi leukosit ke tempat cedera atau infeksi dimediasi oleh pathogen-

associated molecular patterns (PAMPs) dan damage-associated molecular

patterns (DAMPs) yang ada pada mikroba dan jaringan yang rusak. Sel

inflamasi lokal, seperti makrofag dan sel mast, mendeteksi pola molekuler
 8

terkait patogen (PAMP) dan pola molekul terkait kerusakan (DAMPs) dan

melepaskan sitokin sebagai sinyal agar leukosit bermigrasi keluar dari

sirkulasi. Histamin dan heparin yang dilepaskan oleh sel mast perivaskular

membantu membuka sambungan intraseluler antara sel endotel kapiler.

Selanjutnya, sel-sel endotel mensekresikan chemoattractants, dan

mengekspresikan penanda permukaan termasuk selektin, integrin, dan

molekul adhesi seluler (CAM) pada lumennya yang menyebabkan adhesi

leukosit, rolling, arrest, dan akhirnya migrasi ke jaringan yang mengalami

jejas (Tigner et al., 2021).

b. Myeloid

Sel myeloid termasuk leukosit (granulosit, monosit) serta garis

keturunan eritrositik (sel darah merah), tetapi tidak termasuk garis keturunan

sel limfoid. (Tigner et al., 2021)

Neutrofil terdiri dari 50% hingga 70% dari leukosit yang bersirkulasi dan

mewakili garis pertahanan awal tubuh. Mereka terlibat dalam respon

inflamasi akut terhadap infeksi bakteri dan penghapusan bakteri dengan

fagositosis. Mereka juga merupakan sel yang paling banyak tiba di lokasi

cedera atau infeksi. Di sana mereka menjalani diapedesis, ke tempat infeksi

atau cedera. Mereka kemudian mengenali antigen asing pada bakteri, agen

infeksi, sel-sel mati, dan puing-puing melalui berbagai reseptor membran. Ini

kemudian difagositosis dan didegradasi oleh enzim di dalam fagolisosom

intraseluler. Butiran spesifik dan azurofilik yang mengandung

mieloperoksidase menyatu dengan lisosom, dengan semburan pernapasan

 9

yang menghasilkan generasi spesies oksigen reaktif dan degradasi bakteri di

dalam fagolisosom. (Tigner et al., 2021)

Basofil memiliki afinitas tinggi untuk mengikat antibodi IgE pada

permukaannya. Antigen (alergen) yang mengikat IgE pada permukaan basofil

menyebabkan degranulasi dan pelepasan zat seperti mediator inflamasi

seperti histamin, faktor kemotaksis eosinofil, faktor pengaktif trombosit, dan

fosfolipase A. Agen ini menyebabkan gejala alergi, dan dalam kasus ekstrim,

reaksi hipersensitivitas dan anafilaksis. Sebagai catatan, basofil hampir tidak

memiliki kemampuan fagositik. (Tigner et al., 2021)

Eosinofil membuat sekitar 1 sampai 4% dari leukosit rata-rata. Mereka

terlibat dalam peradangan kronis, reaksi alergi, dan infeksi parasit. Mereka

juga memodulasi efek yang berpotensi merusak dari mediator vasoaktif

inflamasi. Efek modulasi ini melalui zat tertentu, arilsulfatase, dan

histaminase, enzim yang menguraikan leukotrien dan histamin, masing-

masing. Eosinofil memerangi infeksi parasit dengan melepaskan butiran

spesifiknya, di mana protein kationik, protein dasar utama, memiliki

toksisitas terhadap parasit cacing.[4] Terakhir, seperti neutrofil dan basofil,

eosinofil bersifat fagositik; namun, mereka biasanya membersihkan

kompleks antigen-antibodi. (Tigner et al., 2021)

Monosit membentuk antara 2% hingga 8% dari leukosit. Mereka

berdiferensiasi dan hanya berfungsi setelah mereka meninggalkan darah.

Begitu berada di jaringan, mereka berdiferensiasi menjadi sel-sel sistem

fagosit mononuklear seperti makrofag (di paru-paru, jaringan ikat dan

 10

jaringan limfatik, dan tulang), osteoklas, dan sel Kupffer. Di sana mereka

memfagositosis bakteri, sel, puing-puing, dan berfungsi sebagai sel penyaji

antigen. (Tigner et al., 2021)

c. Limfoid

Limfosit adalah agranulosit, terdiri dari 20 sampai 40% dari jumlah

leukosit, dan merupakan bagian dari sistem imun adaptif. Limfosit adalah sel

imunokompeten yang bersirkulasi; sel yang mengembangkan kemampuan

untuk mengenali dan bereaksi terhadap antigen dan dalam perjalanan dari dan

ke berbagai jaringan limfatik. (Tigner et al., 2021)

2.1.3. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR)

Neutrophyl lymphocyte ratio adalah biomarker yang umum digunakan

dengan menampilan jumlah neutrofil berbanding dengan jumlah limfosit. Indeks

NLR digunakan sebagai prediktor potensial dalam prognosis pada pasien dengan

pneumonia dan tumor. Hasil NLR direfleksikan dari peningkatan jumlah neutrofil

dan/atau penurunan jumlah limfosit karena respon inflamasi yang dapat

merangsang produksi neutrofil dan mempercepat apoptosis limfosit (Raharjo dkk.,

2021).

Peningkatan jumlah neutrofil menunjukkan adanya respon inflamasi akut

maupun kronis. Fungsi neutrofil ini didukung oleh kemampuan limfosit sebagai

imun adaptif dapat menghilangkan patogen tertentu pada sel yang terinfeksi. Hal

itu yang mendasari NLR sebagai penanda inflamasi. Peradangan kronis dapat

merangsang proliferasi sel-sel supresor dari myeloid granulositik imunoregulator

dari medula spinalis yang dapat meningkatkan hingga 10% dari sel darah putih
 11

perifer yang berdampak pada penekanan jumlah dan fungsi limfosit (Ghrahani,

dkk., 2019; Song dkk., 2021). Indeks NLR lebih sensitif untuk menentukan

inflamasi daripada dilakukan pemeriksaan secara terpisah. Pada kasus pneumonia

yang disebabkan oleh virus, NLR merupakan biomarker hematologi yang lebih

sensitif dibandingkan PLR (Platelet Lymphocyte Ratio) karena PLR lebih

berkorelasi dengan kematian pada pneumonia disebabkan patogen bakteri (Chan

dan Rout, 2020). NLR merupakan penanda prognosis yang lebih pasti dan praktis

untuk memprediksi prognosis pada pasien COVID-19 terutama pasien dengan

komorbid dibandingkan dengan penanda biomarker hematologi lainnya seperti

LMR dan pemeriksaan NLR termasuk pemeriksaan yang sederhana dan cepat (Citu

et al., 2022).

Indeks NLR dapat membantu mengidentifikasi individu dengan risiko tinggi

pada COVID-19. Penggabungan dua parameter hematologi neutrofil dan limfosit

sebagai NLR dapat menggambarkan prognosa pasien COVID-19 yang lebih akurat.

Pasien dengan nilai NLR tinggi (≥4) memiliki prognosis yang kurang baik jika

dibandingkan dengan pasien dengan nilai NLR rendah (Aryani dan Pramatik,

2021). Nilai NLR pada pasien COVID-19 dapat di kategorikan menurut derajat

klinis sebagai berikut:

Tabel 2.1 Kategori NLR menurut derajat klinis

Nilai NLR Derajat Klinis

<3 Ringan

3-5 Sedang

>5 Berat

(Sumber: Maguire dkk., 2021)

 12

2.2 C-Reactive Protein

2.2.1 Pengertian

C-reactive protein (CRP) ditemukan oleh Tillett dan Francis pada tahun 1930.

Nama CRP muncul karena pertama kali diidentifikasi sebagai zat dalam serum

pasien dengan peradangan akut yang bereaksi dengan antibodi karbohidrat "c" dari

kapsul pneumokokus. CRP adalah protein pentamerik yang disintesis oleh hati,

yang kadarnya meningkat sebagai respons terhadap peradangan. CRP merupakan

protein reaktan fase akut yang memiliki sifat pro-inflamasi dan anti-inflamasi serta

diinduksi oleh IL-6 pada gen yang bertanggung jawab untuk transkripsi CRP

selama fase akut dari proses inflamasi/infeksi. Ada beberapa pertanyaan apakah

disregulasi peran CRP dalam pembersihan sel-sel apoptosis dan puing-puing seluler

berperan dalam patogenesis lupus eritematosus sistemik (SLE), tetapi ini belum

dibuktikan secara definitif. Telah dibuktikan memiliki beberapa sifat protektif

dalam penelitian hewan pada jaringan paru-paru di alveolitis dengan mengurangi

kerusakan yang dimediasi neutrofil pada alveoli dan kebocoran protein ke dalam

paru-paru (Nehring. 2021).

CRP memainkan peran dalam pengenalan dan pembersihan patogen asing dan

sel-sel yang rusak dengan mengikat fosfokolin, fosfolipid, histon, kromatin, dan

fibronektin. Ini dapat mengaktifkan jalur komplemen klasik dan juga mengaktifkan

sel fagosit melalui reseptor Fc untuk mempercepat penghapusan puing-puing

seluler dan sel yang rusak atau apoptosis dan patogen asing. Ini bisa menjadi

patologis, bagaimanapun, ketika diaktifkan oleh autoantibodi yang menunjukkan

lengan fosfokolin dalam proses autoimun, seperti purpura trombositopenik

 13

idiopatik (ITP). Ini juga dapat memperburuk kerusakan jaringan dalam kasus-kasus

tertentu dengan aktivasi sistem komplemen dan dengan demikian sitokin inflamasi

(Meulen, 2019).

Ada banyak penyebab peningkatan protein C-reaktif. Ini termasuk kondisi akut

dan kronis, dan ini bisa menular atau tidak menular dalam etiologi. Peningkatan

kadar CRP yang nyata paling sering dikaitkan dengan penyebab infeksi (contoh

pengenalan pola molekuler terkait patogen). Trauma juga dapat menyebabkan

peningkatan CRP (respons alarm). Peninggian yang lebih sederhana cenderung

dikaitkan dengan spektrum etiologi yang lebih luas, mulai dari gangguan tidur

hingga penyakit periodontal (Vanderschueren et al. 2006)

Gambar 2.2. Mekanisme meningkatnya protein fase akut (Slaats et al, 2016)

Pada gambar 2.2, makrofag sebagai Antigen Presenting Cell (APC)

diaktivasi oleh Pathogen associated molecular pattern (PAMPs) atau Damage

associatrd molecular pattern (DAMPs) sehingga mengeluarkan sitokin inflamasi

 14

yang terdiri dari Tumor Necrosis Factor (TNF) dan Interleukin (IL-) yang

merangsang pembentukan pertahanan tubuh berupa peradangan.

2.2.2 Interpretasi

Nilai lab dapat bervariasi, secara umum hasilnya dilaporkan dalam mg/dL atau

mg/L. Hs-CRP biasanya dilaporkan dalam mg/L. Ketika digunakan untuk

stratifikasi risiko jantung, kadar hs-CRP kurang dari 1 mg/L dianggap berisiko

rendah. Kadar antara 1 mg/L dan 3 mg/L dianggap sebagai risiko sedang dan kadar

yang lebih besar dari 3 mg/L dianggap berisiko tinggi untuk berkembangnya

penyakit kardiovaskular (Lee Y, 2019). Berikut nilai interpretasi CRP:

● Kurang dari 0,3 mg/L: Normal (tingkat yang terlihat pada kebanyakan orang

dewasa yang sehat).

● 0,3 hingga 1,0 mg/L: Peningkatan normal atau minor (dapat dilihat pada

obesitas, kehamilan, depresi, diabetes, flu biasa, radang gusi, periodontitis,

gaya hidup tidak aktif, merokok, dan polimorfisme genetik).

● 1,0 hingga 10,0 mg/L: Peningkatan sedang (Peradangan sistemik seperti RA,

SLE, atau penyakit autoimun lainnya, keganasan, infark miokard, pankreatitis,

bronkitis).

● Lebih dari 10,0 mg/L: Peningkatan yang nyata (infeksi bakteri akut, infeksi

virus, vaskulitis sistemik, trauma berat).

● Lebih dari 50,0 mg/L: Peningkatan berat (infeksi bakteri akut).

 15

2.3 COVID 19

2.3.1. Struktur Covid-19

Coronavirus adalah virus RNA berbentuk bola berukuran sedang, dengan

diameter sekitar 80–160 nm, yang dapat diamati menggunakan mikroskop elektron.

Virus ini memiliki RNA virus terbesar (panjang 30 kb), yang beruntai tunggal dan

poliadenilasi. Genom virus corona mengkodekan lima struktur protein, termasuk

spike (S), membran (M), envelope (E) glycoproteins, hemagglutinin esterase (HE),

dan nucleocapsid (N) (Gambar 2). Protein N, M, S, dan E ada di semua virion,

sedangkan HE hanya ada di beberapa β-coronavirus. Gambar 2.3 menunjukkan

ilustrasi struktur coronavirus.

Gambar 2.3. Struktur Coronavirus (Bergmann and Silverman, 2020)

2.3.2. Patogenesis COVID-19

Virus SARS-CoV2 dapat menginfeksi manusia melalui saluran pernapasan

bawah dan menyebabkan terjadinya pneumonia, dengan gejala klinis yang lebih

ringan dibandingkan dengan infeksi SARS atau MERS, dan merupakan penyakit

yang mematikan karena terjadinya hiperinflamasi dan disfungsi saluran pernapasan

(Chen et al., 2020). Virus SARS-CoV-2 yang terhirup akan mengikat sel epitel di
 16

rongga hidung dan mulai bereplikasi. Genom virus corona mengkode empat protein

utama: spike (S), nucleocapsid (N), membrane (M), dan envelope (E). Protein spike

yang berupa glikoprotein berperan penting dalam proses masuknya virus ke dalam

reseptor ACE2 (Ding et al., 2019). ACE2 tersebar secara merata pada organ-organ

yang rentan terhadap SARS-CoV-2 seperti mukosa hidung, bronkus, paru-paru,

jantung, kerongkongan, ginjal, lambung, kandung kemih, dan ileum (Zou et al.,

2020). Virus bereplikasi dan bermigrasi ke saluran pernapasan sehingga

menyebabkan respons imun yang lebih kuat terpicu. Setelah sampai di alveolus

virus akan menginfeksi pneumosit tipe II dan antigennya akan dipresentasikan oleh

makrofag alveolar yang merupakan antigen presentation cells (APC) (Wu et al.,

2020).

Replikasi SARS-CoV-2 pada pneumosit tipe II, menyebabkan pneumosit

tipe II mengalami apoptosis (Qian et al., 2013). Sebagai sel inflamasi utama yang

ditemukan di dalam saluran pernapasan, makrofag alveolar berperan dalam

pengenalan pathogen yang berpotensi memasuki paru-paru. Makrofag alveolar

memiliki toll-like receptors (TLRs) yang berperan penting dalam aktivasi innate

imun dan respon inflamasi. TLRs mengenali Damage-Associated Molecular

Patterns (DAMPs) seperti zat endogen yang dilepaskan akibat respon stres

oksidatif ataupun cedera jaringan (Maris et al., 2006; Roh and Sohn, 2018). Jalur

pensinyalan TLR4 melibatkan aktivasi NF-κB, Mitogen-Activated Protein Kinase

(MAPKs), Transcription Factors Interferon Regulatory Factor 3 (IRF3), dan

akibatnya menginduksi sitokin inflamasi (Roh and Sohn, 2018). NF-κB adalah

faktor utama transkripsi makrofag dan diperlukan untuk induksi sejumlah besar gen
 17

inflamasi, termasuk yang mengkode TNF-α, IL-1β, IL-6. Pengeluaran sitokin

inflamasi seperti TNF-α dapat memicu pengeluaran Polymorphonuclear (PMN)

terutama sebagai first responder.

Perjalanan klinis infeksi SARS-CoV-2 terbagi menjadi tiga fase: fase

viremia, fase akut (fase pneumonia), dan fase kritis atau pemulihan. Acute

respiratory distress syndrome (ARDS) merupakan kondisi dimana oksigen

mengalami kesulitan untuk masuk ke dalam peredaran darah paru-paru sehingga

dapat menyebabkan terjadinya kematian akibat hipoksia. Mekanisme utama ARDS

adalah terjadinya badai sitokin dan respon inflamasi sistemik yang tidak terkendali

yang merupakan hasil dari pelepasan sitokin dan kemokin pro-inflamasi oleh sel

efektor imun (Li et al., 2020). Kadar sitokin dan kemokin yang tinggi dalam darah

telah terdeteksi pada pasien dengan infeksi COVID-19, termasuk: IL1-β, IL1RA,

IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β ,

PDGFB, TNFα, dan VEGFA (Rothan et al., 2020). Badai sitokin akan memicu

terjadinya respons imun inflamasi yang berkontribusi terhadap ARDS, kegagalan

organ ganda, dan kematian pada kasus infeksi SARS-CoV-2 yang parah.

Pasien yang terinfeksi COVID-19 menunjukkan leukositosis, pernapasan

abnormal, dan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi plasma. Penyebab langsung

kematian akibat COVID-19 akut melibatkan kerusakan badai sitokin pada paru-

paru dan beberapa organ tubuh: jantung, ginjal, dan hati, yang menyebabkan

kelelahan banyak organ (Mehta et al., 2020). Faktor yang menyebabkan terjadinya

peradangan agresif oleh virus SARS-CoV2 adalah replikasi virus yang cepat,

kerusakan sel, downregulation dan shedding ACE2 yang diinduksi virus, dan
 18

antibody dependent enhancement (ADE) (Fu et al., 2020). SARS-CoV-2

menstimulasi ACE2 secara berlebihan sehingga menyebabkan terjadinya disfungsi

ACE2, hal tersebut dapat menyebabkan inflamasi yang tidak terkendali. Terjadinya

replikasi virus yang cepat dapat menyebabkan kematian sel epitel dan endotel,

kebocoran pembuluh darah, serta memicu produksi sitokin dan kemokin pro-

inflamasi yang berlebihan. Hilangnya fungsi ACE2 pada paru-paru berkaitan

dengan cedera paru-paru akut, karena terjadinya downregulation dan shedding

ACE2 sehingga menyebabkan disfungsi renin-angiotensin system (RAS), sehingga

meningkatkan peradangan dan menyebabkan permeabilitas vascular (Yang, 2020).

Perkembangan COVID-19 dikaitkan dengan penurunan jumlah limfosit dan

peningkatan neutrofil yang signifikan. CRP merupakan biomarker terjadinya

inflamasi. Pengurangan jumlah limfosit dan peningkatan kadar feritin, IL-6 dan D-

dimer memiliki korelasi dengan peningkatan mortalitas COVID-19 (Cao and Li,

2020).

2.3.3. Patofisiologi Covid-19 Terhadap Peningkatan CRP

Respon inflamasi sistemik diamati pada penyakit coronavirus 2019 (COVID-

19). Peningkatan kadar serum protein C-reaktif (CRP), penanda peradangan

sistemik, berhubungan dengan penyakit parah pada infeksi bakteri atau virus. Studi

klinis menunjukkan bahwa perubahan kadar beberapa penanda darah mungkin

terkait dengan tingkat keparahan dan kematian pasien dengan COVID-19

(Smilowitz, 2021). Dari parameter klinis ini, protein C-reaktif serum (CRP) telah

ditemukan sebagai penanda penting yang berubah secara signifikan pada pasien

COVID-19 yang parah. Pada infeksi karena virus termasuk COVID-19, maka
 19

kadar CRP akan cepat meningkat >10 mg/L. Pada penderita COVID-19,

pemeriksaan CRP menjadi indikator penting untuk memprediksi keparahan dan

kematian pada penderita COVID-19 yang dirawat di Rumah Sakit (Ambar, 2021).

Selain itu CRP bermanfaat untuk memonitor perkembangan penyakit. Konsentrasi

CRP tampaknya berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit. Penurunan cepat

konsentrasi CRP dianggap berhubungan dengan reaksi yang baik terhadap

pengobatan awal antimikroba, sehingga CRP adalah biomarker yang berguna untuk

memonitor perkembangan penyakit (Purwanto,2019).

Dalam darah, konsentrasi normal CRP kurang dari 10 mg/L; namun, ia

meningkat dengan cepat dalam 6 hingga 8 jam dan memberikan puncak tertinggi

dalam 48 jam sejak onset penyakit. Waktu paruhnya sekitar 19 jam dan

konsentrasinya menurun ketika tahap inflamasi berakhir dan pasien sembuh. CRP

berikatan dengan fosfokolin yang diekspresikan tinggi pada permukaan sel yang

rusak. Pengikatan ini mengaktifkan jalur komplemen klasik dari sistem kekebalan

dan memodulasi aktivitas fagositosis untuk membersihkan mikroba dan sel-sel

yang rusak dari organisme. Ketika peradangan atau kerusakan jaringan teratasi,

konsentrasi CRP turun, menjadikannya penanda yang berguna untuk memantau

keparahan penyakit (Ali, 2020).

2.3.4. Mekanisme Pembentukan CRP

Mengingat peran hepar dalam pengawasan kekebalan dan aktivasi sistem

kekebalan tubuh bawaan. Telah diketahui bahwa hepar memiliki peran penting

dalam pengaturan kekebalan, berfungsi sebagai organ pengawasan kekebalan, dan

mengandung sekitar 80% dari semua makrofag berbasis jaringan (Jenne and Kubes,
 20

2013). Hepar memiliki salah satu populasi makrofag (sel Kupffer) terbesar, yang

merupakan komponen utama dari sistem kekebalan tubuh bawaan. Makrofag hepar

menghasilkan berbagai mediator inflamasi dan sitokin yang memodulasi fenotipe

hepatosit tetangga dan sel imun lain yang berjalan melalui hepar (Diehl A.M., 2002)

Hepar juga diketahui memodifikasi imunitas bawaan dan melalui efek inflamasi

sistemik, secara aktif berpartisipasi dalam respon imun bawaan di organ lain

melalui sekresi sitokin inflamasi dan mediator, seperti IL-6 dan CRP (Jenne and

Kubes, 2013). Memang, Hepar adalah sumber utama protein fase akut, seperti CRP,

yang disintesis sebagai respons terhadap peningkatan serum IL-6. Ini berarti bahwa

IL-6 berfungsi secara parakrin dalam respon imun bawaan untuk mengatur atau

mempertahankan inflamasi jaringan sebagai bagian dari respon imun normal

terhadap invasi bakteri atau merokok (Shaykhiev R. and Crystal R.G., 2013; Fu et

al., 2015). Oleh karena itu, Hepar sangat penting untuk mengaktifkan makrofag dan

merekrut neutrofil ke tempat cedera steril, seperti yang terlihat pada efek merokok

pada paru-paru. Model tikus yang baru-baru ini dilaporkan, ditunjukkan bahwa

Hepar mungkin berfungsi untuk memperkuat respons imun bawaan atau

"secondary amplification" di paru-paru setelah infeksi bakteri dengan

meningkatkan pelepasan IL-6 makrofag alveolar bersama dengan protein fase akut

lainnya (Hilliard et al., 2015). Sitokin yang bersirkulasi dan protein fase akut ini,

yang juga menjadi ciri peradangan sistemik kronis, berfungsi secara merugikan

dengan mempertahankan aktivasi neutrofil dan makrofag (hiperresponsif imun

bawaan) baik di sirkulasi maupun di paru-paru.

 21

C-reactive protein adalah penanda peradangan sistemik yang telah dikaitkan

dengan kejadian dan prognosis berbagai penyakit (Chen et al., 2015). CRP terutama

disintesis di hepatosit, meskipun semakin banyak bukti menunjukkan produksi CRP

ekstrahepatik, seperti di makrofag, jaringan adiposa, sel otot endotel, dan sel otot

polos. Ekspresi gen CRP secara sederhana diinduksi oleh interleukin (IL)-6,

sedangkan IL-1β, yang sendirian tidak mempengaruhi transkripsi CRP, secara

sinergis meningkatkan sintesis CRP yang diinduksi IL-6 (Blaschke et al., 2006).

Faktor transkripsi STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3),

faktor nuclear κB, dan keluarga C/EBP (CCAAT box/Enhancer-Binding Protein)

berpartisipasi dalam aktivasi gen CRP yang diinduksi sitokin. Selain itu, faktor

nuclear hepatosit-1 (HNF-1), HNF-3, dan Oct-1 juga memainkan peran penting

dalam mengatur ekspresi CRP (Agrawal et al., 2003). Kingsley dan Jones (2008)

menyatakan bahwa CRP meningkat selama infeksi sebagai respons terhadap

mediator monositik seperti IL-1 dan IL-6 dan memiliki tingkat peluruhan yang

stabil. Diperkirakan sebagian besar interaksi antara CRP dan respon imun terhadap

patogen melibatkan pengikatan CRP ke PCh dan aktivasi jalur komplemen klasik

(Mortensen et al., 2001).

CRP berperan penting dalam proses inflamasi, dimana CRP terlibat dalam

opsonisasi dan aktivasi sistem komplemen sebagai respon terhadap sekresi IL-6.

Peran utama CRP dalam peradangan cenderung berfokus pada aktivasi molekul

C1q di jalur komplemen yang mengarah ke opsonisasi patogen. Meskipun CRP

dapat menginisiasi pertahanan inang dengan mengaktifkan jalur komplemen, CRP

juga dapat menginisiasi jalur yang dimediasi sel dengan mengaktifkan komplemen
 22

serta mengikat reseptor Fc IgG. CRP berikatan dengan reseptor Fc, dengan interaksi

yang dihasilkan mengarah pada pelepasan sitokin pro-inflamasi. CRP juga

memiliki kemampuan untuk mengenali diri sendiri dan molekul asing berdasarkan

pengenalan pola, sesuatu yang tidak dapat dicapai oleh aktivator komplemen lain

seperti IgG karena molekul ini hanya mengenali epitop antigenik yang berbeda

(Sproston N.R. and Ashworth J. J., 2018).

Terdapat korelasi antara peningkatan kadar IL-6 selama peradangan dan

peningkatan kadar CRP dengan IL-6 menginduksi gen CRP. Interleukin-6 disintesis

pada tahap awal peradangan dan menginduksi sejumlah protein fase akut, termasuk

CRP. IL-6 berkorelasi positif dengan CRP, terlepas dari status infeksi HIV dan

HCV, dengan korelasi Spearman mulai dari r=0,4 hingga r=0,6 (Gambar 3).

Ditemukan juga bahwa korelasi positif antara IL-6 dan CRP tetap bertahan terlepas

dari status infeksi. Studi telah menunjukkan korelasi antara produksi TNF-α dan

konsentrasi CRP. TNF-α menginduksi sekresi CRP yang bergantung pada dosis di

hepatosit, sesuai dengan peningkatan mRNA CRP. Sebaliknya, peningkatan kadar

CRP pada ateroma menyebabkan induksi produksi IL-1β, IL-6, dan TNF-α oleh

makrofag. Penelitian menunjukkan hubungan erat antara kadar TNF-α dan IL-6

pada peradangan, dengan TNF-α dan IL-6 menginduksi transkripsi CRP (Sproston

N.R. and Ashworth J. J., 2018).

 23

Gambar 2.4. Mekanisme peningkatan CRP pada Covid-19 (Sheriff et al, 2021)
Menurut gambar 2.4 mekanisme sederhana pembentukan CRP yang

disebabkan iskemia pada kasus Covid-19 dilihat secara patomekanisme molekuler

CRP memediasi kerusakan pada jaringan iskemik atau hipoksemia. Peradangan

atau kekurangan oksigen akut terjadi misalnya pada infark miokard akut (AMI),

stroke, pneumonia terkait COVID-19, pankreatitis akut, serta selama penyakit

Crohn akut kambuh. Beberapa penyakit menyebabkan jaringan kehabisan energi,

hipoksia atau bahkan iskemik. Sel-sel di dalam jaringan ini menampilkan membran

sel luar yang dimodifikasi: Phosphatidylcholine (PC) diubah menjadi

lysophosphatidylcholine (LPC) oleh fosfolipase (sPLA2 IIa). Karena kekurangan

energi, perubahan ini irreversibel. CRP kemudian berikatan dengan LPC pada sel

anaerob dan merekrut faktor komplemen (C1q-C4), mengaktifkan jalur komplemen

klasik. Sel-sel opsonisasi ini akan dibuang oleh fagosit, yang menginduksi sintesis

CRP melalui sekresi IL-6. CRP juga mengikat Faktor H, yang menghambat jalur

komplemen alternatif dan melindungi sel inang yang sehat dari pembuangan (16,

22, 79). Meskipun CRP disebut pentamerik, setelah berikatan dengan sel iskemik,

perekrutan C1q, dan khususnya FH berpotensi dilakukan oleh CRP monomer

terdisosiasi (Sheriff et al, 2021).