Patogenesis Penyakit Ebola Virus (EVD)

Di tengah latar belakang saat data tidak meyakinkan mengenai waktu pelepasan virus melalui kulit
dan cairan tubuh dan demonstrasi eksperimental fomite dan transmisi aerosol droplet dari
Filoviridae, hal ini berguna untuk memeriksa patogenesis penyakit virus Ebola (EVD).

EBOV Binding dan Masuk

Target utama dari virus Ebola adalah mononuklear yang sistem fagositosis. Karena virus menyebar
melalui organisme, spektrum sel target meningkatkan untuk memasukkan sel endotel, fibroblas,
hepatosit, dan banyak lainnya sel. Ada bukti yang signifikan bahwa luar Ebola glikoprotein (GP)
memainkan peran penting dalam tropisme sel ini, dan penyebaran dan patogenesis infeksi.

Awalnya Ebola virus lonjakan glikoprotein (GP) memediasi masuknya virus ke kedua makrofag dan
dendritik antigen presenting sel (APC). Filovirus entri adalah dengan lonjakan ini glikoprotein
mengikat reseptor di permukaan target sel. Diedit GP mRNA menghasilkan nonstruktural
glikoprotein SGP, yang secara luas disekresikan dalam bentuk terlarut dari sel yang terinfeksi. Seperti
yang akan dibahas kemudian, SGP ini tampaknya mengerahkan penekanan mendalam respon
antibodi pertahanan tubuh. strain yang berbeda dari EBOV menunjukkan variasi dalam pengolahan
dari cleavability glikoprotein, dan ini dapat menjelaskan perbedaan patogenisitas, seperti yang telah
diamati dengan virus influenza dan paramyxoviruses.

Reseptor sel permukaan untuk EBOV Glycoprotein

The Niemann-Pick C1 (NPC1) protein adalah kolesterol transporter protein. Hal ini
tampaknya menjadi reseptor utama untuk Ebola GP mengikat dan masuknya virion Ebola ke
dalam sel inang untuk replikasi.

Kandidat kedua EBOV GP reseptor adalah TIM-1(Immunoglobulin-sel T dan musin domain-

1) protein. TIM-1 ditunjukkan untuk mengikat reseptor yang mengikat domain dari EBOV
glikoprotein, untuk meningkatkan penerimaan sel Vero. Membungkam efeknya dengan
siRNA dicegah infeksi Vero sel. Sebuah antibodi monoklonal terhadap domain IGV dari
TIM-1 diblokir EBOV mengikat dan infeksi.

Bersama-sama, studi ini menunjukkan bahwa sel-sel dan jaringan dengan NPC1 tinggi dan
TIM-1 mungkin situs utama infeksi virus dan situs shedding signifikan matang
anakan virus menular. Ini termasuk tidak hanya sel-sel antigenpresenting dan makrofag
dalam saluran napas dan kulit, tetapi juga dari jaringan dengan tinggi TIM-1 tingkat ekspresi
yang dikenal akan terpengaruh serius oleh EBOV lisis (trakea, kornea, dan konjungtiva). Ini
dibayangkan bisa menjadi faktor dalam peristiwa penularan virus dari manusia ke manusia
dan penularan dari pasien yang terinfeksi ke tenaga medis.

Infeksi Viral awal

Lendir membran sel antigen-presenting (APC) memberikan target awal untuk infeksi filovirus.
makrofag, monosit, sel Kupffer, dan sel dendritik (DC) adalah semua target infeksi filovirus in vivo.
Yang paling APC khusus dalam tubuh adalah sel dendritik ditemukan pada jaringan yang berada
dalam kontak dengan lingkungan eksternal, seperti kulit (sel Langerhans) dan lapisan dalam
hidung, paru-paru, lambung, dan usus. Mereka juga bisa ditemukan dalam keadaan belum matang
dalam darah. Sekali diaktifkan, mereka bermigrasi ke kelenjar getah bening, di mana mereka
berinteraksi dengan sel T dan sel B untuk memulai dan membentuk kekebalan adaptif
tanggapan. Infeksi jenis sel ini disertai dengan signifikan produksi virus progeni dan pelepasan
berbagai pro-mediator inflamasi yang meningkatkan produksi monosit, dan limfosit dan makrofag
ekstravasasi dan migrasi ke jaringan yang meradang. Ini memberikan target yang lebih
untuk infeksi. Infeksi EBOV fatal yang terkait dengan hipersekresi banyak sitokin (interleukin IL-1β,
IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-15 dan IL-16), kemokin, dan pertumbuhan faktor (MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, M-
CSF, MIF, IP-10, GRO-α dan eotaksin).

Ini tidak disertai dengan peningkatan interferon IFNα2 sekresi. Awalnya respon pro-inflamasi
mempromosikan permeabilitas pembuluh darah dan ekspresi transmembran sebuah glikoprotein
yang disebut faktor jaringan (TF). Namun, tingkat mediator ini meningkat pesat setelah timbulnya
gejala di non-selamat, dan mediator inflamasi masukkan umum sirkulasi mencapai tingkat yang
sangat tinggi dalam dua hari sebelum kematian, menciptakan "badai sitokin." Sesaat sebelum
kematiannya, tingkat mediator pro-inflamasi rata berkisar antara 5 dan 1.000 kali lebih tinggi
daripada yang diamati di kedua sehat individu dan selamat.

Sistemik inflamasi Response Syndrome (SIRS)

Klinis dan laboratorium data menunjukkan bahwa pasien EVD
menderita sindrom respon inflamasi sistemik
(SIRS), keadaan inflamasi umum yang mempengaruhi kecil
pembuluh darah tubuh, pertama kali dijelaskan pada tahun 1983. Ini adalah
respon imun terhadap infeksi yang parah, dan ditandai
sebagai bagian dari "badai sitokin" dengan disregulasi dan
produksi abnormal pilih limfokin dan sitokin
bahwa banjir sirkulasi sistemik. Ini mengendap sebuah
keadaan peradangan pembuluh darah kecil, dengan
endotel vaskular menanggapi dengan produksi nitrat
oksida. tempat tidur kapiler seluruh tubuh "kebocoran," menyebabkan
hipotensi yang pernah digagas mungkin progresif
refrakter terhadap terapi cairan intravena dan vasopressor.

Peradangan sistemik abnormal dari darah kecil

kapal dapat berkembang menjadi suatu proses aktif dari deposisi fibrin,
agregasi platelet, koagulopati, dan rilis liposomal
dari leukosit stagnan dalam sistem vaskular.

Tempat tidur kapiler meradang bisa menjadi semakin

tersumbat oleh microthrombi fibrin kecil, yang mengarah ke organ
kerusakan microcirculatory dan hipoksemia seluler. Ini adalah
disertai dengan pelepasan semakin meningkat
jumlah TF ke dalam sirkulasi dari sekarat dan nekrotik
daerah jaringan.

Berlanjut, peradangan pembuluh darah SIRS mungkin

maju ke gagal ginjal, sindrom gangguan pernapasan,
perdarahan gastrointestinal mungkin, dan saraf pusat
disfungsi sistem sebagai bagian dari disfungsi organ multiple
sindrom atau MODS.

Besar Limfosit Apoptosis

"Pengamat" limfosit apoptosis adalah sebuah fenomena
dikaitkan dengan beberapa infeksi virus manusia dan hewan,
terutama HIV-1. Sementara replikasi filoviral terjadi pada sel-sel
sistem mononuklear fagosit, tidak ada bukti
replikasi virus di limfosit manusia. Namun, di dalam
kelenjar getah bening, antigen filoviral menjadi co-lokal dengan
limfosit apoptosis. Pemeriksaan populasi sel di
kelenjar getah bening menunjukkan penurunan seiring sel CD8 + T
dan sel plasma.

Temuan ini menunjukkan bahwa limfopenia dan

deplesi limfoid terkait dengan infeksi filoviral
hasil dari limfosit apoptosis diinduksi oleh nomor
faktor yang mungkin termasuk pelepasan berbagai bahan kimia
mediator pada tahap awal perjalanan penyakit, dengan
diucapkan intravaskular dan limfosit extravascular
apoptosis. Ini besar "pengamat" apoptosis alami
sel pembunuh dan T juga mengganggu kekebalan.
Sebagai akibatnya, EBOV menyebar ke sel lain
jenis seluruh tubuh, dan hasil penyakit parah
dari patofisiologi kompleks yang memungkinkan virus untuk
menekan bawaan dan adaptif respon imun, menginfeksi dan
membunuh berbagai macam jenis sel, dan mendatangkan berbahaya yang kuat
respon inflamasi.

TranslateTurn off instant translation

Peran disekresikan Ebola Glycoprotein (SGP)

Seperti disebutkan sebelumnya, belum diedit GP mRNA dari
mereplikasi EBOV dalam sel inangnya menghasilkan nonstruktural
glikoprotein SGP, yang secara luas disekresikan dalam larut
terbentuk dari sel yang terinfeksi. SGP disekresikan ini dapat berfungsi untuk
menyerap antibodi anti-GP yang dihasilkan oleh host yang terinfeksi.
Lebih penting lagi, bukan hanya pasif menyerap
tuan rumah antibodi, SGP aktif merongrong imun host
Tanggapan untuk menginduksi reaktivitas silang dengan epitop itu saham
dengan GP membran-terikat diproses.
subversi kekebalan tubuh ini dengan SGP adalah dengan mekanisme yang
berbeda dari virus yang menggunakan antigen yang disekresikan sebagai antibodi
umpan, dan mungkin menjadi faktor dalam vaksin EBOV masa depan
desain.

Progresif endotel Disfungsi sel dan Apoptosis

Sehubungan dengan ketidakstabilan pembuluh darah dan
Penyakit hemoragik disebabkan oleh infeksi EBOV, data menunjukkan
bahwa endotel pembuluh darah merupakan target sel utama di awal
infeksi. Penelitian pada hewan dan kultur jaringan telah tersedia
wawasan tentang peran patogenetik dari endothelium di
berkontribusi terhadap gangguan koagulasi yang mencirikan
demam berdarah Ebola pada primata. Studi awal dilakukan dengan menggunakan tonsil eksplan
jaringan manusia dipertahankan dalam Penerbangan dan Antariksa Nasional (NASA) sistem kultur
jaringan tiga dimensi dan di histoculture rakit.

jaringan tonsil manusia diperoleh pasca tonsilektomi telah dibedah menjadi blok kubus 3 mm dan
terpisah terinfeksi hidup Ebola Zaire dan Ebola Reston, dengan inkubasi selama 4 hari pada suhu 37 °
C di RPMI-1640/10% FCS dan pCO2 setara dengan darah arteri manusia . Besar apoptosis sel
endothelial di blok jaringan manusia jelas dalam waktu 36 jam, tetapi hanya dalam jaringan manusia
Ebola Zaire terinfeksi. eksplan tonsil terinfeksi Ebola Reston tidak menunjukkan bukti apoptosis
endotel, seperti dicatat oleh S. Hatfill dan P. Jahrling (hasil tidak diterbitkan, 1998).
penelitian kemudian definitif lanjut terlibat pentingnya
dari glikoprotein EBOV untuk induksi sitotoksisitas dan
cedera pada sel vaskular. transfer gen dari GP ke explanted
pembuluh darah manusia atau babi yang disebabkan endotel besar
hilangnya sel dalam waktu 48 jam yang menyebabkan peningkatan substansial dalam
permeabilitas pembuluh darah. GP berasal dari Reston strain
virus, yang menyebabkan penyakit pada primata bukan manusia tapi tidak di
manusia, tidak mengganggu pembuluh darah dari pembuluh darah manusia.
Sebaliknya, Zaire GP diinduksi sel endotel besar
gangguan dan sitotoksisitas di primata bukan manusia dan
pembuluh darah manusia. penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa
jantung sel endotel mikrovaskuler manusia menjalani
mati oleh apoptosis, atau sel mati terprogram.

Induksi endotel apoptosis oleh EBOV adalah

dikonfirmasi pada tahun 2000. Transfer Gene Ebola Zaire GP ke
explanted manusia dan darah babi pembuluh disebabkan
sel endotel besar apoptosis dalam waktu 48 jam. Ebola
Reston GP tidak mengganggu pembuluh darah manusia dan
pembuluh darah babi. Apoptosis-inducing aktivitas terkait
ke domain musin-seperti-serin-treonin kaya dari Ebola
transmembran GP. sitotoksisitas sel endotel selama
sintesis dari GP virion Ebola Zaire adalah virus utama
penentu Ebola patogenisitas.

The Onset dari koagulasi intravascular diseminata (DIC)

Disseminated intravascular coagulation (DIC) melibatkan
aktivasi luas dari kaskade pembekuan yang mengarah ke
pembentukan bekuan darah di pembuluh darah kecil
seluruh tubuh. Ini kompromi aliran darah jaringan,
predisposisi untuk kerusakan organ yang memicu darah lebih lanjut
pembentukan microthrombi kapal. Siklus tak berujung mungkin
dimulai: sebagai proses koagulasi mengkonsumsi pembekuan
faktor dan trombosit, pembekuan normal terganggu, dan berat
Perdarahan dapat terjadi dari berbagai situs tubuh.

Salah satu mediator penting dari DIC adalah rilis dari TF ke

sirkulasi umum. TF hadir pada permukaan banyak
jenis sel (termasuk endotel sel, makrofag, dan
monosit) dan biasanya tidak berhubungan dengan umum
sirkulasi, namun terkena sirkulasi setelah vaskular
kerusakan. TF dilepaskan dalam menanggapi paparan sitokin,
terutama IL-1, faktor nekrosis tumor, dan memainkan
peran utama dalam pengembangan DIC di infeksi virus.

Peningkatan tingkat TF adalah temuan yang konsisten di EVD

dan mungkin memainkan peran patogenik utama dalam mempercepat
sebuah koagulopati konsumtif yang melebihi clearance oleh
system.It fibrinolitik tubuh adalah catatan yang D-dimer
pembentukan dan DIC tampaknya memainkan peran lebih besar dalam EVD dari
di Virus Marburg.

Akhir-Tahap EVD dan Multiple Organ Disfungsi Syndrome

(MODS)
sindrom disfungsi organ multiple (MODS) adalah
Konsekuensi dari terus vaskular sistemik yang berat
inflamasi dengan umum meningkat kapiler
permeabilitas, kebocoran kapiler, dan edema.

Dalam MODS, disfungsi organ diendapkan oleh perubahan kapiler permeabilitas, aliran darah, dan
pengembangan
stasis mikrovaskuler dan definisi microthrombi.By, MODS ditandai dengan disfungsi progresif enam
sistem organ. Inflamasi sitokin yang diinduksi kerusakan kapiler menyebabkan perubahan
permeabilitas mereka, sehingga air dan serum protein bocor ke ruang jaringan interstitial. Dengan
kebocoran luas volume darah, tekanan darah menjadi semakin sulit untuk mempertahankan dengan
cairan intravena dan obat vasopressor.
disfungsi hati ditandai dengan hiperbilirubinemia
dan tertekan produksi albumin oleh hati terjadi
awal. Sebagai hepatosit mati, gagal hati akut terjadi kemudian.
Amonia dan tingkat amida dalam kebangkitan tubuh, dan end
Tahap encephalopathy dapat dirangsang sebagai akibat dari peningkatan
plasma NH3, dengan penurunan Skor Glasgow Coma.
risiko meningkat ginjal dari kombinasi endotel
disfungsi, SIRS yang disebabkan kerusakan endotel, dan
progresif hemodinamik shock. Hal ini ditandai dengan
oliguria yang diukur dengan urin per jam kurang dari 40-60
ml / hr, dan peningkatan BUN plasma, kreatinin, dan kalium,
dengan penurunan urea urin, kreatinin, dan kalium.
Selain itu, pasien mungkin menunjukkan beberapa metabolik
dan kelainan endokrin, termasuk hiperglikemia dan peningkatan kebutuhan insulin. Akhirnya,
interstitial paru-paru
ruang dan alveoli mungkin terlibat. Beberapa derajat
depresi miokard dapat terjadi, mempengaruhi sisi kanan
jantung pada khususnya. suplai darah ke usus mungkin
menjadi terganggu dengan diare berdarah yang dihasilkan,
dan pasien dapat mengembangkan kolitis iskemik. yang dihasilkan
transudasi bakteri Gram-negatif dari lumen usus
ke dalam sirkulasi umum dapat memicu septic terminal
shock dan kematian.
Karena kerusakan mikrosirkulasi kapiler,
sulit untuk membalikkan kegagalan organ didirikan. Terapi
Oleh karena itu terbatas pada mempertahankan perfusi jaringan yang memadai
dan oksigenasi jaringan yang memadai. Kesempatan hidup
berkurang karena jumlah organ yang terlibat
meningkatkan, dan angka kematian MODS telah berubah sedikit
sejak pengakuan tahun 1980-an.