HEMOSZTSIS : PATOFI S IOLOGI
DAN P E T,{ATALAKSAI,{AAT,{
KELAll/Alf KLII,{IK
CHARLES S. GREENBERG, M.D.
Sistim hemostasis berfungsi memulai pembekuan
darah dan menghentikan perdarahan. Koagulasi meru-
pakan proses yang merubah darah dari keadaan cair
menjadi bekuan darah seperti agar. Sistim hemostasis
juga mencegah pembekuan yang tidak diinginkan dan
trombosis. Seri reaksi rumit yang meliputi protein
plasma, trombosit dan pembuluh darah ikut berperan
untuk mengatur pembekuan darah. Cacat patologi pada
sistim hemostasis dapat menimbulkan perdarahan atau
trombosis. Trombosis merupakan proses pembekuan
darahtidak diinginkan yang menimbulkan cedera jaring-
an. Patofisiologi pembekuan darah, tes laboratorium,
produk transfusi, dan obat-obat yang digunakan untuk
merawat hemostasis dan gangguan trombosis akan.di-
bicarakan pada bab ini.
TINJAUAN KEJADIAN ANATOMI DAN
BIO KIMIA PADA HEMOSTASIS
Tahap anatomi dan biokimia pada hemostasis
dapat dilihat pada Tabel 1. Reaksi ini didaftarkan
berturutan untuk menegaskan tahap-tahap yang ikut
berperan pada koagulasi darah. Pertimbangan tenlang
reaksi ini secara terpisah akan bermanfaat untuk me-
ngetahui tingkat timbulnya cacat patologi pada he-
mostasis. terutama pada pembicaraan tentang ganggu-
an klinik (Tabel 2).
Hemostasis dimulai oleh luka jaringan, yang me-
nyebabkan gangguan sel endotel dan terbukanya ja-
ringan subendotel (Tabel 1). Vasokonstriksi merupa-
kan respon awal terhadap luka dan timbul melalui
pengerutan sel otot polos di dalam dinding pembuluh.
Vasokonstriksi berfungsi mengurangi aliran darah me-
lalui pembuluh yang rusak. Luka lokal pada neuron
dan trombosit di dekatnya. menimbulkan rangsang
bagi vasokorrtriksi. 1 8
98
Trombosit berikatan dengan subendotel melalui
kolagen dan molekul perlekatan lain dalam subendotel.
Perlekatan trombosit mengeluarkan tomboksane A,
dan serotonin, yang akan merangsang vasokonstriksi
lebih lanjut. Bila trombosit mengeluarkan senyawa dari
granula padatnya dan granula alfa, ntercksi tambahan
trombosit-trombosit terbentuk pada proses yang dise-
but agregasi trombosit. Agregasi trombosit juga dido-
rong oleh tromboksan A2, yang disintesis oleh trom-
bosit dan trombin, yang terbentuk pada permukaan
trombosit.tD
Agregat trombosit membentuk sumbat hemosta-
tik awal. Selain itu, fiombosit berfungsi secara bio-
kimia untuk merangsang pembentukan trombin. I ?
Trombin (enzim yang ikut dalam mengubah darah ke
agar fibrin) dibentuk melalui protein plasma dalam sis-
tim koagulasi.tc
Protein koagulasi berfungsi sebagai molekul aktif
sampai diaktifkan oleh tahap reaksi pioteolitik yang
berakhir dengan pembentukan trombin. Trombin me-
rubah fibrinogen yang mudah larut menjadi agar fibrin
yang tidak dapat larut, yang mengelilingi dan memper-
kuat agregat trombosit awal.f 2
Sumbat fibrin-trornbosit akan menjadi stabil untuk
menghindari gaya merusak bekuan darah. Faktor pem-
bekuan darah XIII akan dirubah oleh trombin ke fak-
tor XIIIa, enzim penstabilisasi fibrin. Faktor VIIIa
berfungsi untuk memperkuat bekuan fibrin dan mem-
buatnya tahan I terhadap plasmin. enzim pendegradasi
fibrin, yang mengakhiri pembentukan dan stabilisasi
sumbat hemostatik.
Reaksi pembekuan darah diatur untuk mencegah
trombosis yang tidak diinginkan dan berbahaya pada
pembuluh yang tidak terluka. Pada pembuluh darah
yang besar, yang menyediakan darah ke berbagai
jaringan, pembekuan harus dibatasi pada permukaan
pembuluh darah. Bila tidak, aliran darah ke jaringan
 HEMOSTASIS: PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN KELAINAN KLINIK 99

TABEL 1. Keiadian Arutomi dan Biokimia pada Hemostasis TABEL 2.Kelairun Kinik Hemostais dan Efeknya
atas Reaksi Pembekuan Darah
Luka dan Vasokonstriksi Kelainan Klinik
Reaksi Koagulasi
Luka vaskular mengganggu sel endotel dan memaparkan ja-
ringan ikat subendotel dan menimbulkan vasokonstriksi Perlekatan trombosit Sindroma von Willebrand,
Perlekatan Trombosit Penyakit Bernard-Soulier
- Trombosit inelekat pada subendotel melalui pengikatan de- Reaksi pelepasan trombosit Penyakit kumpulan PenYim-
ngan kolagen dan faktor VIII:vWF panan
Reaksi Pengeluaran Trombosit Agregasi trombosit Menelan aspirin
Trombosit akan mengeluarkan ADP, serotonin dan trom- Trombastenia Glanzinann
Pembentukan tromLtn Hemofilia A dan B
bokinase Az
Penyakit hati
A.gregasi Trombosit Defisiensi vitarnin K
ADP dan trombokinase ,{2 menyebabkan membrana ter- Pembentukan fibrin Sindroma DIC
buka untuk menerima fibrinogen; fibrinogen berikatan Stabilisasi bekuan Defisiensi faktor XIII
untuk merangsang agregasi trombo sit. Pencernaan fibrin Defi siensi penghambat ob f las-
Pembentukan Trombin min
Luka jaringan merangsang sistem pembekuan datah dan me- Regulasi pembentukan trom- Defisiensi antitrombin III
ruyebabkan pembentukan trombin; pembentukan trombin Defisiensi Protein C
dipercepat oleh trombosit
Pembentukan Fibrin Singkatan: DIC = Koagulasi intravaskular diseminata
Trombin mengubah fibrinogen yang mudah larut menjadi
anyaman benang-benang fibrin yang memperkuat agregasi
trombosit Perdarahan hebat dan komplikasi trombotik dapat
Stabilisasi Bekuan Darah timbul bila ada cacat pada sistim hemostatik. Kelainan
'Irombosit dan massa fibrin dibuat tahan terhadap gaya de-
gradasi fibrin melalui reaksi hubungan silang dikatalisis-
klinik hemostasis dapat dilihat pada Tabel 2 dan akan
laktor XIIIa dibicarakan nanti pada bab ini.
Pencernaan Fibrin
Plasmin, enzim pelarut bekuan darah utama; secara proteo- DASAR ANATOMI HEMOSTASIS
iitik mendegradasi fibrin; plasmin terbentuk dari piasmino- Dinding Vaskular dan Sel Endotel
gen oleh aktivator plasminogen yang dikeluarkan jaringan
vaskular Sel endotel mengelilingi permukaan semua pem-
Pengaturan pembentukan trombin buluh darah dan berkontak langsung dengan darah. De-
Protein plasma mengatur pembentukan dan fungsi trombin ngan mikroskop cahaya, sel terlihat sebagai "susunan
di dalam sirkulasi darah
batu koral" yang mengelilingi dinding pembuluh darah..
Perbaikan Pembuluh Darah yang Luka
Trombosit mengeluarkan faktor pertumbuhan yang me- Sel-sel endotel memiliki ciri struktur yang unik, yang
mungkinkan proliferasi sel endotel vaskular dan otot po1os, bervariasi, tergantung pada letak dan ukuran pembuluh
yang memperbaiki struktur pembuluh darah yang terluka darah. Kapiler merupakan pembuluh terkecil dari
mikrosirkulasi dan terutpma terdiri dari sel-sel endotel
Singkatan: vWF = faktor von Willebrand; ADP = adenosin
serta membrana basalis.l 8
difosfat.
Kapiler di otak terdiri dari sel-sel endotel dengan
hubungan intersel yang ketat serta terus menerus, se-
vital yang dilayani oleh pembuluh darah, akan ter- dang yang dihati mempunyai lubang, yang memungkin-
ganggu. Sistim hemostatik menggunakan beberapa kan masuknya makromolekul. Komponen plasma di-
protein pengatur untuk melokalisasi pembentukan ganti oleh endotel melalui lubang vesikel, saluran inter-
trombin dan mencerna fibrin. sel atau irtrasel.
Setelah koagulasi dimulai, sistim fibrinolitik di- Pembuluh darah besar di dalam sirkulasi memiliki
aktifkan agar melarutkan fibrin dan mempertahan- subendotel yang mengandung kolagen, glikoprotein,
kan keadaan pembuluh darah. Sistim fibrinolitik meng- dan glikosaminoglikan yang membentuk tunica intima.
gunakan plasmin untuk mendegradasi fibrin secara Di balik intima terdapat sejumlah sel otot polos, fibro-
enzimatik. Plasmin terbentuk dari plasminogen oleh blast dan kolagen yang disebut tunica media. lapisan
aktivator plasminogen. Aktivator plasminogen di- luarnya disebut tunica adventitin, terdiri dari fibroblas
keluarkan dari dinding pembuluh pada daerah pem- dan kolagen.
bekuan darah. Sel-sel endotel bermeltabolisme aktif dan berfungsi
Setelah bekuan darah terbentuk dan perdarahan pada beberapa tahap pembekuan darah. Sel-sel endotel
terhenti, jaringan vaskular harus diperbaiki. Trombosit meiintesis dan mengeluarkan prostaglandin, PGI2, yang
mengeluarkan faktor pertumbuhan yang membantu disebut lxga prostasiklin, suatu vasodilator potensial
perbaikan jaringan luka dengan merangsang proliferasi dan penghalang perlekatan trombosit serta agregasi
sel vaskular dan fibroblast. trombosit.
100 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN I

Prostasiklin menghambat agregasi trombosit de-
ngan mendorong adenilase siklase dalam membrana
trombosit untuk menghasilkan adenosin monofosfat
siklik (cAMP). Kenaikan cAMP trombosit akan meng-
hambat pembentukan fibrinogen dan faktor VIii:
vWF (faktor von Willebrand) pada membrana trom-
bosit. Reseptor fibrinogen memngsang agregasi trom-
bosit, sedang faktor VtrI:vWF mengatur perlekatan
tromb osit. Pro stasiklin ju ga menghalangi vaso konstriksi
dengan membentuk trombokinase 42 dan membuat
vaso konstriksi sebagai suatu tahap sementara.
Sintesis dan pengeluaran prostasiklin dari se1
endotel menghalangi penimbunan trombosit yang tidak
diinginkan. Sel-sel endotel mengeluarkan prostasiklin
dan memperbesar sintesis prostasiklin bila dirangsang
oleh trombin dan.senyawa lain yang terbentuk pada
daerah cedera jaringan.
Pada tahap sintesis prostasiklin pertama, enzim
fosfolipase A di membrana mengeluarkan asam araki-
donat dari fosfolipid membrana (Gainbar 1). pada
tahap berikutnya, siklooksigenase rnengubah asam ara-
kidonat menjadi zat antan labil yang diubah oleh sin-
tesis prostasiklin dalam selendotel menjadi pGI2.18
Trombosit juga mensintesis asam arakidonat, te-
Iapi gagal untuk membentuk prostasiklin karena tidak
mengandung prostasiklin sintetase. Namun, trombOsit
dapat merubah asam arakidonat menjadi tromboksan
Az, su?tu vasokonstriktor kuat dan zat pengagregasi
tr5mbosit (Gambar 1).
Endotel yang utuh bertanggung jawab untuk mem-
pertahankan darah dalam keadaan cair. Hal ini di-
gambarkan oleh *kegagalan darah untuk membekuan
bila segmen pembuluh darah tersumbat. Bila sel_sel
endotel dalam segmen yang tersumbat, cedera, akan
terjadi pembekuan dalam pembuluh yang cedera ter-
sebut. Sifat nontrombogenik endotel memungkinkan
ahli bedah memasang torniket ke anggota gerak untuk
waktu yang lama, selama tindakan ortopedi dan vasku-
lar.

Ra ngsang

t
Membran Reseptor
t
Membran Fosfolipid

Fosfolipase 42
Fosfolipase C

lnositol Asam Arakidonat

Gambar 1. Metabolisme Trifosfatase
t Diasilgliserol

fosfolipid membrana di da-

I

Asam Lemak Aspirin

lam trombosit dan sel en- V -x
Siklooksigenase Menghambat
I
dotel-peranan dalam me. Protei n
ngatur Iungsi trombosit I Kinase C
dan endotel.
i
Mobilisasi
i
Fosfori lasi
Kalsium Prbtein

I I
Si ntesis Sintesis
Agregasi Trombosit
Trombokinase Prostasik lin
(Trombosit) ( Endoret )

Tromboksan Prostacyclin
.42 (PG12)

i i
Vasokonstriksi Vasodilatasi
dan Agreqasi dan Hambatan
Trombosit Agregasi
Trombosit
 HEMOSTASIS : PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN KELAINAN
Pembekuan darah c[cegart oleh endotel karena
darah tidak berkontak dengn faktor iaingan. Ia juga
disebut sebagai tromboplastin jaringan, faktor jaringan
berupa protein yang diperlukan untuk memulai pem-
bekuan darah. Faktor jaringan dapat ditemukan
intrasel dan berhubungan dengan permukaan banyak
a
sel dalam tubuh.l
Faktor jaringan memulai pembekuan dengan
mengikat faktor pembekuan darah VII dan merubah-
nya menjadi faktor VIIa. Faktor VIIa mendorong pem'
bentukan tombin melalui pembentukan bertahap
reaksi dalam lintasan koagulasi. Sel-sel endotel mensin-
tesis permukaan selnya. Keadaan ini membantu me-
mastikan bahwa endotel tidak merangsang pembekuan
darah. Namun bila endotel terluka, faktor jaringan
akan dikeluarkan atau terpapar dan reaksi koagulasi
dimulai.
Endotel berfungsi membatasi reaksi koagulasi bila
sudah dimulai oleh dua mekanisme. Sel endotel me'
m.iliki reseptor permukaan untuk merubah protein
antikoagulan, yang disebut protein C, ke bentuk aktif.
Protein C adalah protein plasma yang tergantung pada
vitamin K, yang dirubah ke protein Cu (suatu anti-
koagulan) oleh kerja kombinasi trombin dan protein
permukaan endotel yangdisebut trombomodulin.e
Bila telah diaktifkan, protein C^ akan mendegradasi
faktor pembekuan darah Va dan VIIIa, kofaktor pen-
ting yang berperan dalam mengatur tingkat pemben-
tukan trombin. Dengan degradasi proteolitik kofaktor
ini, pembentukan trombin akan dibatasi. Sel endotel
yang utuh di dekat daerah cedera jaringan akan mem-
batasi reaksi koagulasi. Jaringan dengan cedera sel
endotel tidak memiliki mekanisme perlindungan ini,
dan protein Cu tidak akan terbentuk.
-antikoagulan
Molekul seperti heparin juga ada
pada sel endotel. Molekul ini berfungsi sebagai ko-
faktor untuk merubah antitrombin III menjadi inhi-
bitor enzim dalam koagulasi darah, termasuk faktor
XIIa, XIa, IXa, Xa dan trombin.2 2
Endotel juga berfungsi untuk memperbesar degra-
dasi bekuan darah dengan mengaktifkan proses fibri-
nolitik. Sel-sel endotel mensintesis dan mengeluarkan
protein yang disebut aktivator plasrninogen, yang me-
ngaktifkan sistim fibrinolitik. Aktivator fibrinolitik
mengikat bekuan fibrin dan merubah plasminogen
menjadi plasmin, enzim pembekuan darah utama. Obat
yang merangsang pengeluarkan aktivator plasminogen
sel endotel sedang dibentuk dan dites untuk mengu-
rangi insiden trombosis pascabedah. Aktivator plasmi-
nogen jaringan disintesis dengan teknik biologi mole'
kular modern, dan akan segera tersedia untuk usaha
lisis selektif bekuan darah patologik di dalam arteria
coronaria dan pembuluh darah yang lain.
KLINIK 101
Arntomi Trombosit dan Pembentttkan Sumbat
Hernostntik
Hemostasis normal membutuhkan fungsi tom'
bosit yang tepat dan bersirkulasi dalam jumlah mencu-
kupi untuk membentuk sumbat hemostatik primer dan
menghentikan perdarahan. Tromb osit merupakan frag-
men berbentuk cakram,2-3 mikron, yang dikeluarkan
oleh megakariosit di dalam zumsum tulang. Trombosit
dalam keadaan istirahat dapat mempertahankan ben-
tuk cakramnya dengan bantuan pita melingkar mikro-
tubulus rangka sel dan mikrofilamen (Gambar 2).
Permukaan tombosit mempunyai invaginasi yang
berhubungan dengan membrana dalam, menyebabkan
bentuk luar trombosit seperti busa (Gambar 2). Salur-
an-saluran membrana dalam trombosit tidak ber-
hubungan dengan permukaan sel yang mengikat kal-
sium dengan cara serupa seperti pada retikulum endo-
plasma sel otot. Saluran membrana memungkinkan
trombosit memiliki kontak yang luas dengan protein
plasma.
Trombosit tetap dalam peredaran darah selama
rata-rata 8 hari kecuaf ia menemukan jaringan yang
cedera dan ikut berperan dalam reaksi pembekuan
darah, mengikat bekuan darah, atau keluar dari pe-
redaran darah oleh limpa.
Badan padat -. Granula
Mitokondria
Mikrotubulus
Susunan
tubular padat
Membrana sel
Gambar 2. Strukrur tronxbosit. Dingram ini menuniukkan
strukrur ftombosit seperti dilihat dengan mikroskop elektron.
Bagian terluar meliputi membrana sel dtn daerah submembran,
ternwsuk filamen khusrts. Daerah ini membenruk dinding trom'
bosit dan saluran gais sistem katalikular yang berhubungan de'
ngan permukaan. Sitoplasma trombosit mengandung mikrofi'
lamen dan pita melingkar mikrotubulus serta glikogen. Dalam
sitoplasma tertatwn mitokondria, granula alfa dan benda asing
padat. Sistem membrara trombosit terdili dai sistetn kanali'
kular yang berhubungan dmgan permukaan, dan sistem
tubulus padnt, yang berfungsi sebagai retikulum sarkoplasma
trombosit dan pengatr,tr kandungan kalsium sel. (Disadur dari
White J.G. , dan Gerrard, J.M.: Anatomy and stntctural organi-
zation of the platelet. In Colman, R.W., Hirsh, J., Marder
V.J., and Salzman, E.ll. (Ed.): Hemostasis and Thrombosis:
Basic hinciples and Clinical Practice. Philadelphia, J.B. Lippin-
cott Company, 1982.)
 142 BUKUAJARBEDAHBAGIAN I
Normalnya tombosit tidak menempel pada sel
endotel atau trombosit lain. Namun setelah endotel
cedera, tombosit akan melekat, kehilangan bentuk
cakramnya, dan menyebar pada jaringan ikat suben-
dotel. Trombosit yang menempel mengeluarkan se-
rotonin dan adenosin trifosfat lAfp) dan adenosin
difosfat (ADP) dari granula padat dan mensintesis
serta mengeluarkan molekul tromboksan A,2 yang al:an
lebih memperbesar interaksi trombosit-troirbosit, me-
nambah ukuran sumbat hemostatik.
Trombosit juga mengandung granula alfa, yang
mengandung protein koagulasi, termasuk faktor V:
fibrinogen, faktor VIII:vWf; dan fibronektin; serta
protein spesifik-granula alfa seperti faktor IV trom-
bosit, beta-trombo$obulin, dan faktor pertumbuhan
yang berasal dari tombosit.
Sitoplasma trombosit memiliki sejumlah besar pro-
tein kontraktil, termasuk aktin, protein pengikat aktin,
dan miosin, yang merangsang reaksi kontraksi. Sim-
panan glikogen dan mitokondria dalam sitoplasma
trombosit menghasilkan energi untuk metabolism
anaerob dan aerob (Gambar 2).
Isi granula alfa, granula padat, dan granula lisosom
dikeluarkan ke sistim kanalikular yang berhubungan
dengan permukaan, dalam hubungannya dengan
kontraksi mikrofilamen aklomiosin. Membrana intasel
yang tidak berhubungan dengan permukaan sel, mem-
bentuk sistim membrana tubulus padat (DTS) yang
memiliki kemampuan untuk mengikat dan mengeluar-
kan ion kalsium. Banyak respon intrasel trombosit
terhadap isyarat membrana diperantarai oleh kenaik-
kan konsentrasi kalsium di dalam sitoplasma.
Agregasi trombosit menghasilkan timbunan lokal
dari trombosit-trombosit yang saling menempel, yang
mengurangi aliran darah melalui lubang pada dinding
pembuluh. Agregat trombosit juga mempercepat pem-
bentukan trombin dengan menyediakan daerah peng-
ikatan khusus untuk faktor pembekuan darah Xa dan
V. Daerah ikatan ini membuat permukaan trombosit
sebagai daerah efisien untuk sistim enzim,yang disebut
kompleks protrombinase, yang mengubah protrombin
menjadi trombin. Sumbat hemostatik terakhir terdiri
dari trombosit yang dikelilingi oleh anyaman benang-
benang fibrin.
Trombus Vena'dan Arteri
Secara anatomi, trombosis, vena dimulai pada
daerah tepat di balik katup vena. Daerah ini memiliki
cukup banyak aliran darah. Pada daerah ini, trombosit
melekat terhadap endotel yang rusak dan timbul pe-
nim*bunan fibrin. Trombus vena biasanya langsung me-
lekat ke dinding pembuluh darah dan menjalar ke arah
aliran darah. Eritrosit terjebak dalam massa trombosit
dan benang-benang fibrin yang membentuk trombus
merah yang khas, dapat dijumpar pada trombosis
vena. Bila lumen pembuluh benar-benar sempit,
bekuan
darah akan meluas ke kedua arah sampai mencapai
ca_
bang pembuluh darah yang lain. Trombus yang
meluas
sangat mudah pecah dari dinding pembuluh darah
dan
mem-bentuk emboli pada peredaran darah pulmonalis.
. Trombus arteri juga cenderung terbentuk pada
daerah aliran darah turbulen di dalam sirkulasi arteri
bergerak cepat bertekanan tinggi. Namun tingkat alir-
an yang cepat dalam sirkulasi arteri mendorong trom_
bus arteri untuk tetap terlokalisasi dan eritrosit tidak
terjebak. Trombi arteri tampak putih ketimbang merah
karena ia hanya mengandung trombosit dan fibrin.
niU
trombus arteri terlepas, ia akan membentuk emboli
da-
lam sirkulasi dan menimbulkan cedera organ dengan
menyumbat penyediaan darah arteri ke organ (organ-
organ).1 3
BIOKIMIA DAN FISIOLOGI HEMOSTASIS
Perlekatan Trombosit
Proses perlekatan trombosit sangat penting untuk
hemostasis normal. Molekul faktor VIII;vWF memiliki
peran fisiolog yang penting dalam perlekatan trom-
bosit. Subunit terkecil dari faktor VIII;vWF disintesis
oleh sel-sel endotel sebagai polipetida 230.000 dalton,
yang bersirkulasi sebagai agregatdisulfida dengan berat
molekul lebih besar dariI juta dalton. Jaringan suben-
dotel mengandung faktor VtrI;vWF, yang dapat dike-
luarkan dari sel endotel atau terikat dengan plasma.
Trombosit melekat pada subendotel dengan ban_
tuan kolagen, faktor VIIIyWF, atau molekul fibro-
nektin. Perlengkapan trombosit merubah bentuk
cakram menjadi bentuk batang panjang datar serta
tipis, yang menyebar ke seluruh segmen pembuluh
darah yang rusak. Daerah ikatan khusus terbentuk
pada trombosit untuk kolagen, faktor VIII:vWF dan
fibronektin.l o
Trombosit tidak mudah melekat terhadap pem-
buluh yang rusak bila VIII;vWF tidak terdapat di dalam
plasma atau bila jumlahnya kurang normal. Gangguan
klinik yang berasal dari ketidak<rormalan jumlah atau
kualitas pada molekul VIII;vWF disebut penyakit von
Willebrand. Dewasa ini, banyak penyakit khusus yang
ditemukan pada pasien dengan penyakit von Wille_
brand. Tipe penyakit von Willebrand khusus ini akan di-
bicarakan pada teks lain dan di luar lingkup bab ini.r o
Trombosit mengikat faktor VIII:vWF dengan
reseptor glikoprotein khusus pada membrana plasma-
nya, yar,g dikenal sebagai glikoprotein Ib. pada pe-
nfakit Bernard-Soulier. membrana trombosit tidak me-
miliki glikoprotein I dan kekurangan trombosit mem-
 HEM OSTASIS : PATO FISIO LOGI DAN PE NATALAKSANAAN KE LAINAN KLINI K
buatnya tidak dapat melekat pada jaringan ikat suben-
dotel. Tindakan operasi yang dilakukan pada penderita
penyakit von Willebrand atau Bernard-Soulier menim-
bulkan perdarahan yang hebat, kecuali bila cacat
faktor VIII; vWF dan trombosit diperbaiki masing-
masing melalui transfusi kriopresipitat atau trombosit.
Agregasi Trombosit
Setelah trombosit melekat pada pembuluh yang
terluka, akan terbentuk ikatan trombosit-trombosit
yang stabil pada proses agregasi trombosit. Bila tidak
ada agregasi trombosit, pembentukan sumbat hemo-
statik primer akan gagal. Agregasi trombosit merupa'
kan reaksi rumit yang meliputi reaksi pengeluaran
trombosit, fosfolipase 42. dan pemecahan C dari
membrana fosfolipid, perirbahan kadar cAMP intrasel,
mobilisasi kalsium intuasel dan timbulnya reseptor
fibrinogen pada permukaan sel.
Reaksi pelepasan trombosit merupakan analog
proses sekresi sel-sel lain. Selama reaksi pengeluaran,
granula bergabung dengan membrana sel dan menge-
luarkan isi nya. Trombin, serat kolagen subendotel,
epinefrin dan ADP merupakan perantara fisiologis
reaksi pelepasan. Granula alfa dirangsang untuk di-
lepaskan sebelum ganula padat. Reseptor membrana
khusus untuk ADP merupakan perantara fisiologis
reaksi pelepasan. Granula alfa dirangsang untuk di-
lepaskan sebelum ganula p-adat. Reseptor membrana
khusus untuk ADP, epinefiin, kolagen dan trombin,
sudah ditentukan sifatnYa. ro
Kadar cAMP intrasel terbukti ikut berperan dalam
mengatur agregasi trombosit. Senyawa yang mening-
katkan kadar cAMP akan menghalangi agregasi trom-
bosit (prostasiklin, dipiridamol), sedang yang merang-
sang agregasi trombosit akan menurunkan tingkat
cAMP (ADP, epinefrin).zo Reseptor membrana trom-
bosit bergabirng dengan adenilase siklase, eniim yang
mensintesis cAMP. Dalam tahun belakangan ini, kurir
kedua selain cAMP sudah ditemukan, yang meng-
hubungkan reseptor membrana ke proses sekresi.
Sistim serupa juga ada dalam trombosit. Beberapa
agonis trombosit merangsang fosfolipase A2 mem-
brana, yang mengeluarkan arakidonat dari membrana
fosfolipid dan suatu prekusor untuk sintesis pros-
taglandin. Pro duk sintesis prostaglandin, tromboksan
A2 mgnambah reaksi pelepasan dan agregasi trom-
Lo
bosit.
Akhir-akhir ini, pelepasan fosfolipid yang me-
ngandung inositol oleh fosfolipase C terbukti ber-
fungsi sebagai kurir kedua agonis trombosit.l i'Rrukri
pengeluaran trombosit yang diperantarai trombin dan
agregasi berhubungan dengan pengeluaran fosfolipase
C dari lemak inositol untuk membentuk diagliserol
dan inositol trifosfat. Diasilgliserol berberfungsi dalam
t03
membrana sel untuk mengaktifkan protein kinase C.
Protein kinase C memfosforilasi molekul yang diperlu-
kan untuk sekresi trombosit. Inositol trifosfat ber-
tindak sebagai kurir kedua untuk menggerakkan
kalsium intrasel. Kalsium yang dimobilisasi tampak
penting untuk sekresi dan agregasi trombosit (lihat
Gambar 1).
Lintasan umum akhir bagi agregasi trombosit me-
liputi pengikatan flbrinogen terhadap membrana trom-
bosit untuk menguatkan ikatan tombosit-trombosit.
Trombosit tidak beragregasi, bila tidak ada fibrinogen
'
atau reseptor fibrinogen.to t
Daerah ikatan fibrinogen pada trombosit terdiri
dari glikoprotein IIb dan III membrana trombosit.
Pada gangguan yang disebut trombastenia Glanzmann,
membrana trombosit kekurangan glikoprotein IIb dan
III; trombosit ini tidak beragregasi, walaupun dapat
melekat dengan normal. Pasien trombastenia Glanz-
mann, biasanya mengalami gangguan perdarahan serius
jangka lama. Keadaan ini menunjukkan bahwa agregasi
trombosit diperlukan untuk hemostasis normal.
Faktor Koaguhsi Darah, pr*boboo Bertabap
Ko a galasi dn n Pe ni be ntu ka n Tr o m bin.
Faktor koagulasi yang mengatur pembentukan
trombin merupakan molekul protein yang disintesis
hati. Hepatosit mensintesis sebagian besar protein
koagulasi, termasuk fibrinogen, protrombin, faktor
V, VII, VIII:C, IX, X, XI, Xil dan XIII, serta inhibitor
koagulasi protein, antitro mbin III, inhibitor o2 -plasmin
dan protein C. Kekecualian utama sintesis hepatosit
bagi protein koagulasi adalah sintesis se1 endotel bagi
faktor VIII:vWF. Walaupun faktor protein VIII:C dan
faktor VIIIyWF disintesis pada daerah yang berbeda,
faktor ini beredar di dalam plasma sebagai su3tu
komplek.'i+ Selain fungsi sintesis hapatosit, selKupper
di dalam hati melakukan fungsi katabolisme untuk me-
ngeluarkan protein koagulasi diaktivasi.
Proses koagulasi normal tergantung pada vitamin
K. Faktor koagulasi yang tergantung pada vitamin K
adalah protein C dan faktor II (protrombin), Vil, IX
dan X. Semua protein ini mengandung gugusan asam
glutamat dikarboksilasi. Reaksi karb oksilasi dikatalisis
oleh sistim enzim yang tergantung pada vitamin K di
dalam hepatosit. Bentuk karboksilasi terikat ke fosfo-
lipid trombosit bila ada kalsium dan memperbesar
reaksi koagulasi yang menyebabkan pembentukan
trombin2a.
Bila tidak ada vitamin K, faktor koagulasi akan di-
sintesis, disekresi dan beredar dalam bentuk yang gagal
mempercepat pembentukan trombin. Warfarin (suatu
antikoagulan oral) menghalangi reaksi karboksilasi yang
tergantung pada vitamin K, dan protein yang tergafl-
 104 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1

tung pada vitamin K disekresi dalam bentuk non-
fungsional. Keadaan ini menjelaskan sifat antikoagulan
antagonis vitamin K. Kekurangan vitamin K juga meng.
hasilkan protein koagulan nonfungsional yang secara
tak sengaja akan menimbulkan keadaan antikoagulan
dan memperbesar risiko perdarahan.T 4
Massa awal trombosit yang menutupi pembuluh
darah yang luka tidak cukup memberi perlindungan
hemostasis, kecuali bila diperkuat dengan fibrin.
Fosfolipid di permukaan trombosit akan menambah
pembentukan trombin. Trombin mendorong pem-
bentukan fibrin dan stabilisasi fibrin, yang memper-
kuat tahap awal agregasi tombosit. Melalui kerja
kombinasi protein koagulasi plasma dan permukaan
trombosit, trombin akan terbentuk. Trombin keluar
dari permukaan trombosit, masuk ke plasma, dan me-
rubah fibrinogen larut menjadi benang-benang fibrin
yang tidak mudah larut. Gangguan pembentukan trom-
bin sekunder terhadap kekurangan protein koagulasi
plasrna fungsional akan menimbulkan gangguan per-
darahan yang serius. Hemofilia A dan B (masing-ma-
sing kelainan faktor VIII:C dan IX) akan menimbul-
kan gangguan perdarahan jangka panjang yang serius.
Manifestasi klinik dan laboratorium dari hemofilia
A dan B serta kekurangan protein koagulasi lain ada-
lah di luar lingkup pembicaraan ini (lihat Kepustakaan
pada akhir bab).
Protein plasma yang berperan untuk pembentukan
trombin diberi tanda huruf Romawi, berdasar pada
urutan penemuannya dan tata nama yang sudah di_
terima secara Intemasional (Tabel 3). Bila protein di-
rubah menjadi serin protease (bentuk aktifnya), maka
ia berfungsi dalam perubalun bertahap reaksi yang me-
nyebabkan pembentukan trombin. Faktor V dan VII
berfungsi sebagai kofaktor pada perubahan bertahap
koagulasi dan tidak secara langsung merubah protein
nonaktif menjadi serin protease (Gambar 3).
Ada dua lintasan (intrinsik atau ekstrinsik) berbe-
da untuk memulai pembentukan fibrin. protein pada
lintasan ini (dikenal sebagai pembentukan bertahap
koagulasi) bertanggung jawab untukmemulai dan mem-
perbesar pembentukan trombin (Gambar 3). Rangsang
kecil pada tahap pertama pembentukan bertahap inl
diperbesar secara katalisis pada tiap tahap dalam cara
sedemikian rupa, sehingga sejumlah besar trombin ter-
bentuk dengan cepat.l 1
Sistem intrinsik dimulai melalui kontak protein
plasma (faktor XII, prekalikrein, dan kininogen dengan
berat molekul tinggi) dengan permukaan bermuatan
negatif, seperti kaca. Lintasan ekstrinsik memulai pem_

TABEL 3. Protein Koagulasi

I

Kadar Plasma Tingkat Hemostatik produk Waktu Paruh

Protein (mg./100 ml.) Efektif* pengganti (Hari atau Jam) Fungsi
Fibrinogen I 80-360 100 mg./100 ml Cryopresipitate 4 hari Membentuk bekuan fibrin
Protrombin 10,0 20-407o Plasma
(Faktor II)
2-3 hari Membentuk trombin dan meng-
aktilkan librinogen; faktor
V, VIII dan XIII; trombosit
Faktor V dan protein C
2,0 2s% Plasma I hari Kofaktor untuk faktor Xa, akti-
Faktor VII vasi protrombin
0,1 10-20% Plasma jam
Faktor VIII:C
6 Mengaktilkan laktor IX dan X
0,1 2s% FaKtol VIII 8-12 jam
(faktor Kol'aktor laktor IXa, aktivasi
dimurnikan laktor X
(antihemolili)
Faktor VIII.vWF 2,0 25% Cryopresipitat t hari Memperantarai perlekatan trom-
(faktor von
Willebrand) bosit
Faktor IX 1.0 20% Plasma 1 hari Mengaktifkan taktor X
ljaktor IX
dimurnikan
Faktor X 1,0 Plasma 1-2 hari Mengaktilkan protrombin
Faktor XI 0,s ts-2s% Plasma 2-3 hari Mengaktifkan taktor IX
Faktor XII 2,0 (rcn Tidak perlu Mengaktilkan faktor XII dan
Faktor XIII prekalikrein
1,0
(falitor stabi-
s% Cryopresipitat 4 ltai Hubungan silang kovalen dengan
lisasi fibrin) ikatan monomer t-ibrin satu sa-
ma lain dan inhitritor a2-plas-
min terhadap fibrin
xNilai dinyatakan sebagai persentase
aktivitas koagulasi normal
 H E M OSTA S IS : PATO F I S IO L OGI DAN PE NA TALA KS AN AAN KE LAINAN KLINI K
EKSTRINSIK
INTR INSIK
Permukaan
Kontak
gkXIIo-
Kininogen HMW I Luka Jaringan\'
+ \
(pre-talit<rein) |
Faktor Jaringan + Vll
I
s.-Jro I ","
--- - -t- ----EIo'
=-L-1,,- / telah faktor Vtr diaktifkan oleh faktor jaringan untuk
sr ler-,co" /
:-!-: -Lz
r t_ lPLco*z
Protrombin (lll.+ lrombrn (lla'
Fibrin
Xtll + fibrinogun
-l-*"la+ t {tarut)
Fibrin'Cross-litrked' (tidak larut)
Gambar 3. Sistem intrinsik dan ekstrinsik koagulasi darah dan
interkeri any a. Lintasan ekstrinsik memulai pernbentukan trom-
bin melalui cedera iaingan dan pemaparan faktor iaingan'
Faktor XI mengikat faktor jaingan dan langsung mengaktif-
kan faktor X meniadi Xa- Faktor V, Xa,permukaan fosfolipid
trombosit (PL), dan kalsium (&2+) berlungsi sebagai kompleks
protrombin untuk mernbentuk trombin (faktor IIa)' Lintasan
intinsik merangsang pembentukan trombin rnelalui kontak
permukaan. Faktor XIa akan mengaktifkan faktot IX untuk
membentuk IXa. Faktor IXa akan mengaktiftan faktor IX
untt)k membennk IXa. Faktor IXa mengubah faktor X menia-
iti Xa mehlui keria kombinasi VIII:C (faktor VIII:C, faktor
anti-hemofitia), permukaan fosfolipid dan kalsium. Faktor Xa
mengubah protrombin meniadi trornbin seperti disebut di atas'
Fibin yang mudah larut dibenruk oleh trombin dtn dictabil'
kan oleh faktor XIIa untuk membenak fibrin ndak larut' Lin'
tasan intinik dan ekstinsik berhubungan melalui faktor
XIIa, faktor akrtvasi VII meniadi VIIa, dan aktivasi faktor
VIIa meniadi IX. Selain itu, trombin iuga kembali mengaktif-
kan faktor WI, Xil, fi, VIil, V dan X' Reaksi ini iuga akan
m emp erkua t P emb en tukan t ro mb in'
bentukan trombin melalui intbraksi faktor VII dengan
senyawa yang berasal dari jaringan, faktor jaringan'
Faktor jaringan adalah suatu fosfolipoprotein yang ter-
dapat di dalam sebagian besar jaringan. Pembagian
reaksi koagulasi menjadi dua proses berbeda, sangat
bermanfaat untuk menginterpretasi tes laboratorium
koagulasi. Namun perbedaan yang tajam antara kedua
lintasan ini gagal untuk menjelaskan banyak segi he-
mostasis klinik. Dalam tahun belakangan ini' ada bukti
bahwa kedua lintasan ini berfungsi bersama-sama dalam
rnembentuk trombin.le
Peranan fisiologi lintasan intrinsik dalam merang-
sang pembekuan tampaknya terbatas, karena orang de-
ngan kekurangan faktor XII, kininogen berberat mole-
kul tinggi, dan prekalikrein kongenital, tidak meng-
alan.ri perdarahan spontan atau perdarahan pada saat
operasi. Sebal-iknya, orang dengan kekurangan faktor
105
XI, VII dan IX kongemtal, dapat mengalami.perdarah-
an spontan atau komplikasi perdarahan yang serius
setelah operasi. Keadaan ini menunjukkan bahwa lin-
tasan intrinsik perlu untuk memperkuat pembentukan
trombin, walaupun tidak merangsang pembentukan
trombin itu sendiri.
Akhir-akhir ini, para penetti menemukan bahwa
ada hubungan erat antara kedua proses tersebut. Se'
membentuk faktor VIIa, faktor VIIa merubah faktor
IX menjadi IXa dalam lintasan intrinsik.la Selain itu,
faktor XIIa dapat merubah faktor VII menjadi VIIa.
Selanjutnya trombin, produk kedua lintasan tersebut,
dapat diumpan balik dan memperkuat pembentukan-
nya sendiri dengan mengaktifkan kofaktor protein
yang digunakan pada kedua proses tersebut, mis.
faktor V dan VIII. Faktor Xa juga dapat diumpan
balik dan mengaktifkan faktor VII.Ia
Lintasan utama untuk memulai pembentukan
trombin melalui pelepasan atau pemaparan faktor
jaringan. Faktor jaringan merangsang pembentukan
trombin melalui pengikatan ke faktor VII bila ada
kalsium dan fosfolipid serta kemudian merubah fak-
tor X menjadi Xa. Faktor Xa mengikat permukaan
trombosit dan membentuk kompleks protrombinase
yang secara proteolitik merubah protrombin menjadi
trombin (Gambu 3). Kompleks protrombinase ber-
peran penting dalam pengeluaran trombin. Elemen pen-
ting untuk pembentukan kompleks protrombinase
pada permukaan trombosit adalah faktor V, kalsium,
fosfolipid trombosit, dan faktor Xa. Bila salah satu
faktor ini tidak ada, kecepatan pembentukan trombin
7
dan beku darah berkurang.l
Faktor VII juga dapat merangsang'pembentukan
trombin melalui aktivasi faktor IX bila ada faktor ja-
ringan, kalsium, dan fosfolipid. Kemudian faktor IXa
akan membentuk faktor Xa, memperkuat kompleks
protrombinase, perubahan protrombin, dan pemben-.
tukan fibrin melalui lintasan intrinsik (Gambar4).1a
Lintasan koagulasi intrinsik berfungsi untuk meng-
aktifkan faktor X melalui faktor kontak. Faktor kon-
tak meliputi faktor XII, kininogen berberat molekul
tinggi dan prekalikrein. Bila plasma berkontak dengan
permukaan bermuatan negatif, ketiga faktor kontak
bersama-sama mengaktifkan faktor XI. Faktor XIa
akan mengaktifkan faktor IX. Pada reaksi berikut ini,
yang terjadi pada permukaan fosfolipid, faktor VIII:C
mempercepat aktivasi faktor IXa bagi faktor X. Faktor
Xa dirakit ke kompleks protrombinase, dan terbentuk
trombin (Gambar 4).
Kekurangan faktor IX dan XI dapat menimbulkan
masalah perdarahan jangka panjang yang serius, yang
menggambarkan lebih lanjut kepentingan hntasan
intrinsik dalam memperkuat pembentukan trombin.
 106 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN T

dilator, yang dapat menimbulkan hipotensi. Lintasan

rrombin ,z-\ kontak koagulasi dianggap diaktifkan selama septi.
( \ Nrr"s.un kemia,
\\,\J NNF'_2 reaksi alergi dan reaksi transfusi. Keadaan ini
Qr'"'*'"o'" )NY dapat menyebabkan terbentuknya hipotensi yang ber_
hubungan dengan keadaan klinik. Has' penelitian ini
I
menunjukkan bahwa pada keadaan klinik tertentu,
\!Sompleks prorrombinase lintasan intrinsik diaktifkan dan berperan penting
dalam respon hospes terhadap rangsang immunologi.s
Fattor x), - -, Protrombin/
Faktor Pengatur Pembe ntukan Trombin
%nFaktorV Pernbentukan trombin harus diatur, bila tidak;

"fin Sgg#;rfS;- permukaan
Ad&$o66ao6d;-ua Y'T?:1.
FOSIO ilp tO
Gambar 4. Pembentukan trombin melafui komp,leks protrom-
biruse. Permukaan fosfolipid mmgandung kompleks protrom-
binase yang terisi faktor Xa, kalsium, dan kofaktor faktor V.
hotrombin larut dikeluarkan oleh kompleks protrombinase
untuk membentuk trombin. herah ikatan fosfolipid pada pro-
trombin mengandung sisa asam gamma-karboksilglutamot, yang
dikeluarkan setelah pembentukan trombin dan disebut fragmm
F1-2. (Dari Mosher, D.F.: In MacKinney, A.A. (Ed.):
Pathophysiology of Blood. New York, John Wiley & Sons,
1984.)
Secara klinik, pemulaian dan pembentukan trombin
dapat terjadi melalui lintasan intrinsik maupun ekstin-
sik. Interaksi antara kedua lintasan ini mungkin lebih
realitis daripada usaha memisahkan lintasan ini.
Kalikrein, suatu produk lintasan kontak koagulasi,
yang menyebabkan bmdikinin dilepaskan dari kini-
nogen berberat molekul tinggi. Bradikinin suatu vaso-
fibrin akan terbentuk pada daerah jauh dari cedera
jaringan dan menimbulkan cedera organ tersebar.
Se_
cara klinik; pembentukan trombin yang terus menerus
dan tidak teratur dalam peredaran darah dikenal se-
bagai sindroma kcwgulasi intravaskular diseminata
(DIC). Mntrombin III aktif merupakan penghalang
fisiologi utama pembentukan trombin. Antitrombin
III diaktifkan oleh molekul heparin atau mirip heparin
pada permukaan endotel.zt Heparin mengikat
anti
trombin III dan membentuk kompleks heparin-anti-
trombin III. Kompleks kovalen dengan salah satu dari
beberapa.-serin protease dalam sistem koagulasi, faktor
Xa, IXa, XIa, atau trombin (Gambar 5).22'-ftompleks an-
titrombin Ill-protease akan dibersihkan oleh hati. Se-
telah pembentukan kompleks antitrombin III-protease,
heparin akan dikeluarkan dan mengkatalisis pemben_
tukan kompleks heparin-antitrombin III tambahan
(Gambar 5).
Pembentukan trombin dibatasi lebih lanjut oleh
aktivasi protein C dikatalisis trombin pada permukaan

Kompleks
Heparin-Antitrombin ll I

,a
I
Pusat I
I
\
seri n \

qi'i ,r--\
{4\
lo
t1:
t'" 6. i

2 s I r
Kompleks
Trombin-Antitrombin I I I
lambar 5. Mekanisme keria hepain dan antitrombin III. Heparin mengikat antitrombin III melalui gugtsan lisin pada anrtffombin
III, yang membentuk kompleks heparin-antitrombin III (Panel 2). Ia memaparkan &tgusan argin;n"p,odo antitrombin
mengikat kovalen trombin dan sein protease lain dalnm perubahan bertahap koagulasi
III, yang
17ot to, it, IXa dan Xa) (panet 3). Benak
kompleks antitrombin lll'ftombin dan hepain dikeluarkan. Heparin dapat mengkatalisii
reaksi serupa gntara molekul antitrombin
r!!bt' dan trombin (Panel 4). Kompleks heparin-antitrombin III dapt mengiambat sebagian besar serin protease (faktor xIIa,
IXa, xa dan ffombin) dalam sistem koagtlnsi, sehingga mmghambat pembintukan tromiin dan
trombin. (Disadur dengan izin
Rosenberg, R.D-: Hepain-antithrombin system. In Colmtn, R.ll., Hirsh, J., Marder, V.I., and Salzman, E.W. (Ed.): Hemosta-
sis and Thrcmbosis: Basic hinciples and Clinical Practice. Phitadetphia,
J.B. Lippincott Company, 19g2.)
 HEilIOSTASI.S: PATOFISIOLOGIDANPENATALAKSANAAN KELAINAN KLINIK 107

sel endoiel. Protein C diaktivasi (orotein C1) memecah'
kan faktor VIIIa dan Va serta mengurangi kecepatan
pembentukan trombin.
Prostasiklin-seperti disebut di atas, suatu vaso-
dilator kuat-dilepaskan oleh endotel pada daerah pem'
bekuan darah dan memudahkan pemulihan aliran
darah. Perbaikan aliran darah pada daerah cedera
vaskular akan mengencerkan konsentrasi faktor koagu-
lasi aktif, yang mengurangi kecepatan pembentukan
trombin. Kecepatan reaksi enzimatik pada perubahan
bertahap koagulasi tergantung atas konsentrasi lokal
faktor pembekuan darah diaktivasi.
Pembentukan dan Stabilisasi Fibrin
disebut protofibfl. hotofibril ini membesar dengan
membentuk barisan molekul panjang, yang membuat
benang-benang fibrin. Kemudian benang-benang ter-
sebut akan saling berhubungan dan membentuk anyam-
an serat bercabang, yang menghasilkan gel (Gambar
6).r z
Faktor koagulasi darah XIII mengikat fibrin dan
dirubah oleh trombin menjadi faktor XIIIa. Faktor
XIIIa menghubung silang secara kovalen monomer
fibrin berdekatan. Faktor XIIIa juga menghubung si-
lang penghambat a2-plasmin, penghambat utama
plasmin, menjadi bekuan darah. Faktor XIIIa meng-
ikat fibrin secara mekanis, yang lebih kuat dan tahan
XIII juga memung-
tedradap lisis dari plasmin.to Faktor

Merubah fibrinogen menjadi anyaman benang-

benang fibrin stabil terjadi melalui kerja trombin.
Trombin secara prote olitik melepaskan fibrinopeptida
A dan B dari monomer fibrin pembentuk molekul
fibrinogen (Gambar 6). Monomer fibrin mendapat ke'
mampuad menghubungkan dengan fibrinogen atau
dengan monomer fibrin lainnya. Bila monomer fibrin
saling berhubungan, akan terbentuk konfigurasi yang
kinkan penyembuhan luka, karena beberapa pasien
yang kekurangan faktor XIII menderita dehisensi luka
dan pembentukan jaringan parut abnormal.l 6
Pencertuan Fibrin oleb Sistem Fibrinolitik
Sewaktu proses hemostasis dimulai, fibrinolisis di
mulai. Pengaturan tertutup trombosis dan fibrinolisis
ini berfungsi sebagai mekanisme efektif untuk melarut-

Ftbrinogert

j Trombin

bpo.-o
11@g@--eaDimer Fibrin

$ +Factor Xllla

Polimer antara

Fibrin berhubungan
si lang

Plasmin {:' Plavnin $ Plavnin {l

-@@ -o--'o@- -O--O€F-O- Kompleks
Degradasi

-€t- @@' o
YO/DY
@ YY/OXO
Fibrin
DD/E

Gambar 6. Pembentukan tibrin dan fibrin dikatalisis-plasrnin-pemecahan faktor XIIIa yang mengfuubungkan silang fibin. Fibrino-
gen dikeluarkan oleh trombin untuk membentuk monomer frbrin yans berhubungan dan membentuk dimer ftbin. Kemudian mo
nomer fibin tambahan ditatnbahkan dan faktor XIIIa mmgkatalisis hubungan silang kovalen antara daerah D dan monomer fibrin
di dekatnya. Polimer fibrin antara tumbuh untuk rnembentuk protofibil berutas dua. Plasmin pemecahan hubungan silang serat
librin oleh pemecahan proteolitik sntaro daqah D dan E. Produk pemecahan ,yang dapat larut, yang dilepaskan merupakan
kompleks fibin berhubungan silang berberat molekul tinggi yang berhubungan secara nonkolaven (diperlihatkan dalam kotak ter-
tutup). (Diwdur atas izin Marder V.f., Francis, C.ll/,, and Doolittle, R.F.: Fibinogen structure and physiology. Dalam Colman
R.ltt,, Hirsh, f., Marder, V.J., and Salzman, E.ht, (Ed,): Hemostasis and Thrombosis: fusic Principles and Ainical Practice, Phila-
delphia, f.B. Lippincott Company, 1982.)
 108 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
kan fibrin. Selama pembentukan fibrin, plasminogen
mengikat fibrin dan karena itu, terletak pada lokasi
ideal untuk memulai lisis bekuan darah. plasminogen
tetap tidak aktif sampai protease yang dsebut akti-
vator plasminogen iaringan, mengikat fibrin dan me-
rubah plasminogen menjadi plasmin. Aktivator plasmi_
nogen jaringan dikeluarkan dari dinding pembuluh
darah pada daerah pembentukan trombin. Aktivator
plasminogen jaringan gagal untuk merubah plasmi-
nogen menjadi plasmin dalam peredaran darah karena
harus mengikat permukaan fibrin agar dapat berfungsi
dengan baik. Bila aktivator plasminogen jaringan meng_
ikat fibrin, ia meningkatkan pemecahan proteolitik dari
plasminogen ke plasmin.3
Aktivator plasminogen fisiologi yang penting lain-
nya, urokinase, dibentuk di ginjal dan dikeluarkan me-
lalui urina. Urokinase, berbeda dengan molekul aktiva-
si plasminogen jaringan, dapat langsung mengubah
plasminogen menjadi plasmin bila tidak ada fibrin.
Streptokinase, suatu protein bakteri, digunakan
secara klinik sebagai aktivator plasminogen untuk me-
ngobati trombosis vena, emboli pulmonalis, dan infark
myocardium. Strep tokinase mengikat plasminogen dan
membentu k komple ls pla smin ogen-strepto kinase yan g
merubah plasminogen menjadi plasmin. Baik streptoki-
nase maupun urokinase, keduanya dapat merubah
plasminogen menjadi plasmin dalam peredaran darah.
Pembentukan plasmin di dalam plasrna menyebabkan
degradasi fibrinogen maupun fibrin.3
Plasmin hanya berfungsi singkat di dalam plasma
karena inhibitor plasmin bekerja cepat (penghambat
a2-plasmin) yang mentak-aktifkan enzim. Dalam beku-
an fibrin, plasmin berfungsi lebih lama karena konsen-
trasi penghambat a2-plasmin lebih rendah. plasmin
pada dasarnya tidak diakti{kan di dalam bekuan darah
oleh inhibitor q2 -plasmin yang berikatan dengan fibrin.
Plasma juga mengandung sistem lain yang lebih lambat
untuk menghambat plasmin.c2-Makroglobulin plasma
secara perlahan menghambat pembentukan plasmin de-
ngan mengikat plasmin dan menghalanginya agar tidak
memecahkan fibrinogen atau fibrin. j
Plasmin memecah fibrinogen, yang merniliki struk-
tur trinodular melalui rangkaian reaksi proteolitik
untuk membentuk fragmen X, Y, D dan E. Reaksi
ini dibuat diagram dalam gambar 7. plasmin mencerna
utas fibrin dalam rangkaian reaksi yang sama seperti
terlihat pada gambar 6. Fibrin yang distabilkan oleh
faktor XIIIa, memiliki ikatan kovalen yang dibentuk
antara daerah D di dekatnya pada molekul monomer
fibrin yang terpisah. Produk pemecahan fibrin yang
larut dilepaskan oleh p€mecahan plasmin pada tempat
di antara daerah D'dan E. Produk pemecahan fibrin
adalah komplela fibrin berhubungan silang berberat
molekul tinggi yang dihubungkan secara non-kova-
len. Produk akhir pemecahan plasniin atas fibrin
berhubungan silang adalah molekul yang disebut
fibrin berhubungan silang adalah molekul yang disebut
dimer D-D dan fragmen E. Dimer D-D adalah produk
pemecahan plasmin akhir dari fibrin yang mengandung
daerah D dari dua monomer fibrin berdekatan yang
dihubung silang oleh faktor XIIIa. Produk pemecahan
fibrinogen yang dicerna plasmin dibersihkan dari sir-
.kulasi oleh hati.
Eaaluasi Laborato;rium pasien Bedab dengan
llhsahb Hemostasis
Dokter yang merawat pasien gangguan hemostasis
harus memadukan keterangan klinik dan laboratorium
bagi penatalaksanaan efektif. Untuk ini diperlukan
interpretasi yang tepat atas tes koagulasi dan mem-
perhatikan keterbatasarmya. Data klinik yang diper-
oleh dari pemeriksaan pasien dan pembahasan anam-
.resis sangat penting dalam menegakkan diagnosis yang
tepat. Dokter harus mengenal bahwa tes koagulasi
tidak mengukur trombosit dan reaksi grermukaan sel
endotel yang memainkan peranan penting selama
koagulasi in vivo. Ia tetap keterbatasan utama tes
laboratorium koagulasi. Sebagian besar tes koagulasi
laboratorium dilakukan dengan plasma yang kurang
trombosit dan fosfolipid buatan merupakan pengganti
permukaan trombosit.
Walaupun ada keterbatasan ini, tes koagulasi labo_
ratorium memang memberi keterangan yang tepat ten_
tang beberapa fase apesifik koagulasi darah (Tabel 4)
serta tentang tingkat fungsional dan imunologi
faktor-faktor koagulasi. Karena itu koagulasi labora-
torium ini berperan penting dalam diagnosis prabedah
gangguan koagulasi bawaan, yang membimbing terapi
penggantian protein dan pemantau terapi antikoagu-
lasi.
Riwayat klinik tetap merupakan keterangan
tunggal yalg terpenting bagi para dokter. Selain itu,
tes koagulasi laboratorium digunakan juga untuk peng-
ganti riwayat klinik. Luas tes koagulasi laboratorium
yang diperlukan untuk memastikan bahwa sistem
hemostatik dapat benar-benar membatasi pengeluaran
darah selama operasi kecil tetap kontroversial. Evaluasi
laboratorium yang menyeluruh harus dilakukan se-
belum operasi besar (mis. thorax, abdomen atau susun-
an saiaf pusat) untuk tiap pasien yang memberi
respon positif terhadap setiap pertanyaan berikut ini,
Apakah ada riwayat perdarahan keluarga ? Apakah
ada perdarahan yang besar setelah operasi atau pen-
cabutan gigi ? Apakah anda sering epistaksis atau be_
berapa banyak tampon hidung yang anda perlukan ?
Apakah perdarahan timbul tanpa trauma pada sendi
atau otot ? Apakah perdarahan berasal dari gusi atau
 HEMOSTASIS : PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN KELAINAN
Fibrinogen
t Waktu tromboplastin
@ Fragmen X
/ \
Fragmen Y
"o
Fragmen D
/ I
-€r
Garnbar 7. Pemecahan fibinogen oleh plasmin dan produk
pemecahan
-potipeptida fibrinogen.
Fibinogen terbenruk dai tiga ranni
t*pisah yang disebut rantui a, Pdan 7. Rantai'ran'
tai ini memiliki ikatan dintlfida inter4an antar rantai serta
tersusun tiga dimmi sebagai tiga nodula. Dua noduln D iden-
tik terletak pada kedw sisi fragmen E smffal. Fragmen E me-
ngandung daerah yang fibrinopeptida A dan B-nya dipecah ma-
sing-masing dai rantai a dan $
Strukrur tinodular fibrinogen
terlihat pada puncak diagrarn. Kedua daerah D meluas, yang
menuniukkan bagian rantai. Plasmin memecah fibinogen de'
ngan mula-mula melepaskan tambahan rantai oLini dai daerah
D, yang membentuk fragmen X. Ketnudian fragmen X dipe'
cah oleh pemecahan khusus antara daerah D dan E, yang meng
hasilkan fragmen Y dan D. Fragmen Y akan dipecah lebih lan-
jut di antara fragmen daerah D dan E untuk membentuk frag'
mm D dan E. (Disalin dengan izin Marder V-J., Francis C.W,
and R.W. Hirsh J., Marder V.J., dan Salzman E.At' (Ed.): He-
mostasis and Thrornbosis: Basic Principles and Clinical Prac'
t i c e. Phil ade lphia, J. B. Lip pin cot t Co rnp any, 1 9 8 2. )
kulit ? Apakah perdarahan berlebihan atau memar
timbul setelah pemakaian aspirin ?
Tes koagulasi laboratorium mempunyai kemam-
puan mengukur perlekatan dan agregasi trombosit,
pembentukan trombin dan pembentukan fibrin. Waktu
perdarahan mengukur perlekatan, pengeluaran dan
agregasi trombosit. Agregometri trombosit mengukur
realai pengeluaran dan agregasi trombosit. Lintasan
intrinsik dan ekstrinsik pembentukan trombin dapat
dievaluasi dengan wakru priirombin (PT) dan waktu
tromb opln stin par siel dinktivasi (aPTT). Pembentukan
KLINIK 109
TABEL 4, Tes Koagulwi Laboratorium yang Lazim dan
Hu bunganny a dengan Reaksi Koagulasi
Tes Laboratorium Reaksi Koagulasi
Waktu perdarahan Perlekatan trombosit dan agregasi
A$egometri trombosit Pengeluaran dan agregasi trombo sit
Waktu protrombin (PT) Pembentukan trombin melalui Pro-
ses ekstrinsik
Pembentukan trombin melalui pro-
parsial diaktivasi (f IT)
Waktu pembekuan
trombin
Waktu reptilase
ses intrinsik
Pembentukan fibrin
Pembentukan fibrin
Produk pemecahan Pemecahan fibrin dan fibrinogen
fibrin(ogen)
fibrin diukur
an kadar
dengan waktu trombin dan/atau penentu-
fibrinogen yang dapat membeku (Tabel 4).
Trombosit harus dapat melekat dan beragregasi
normal sebelum operasi besar. Waktu perdarahan
mengukur baik perlekatan trombosit maupun agregasi
trombosit. Penentuan waktu perdarahan dilakukan
dengan meniup manset tekanan darah menjadi 40 mm
Hg dan menentukan potongan 1 mm standard di
lengan atas dengan bantuan alat sekali pakai. Setelah
dibuat insisi, dicatat waktu yang diperlukan agar per-
darahan dari insisi kulit berhenti. Waktu perdarahan
normal kurang dari 10 menit. Waktu perdarahanle-
bih lama bila jumlah trombosit kurang dari 100.000
per mm3 atau bila ada cacat pada perlekatan atau
agregasi trombosit. Aspirin dapat memperpanjang
waktu perdarahan selama beberapa menit setelah
waktu perdarahan biasa. Namun setiap pasien dengan
waktu pembekuan darah lebih dari 12 menit serta
menggunakan aspirin, harus diperiksa untuk menentu-
kan abnormalitas perlekatan dan agregasi trombosit"
Agregometri trombosit digunakan untuk me-
meriksa agregasi trombosit di laboratorium. Plasma
yang banyak mengandung trombosit diinkubasi dengan
agonis trombosit (ADP, epinefrin, kolagen). Suspensi
ini diaduk dan dicatat perubahan transmisi cahaya me-
lalui larutan trombosit (Gambar 8). Beberapa respon
yang berbeda dapat dijumpai, tergantung atas tipe dan
konsentrasi agonis. Konsentrasi ADP yang rendah
hanya merangsang perubahan bentuk trombosit, yang
menyebabkan penurunan mendadak transmisi sinar
(Gambar 8 tA]). Ia diikuti dengan gelombangagregasi
primer, yang merupakan interaksi tro mbosit-tro mbosit
reversibel (Gambar 8 tB]). Gelombang agregasi sekun-
der timbul pada konsentrasi agonis yang lebih tinggi
dan mencerminkan agregasi trombosit tak reversibel
(Gambar 8 ICI). Gelombang agregasi sekunder di-
perantarai oleh reaksi pelepasan sintesis tromboksan
A2. Dengan adanya aspirin, tak ada gelombang agregasi
 110 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
Trombosit DiteraPi
Aspirin I+
- ls
lf
li12.
t-
lJ
lo
l-
..
tromDostr
t umum terjadi selama periode prabedah : pasien dengan
Normal l:loi
t;
l3
l6
l;'
l='
ld
t-
Gambar 8. Agregometri trombosit. Agregaw nombosit in vitro
diperiksa dengan mmgukur transmisi sirar melalui plasma kaya
trotnbosit yang diaA* pada 37aC. Trawmisi sinar bertambah
bila agregat trornbosit sudah terbentuk. Respon pertanurnya
perubahan bentuk trombosit (A); diikuti dengan gelombang
ogrega$ pimer (B), kemudian gelombang agregasi sekunder,
yang terjadi menyertai reaksi pelepasan. Diperlihatkan trom-
bosit dari pasien yang menggurwkan aspirin. Tlombosit-ditera-
pi aspirtn tumpak tidak mempunyai gelombang agregasi sekun-
der, walaupun terjadi pmtbahan bentuk dan gelombang agre-
gasi pimer.
trombosit sekunder (Gambar 8 tcl ). Cacat serupa
juga terdapat pada pasien cacat kumpulan simpanan
bawaan, defisiensi kongenital dalam tromboksane sin-
tetase A2 atau defisiensi siklooksigenase.l0
Mo difikasi agre gometer yang dikembangkan akhir-
aktrir ini memantau agregasi trombosit dalam darah
lengkap. Alat ini memiliki keuntungan yang mengukur
agregasi dan pelepasan trombosit dalam lingkungan
lebih fisiologis yang mengandung sel-sel darah lain.
Perdarahan bermakna secara klinik dapat terjadi
pada pasien defisiensi faktor pembekuan ringan, walau-
pun tes koagulasi prabedah normal. PT dan aPfi tetap
normal sampai kadar faktor koagulasi kurang dair 3Wo.
Karena itu pasien hemofilia A atau B yang ringan
mungkin tidak terdeteksi, kecuali anamnesis yang
cermat menggambarkan kecenderungan perdarahan.2l
Beberapa gangguan koagulasi herediter, dapat me-
nimbulkan gAngguan pembekuan darah yang serius dan
tidak terdeteksi dengan PT, aPTT, fibrinogen atau
waktu trombin. Ia meliputi sindroma von Willebrand;
kekurangan faktor XIII dan defisiensi penghambat
'c2-plasmin. Gangguan ini dapat dideteksi sebelum ope-
rasi dengan tes laboratorium lebih dikhususkan dan
spesifik.
Pada koagulasi laboratorium, waktu yang diperlu-
kan untuk membekukan plasma yang miskin trombosit
setelah penambahan faktor jaringan, kalsium dan fosfo-
lipid, disebutsebagai waktu protrombin. Pembentukan
trombin melalui lintasan intrinsik diukur dalam labora-
torium dengan aPTT. aPTT dilakukan melalui inkubasi
plasma miskin trombosit dengan senyawa bermuatan
negatif (asam elagat atau ,celite,) tanpa kalsium untuk
membentuk faktor XIIa. Waktu yang diperlukan untuk
membentuk bekuan darah diukur setetatr ditambah
kalsium dan fosfolipid.
Suatu gangguan laboratorium dan klinik yang
aPTT tidak normal, yang tidak memiliki riwayat per-
darahan. Penatalaksanaan tepat bagi masalah ini sudah
dibicarakan i.erinci. Tes abnormalitas harus dipertegas
dan harus dilakukan tes pencampuran. Setelah satu
bagian plasma normal dicampur dengan satu bagian
plasma pasien, campuran 1 : t harus membentuk apTT
normal. Plasma miskin trombosit yang normal me-
miliki sekurang-kurangnya 5Vo dai semua faklor koa-
gulasi pada campuran I : I dan apTT normal. Bila cam-
puran I : 1 tepat, dapat dianggap bahwa plasma pasien
kekurangan faktor koagulasi intrinsik. Bila tidak ada
riwayat perdarahan, maka apTT yang lama pada cam_
puran I : I yang tepat disebabkan oleh kekurangan
faktor XII, prekalikcin atau kininogen dengan berat
molekul tinggi. Bila tidak ada perbaikan apTT, maka
ada penghambat yang akan merubah pembentukan
trombin atau fibrin.
Penghambat terlazim yang akan dideteksi dengan
aPTT adalah antikoagulan fupus, suatu molekul imu-
noglobulin yang memperpanjang aPTT karena meng-
ikat fosfolipid buatan yang digunakan pada pemeriksa-
an aPTT. Bila antikoagulan lupus mengikat fosfolipid,
maka ia menunda pembekuan darah in vitro karena
menghalangi terbentuknya kompleks protriimbinase
pada permukaan fosfolipid yang digunakan pada peme-
riksaan. Antikoagulan lupus saja tidak menimbulkan
gangguan perdarahan karena antibodi ini tidak meng-
hambat perakitan bagi kompleks protrombinase pada
permukaan trombosit in vivo. Pemeriksaan pencampur-
an abnormal laianya disebabkan oleh molekul fibri-
nogen yang tidak normal (disfibrinogenemia) dan he-
parin. Ia dapat diidentifikasi sebagai penyebab peme-
riksaan pencampuran abnormal oleh fumanya waktu
trombin.
Waktu trombin adalah suatu ukuran sensitif pem-
bentukan fibrin. Tes ini dilakukan dengan menambah
trombin ke plasma miskin trombosit dan mengukur
waktu yang diperlukan untuk pengeluaran fibrinogen
oleh trombin dan polimerisasi, yang membentuk gel
fibrin. Waktu pembekuan trombin normal bervariasi,
tergantung pada konsentrasi trombin yang digunakan
pada pemeriksaan. Pada sebagian besar laboratorium,
ia lO-20 detik. Waktu pembekuan trombin menjadi la-
ma bila ada penghambat pemecahan fibrinogen oleh
trombin (mis. heparin produk pemecahan, fibrin, dis-
fibrinogenemia). Waktu trombin juga menjadi lama bila
tingkat fibrinogen di bawah 80 mg per 100 ml atau le-
bih dari 400 mg per 100 ml.
 H EM OS TA S I S : PAT O F I S IO L O G I DAN PE NATA LA K S ANAAN KE LAINAN KLINIK
Fibrinogen dianalisis dengan teknik serupa seperti
yang digunakan untuk mengukur waktu pembekuan
trombin, kecuali bahwa ditambahkan lebih banyak
trombin pada pemeriksaan ini. Pada konsentrasi trom-
bin yang lebih tinggi, tes dibuat tidak sensitif terhadap
kadar terapi heparin (0,2 - 0,4 unit per ml). Karena
analisis ini mengukur fibrinogen yang dapat membeku,
maka bentuk fibrinogen tidak dapat membeku (disfibri'
nogen) akan terdetelsi sebagai penurunan kadar fibri
nogen yang dapat membeku.
Penentuan kadar fibrinogen imunologi dapat me-
mungkinkan bentuk fibrinogen yang dapat membeku
dan tidak dapat membeku. Penentuan kadar ini dilaku-
kan dengan mengukur ukuran cincin imunopresipitat
yang terbentuk dengan menggunakan lempeng agar
yang mengandung antibodi anti-fibrinogen. Rentang
kadar normal 185 - 360 mg Per 100 ml.
llaktu reptihse merupakan suatu tes penting da-
s.
lam evaluasi pasien dengan wakiu pembekuan trombin
abnormal, Walaupun trombin dihalangi oleh kompleks
antitrombin Ill-heparin, namun reptilase tidak di-
hambat. Karena itu heparin akan memperlambat waktu
pembekuan trombin dan tidak memiliki pengaruh pada
waktu reptilase. Reptilase se cara proteolitik mengeluar-
kan fibrinopeptida B dari fibrinogen. Monomer fibrin
yang berasal dari reptilase berpolimerisasi, membentuk
benang panjang dan gel fibrin. Waktu reptilase meman-
jang karena adanya penghambat pelepasan fibrino-
peptida A (disfibrinogenemia), produk pemecahan
fibrin, dan penghambat polimerisasi fibrin.
Sistim fibrinolitik biasanya diaktivasi bila trombin
masuk ke peredaran darah. Bukti laboratorium bahwa
plasminogen telah dirubah menjadi plasmin, diperoleh
secala tidak langsung melalui pengukuran produk pe'
mecahan fibrinogen dan fibrin yang berasal dari plas-
min. Produk pemecahan fibrin(ogen) merupakan ukur-
an tidak langsung adanya plasmin dalam peredaran
darah. Pembentukan plasmin terlokalisasi secara fisio-
logi pada bekuan fibrin. Namun pada keadaan patologi,
ia dapat masuk peredaran darah serta memecahkan
fibrinogen, faktor V dan VIII.
Fibrinogen dipecahkan dalam rangkaian bertangga
oleh plasmin untuk membentuk fragmen X, Y, D dan
E (lihat Gambar 7). Produk pemecahan ini diukur
tidak langsung dari kemampuannya untuk bertindak
sebagai antitrombin dan penghambat polimerisasi
fibrin yang menggunakan waktu trombin. Ia juga
diukur secara langsung di dalam serum yang meng-
gunakan pemeriksaan aglutinasi lateks. Pemeriksaan
ini terdiri dari partikel lateks yang dibungkus antibodi
terhadap fibrinogen atau fragmen D dan E. Bila plasma
dibiarkan membeku, maka.pasti ada kurang dari 10
pg per ml antigen fibrinogen di dalam serum. Bila se-
111
rum memiliki lebih dari 40 pg per ml, maka sangat
menggambarkan fibrinolisis berlebihan.
Akhir-akhir ini, analisis aglutinisasi lateks telah di-
kembangkan untuk mengukur dimer D-D yang berasal
dari fibrin yang dibentuk oleh pemecahan fibrin ber-
hubungan silang oleh plasmin. Analisis ini mempunyai
kemampuan mengukur produk pemecahan spesifik
fibrin. Dewasa ini anatsis pemecahan fibrin yang ter-
sedia tidak secara spesifik mengukur produk pemecah-
an fibrinogen atau mendeteksi produk pemecahan
fibrinogen.
Penatalaksanaan Kelainan Hemosntik pada
Pasien Bedah
Gangguan hemostatik pada pasien bedah dapat di-
kategorikan sebagai cacat pada salah satu dari beberapa
tahap hemostasis. Yang akan dibicarakan adalah (1) ke-
lainan trombosit, (2) kelainan pembentukan trombin,
(3) kelainan pembentukan fibrin, (4) kelainan fibri-
nolisis dan (5) kelainan trombotik.
KELAINAN TROMBOSIT
Kelainan trombosit yang tersering pada pasien
bedah adalah trombositopenia, Perdarahan spontan
timbul bila konsentrasi trombosit dalam peredaran
darah berkurang. Dari pengalaman klinik, perdarahan
spontan terjadi bila jumlah trombosit kurang dari
20.000 per mm3. Belum ditetapkan dengan kuat
konsentrasi trombosit yang memungkinkan operasi
dilakukan dengan aman, walaupun sebagian besar ahli
bedah dan ahli anestesiologi lebih suka hitung trom-
bosit lebih dari 100.000 per mm3. Kemampuan trom-
bosit untuk melekat, beragregasi dan membatasi per'
darahan berkurang bila hitung trombosit kurang dari
100.000 per mm3. Namun ada kekecualian peraturan
ini. Pasien dengan perusakan trombosit oleh reaksi
imun, yang disebut purpura trombositopenia imun
(ITP) memiliki hemostasis normal, sewaktu tom-
bosit kurang dari 50.000 per mm3 karena dapat segera
membentuk trombosit-trombosit muda yang se mpurna
secara hemostatik. Juga ada pasien dengan hitung
trombosit lebih dari 100.000 per mm3 yang mudah
mengalami perdarahan karena fungsi trombositnya
tidak normal akibat obat, uremia atau kelainan trom-
bosit intrinsik,mis. 'storage pool disease'.
Pertanyaan pertama yang perlu ditanyakan se-
waktu memeriksa pasien trombositopenia tentang apa-
kah sumsum tulang cukup membentuk trombosit.
Bila jumlah trombosit berkurang lebih dari 25% dalam
24 jam pada saat tidak ada perdarahan, maka ke'
rusakan trombosit dan bukan berkurangnya produksi
sumsum, yang merupdkan alasan paling logis dari
 112 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
trombositopenia. Aspirasi sumsum tulang dan biopsi
merupakan metode paling langsung untuk memastikan
, produksi trombosit. Jumlah megakarosit dalam sum-
' sum tulang berkurang bila sumsum cedera akibat obat
(mis. etanol atau obat kemoterapi kanker).
Trombositopenia pada pasien bedah umumnya
disebabkan oleh peningkatan kerusakan trombosit
akibat obat. Operasi saja jarang menimbulkan trombo_
sitopenia, walaupun trombosit digunakan lebih banyak
untuk membatasi perdarahan. Selama operasi atau
pascabedah, dapat timbul trombositopenia karena
obat. Heparin dan simetidin merupakan dua dari agen
yang tersering disertai trombositopenia karena obat.
Antibodi untuk melawan obat tersebut atau kompleks
obat-trombosit dapat melapisi trombosit dan menye-
babkan ia dikenali oleh sistem retikuloendotel dan
dibuang dari peredaran darah.
Kadang-kadang heparin merangsang agregasi trom_
bosit dalam peredaran darah, yang menimbulkan
emboli arteri yang berbahaya. Namun pada sebagian
besar keadaan, trombositopenia yang berhubungan
dengan heparin dapat sembuh spontan atau sembuh
segera setelah heparin dihentikan. pasien bedah dengan
septikemia pascabe dah sering trombositopenia. Septi_
kemia menyebabkan trombositopenia melalui peng_
ikatan immunoglobulin ke trombosit, yang memper_
besar pembuangan dari sirkulasi.
Terapi trombositopenia dapat menambah kerusak-
an trombosit, tergantung atas etiologinya. pada sebagi_
an besar kasus trombostopenia karena oba1, penghenti_
an obat sudah cukup untuk mengobatinya. Bila timbul
perdarahan pada penderita trombositopenia, diperlu-
kan transfusi trombosit. Trombosit diberikan pada
pasien secara profilaksis, bila hitung trombosit kurang
dari 20.000 per mm3 untuk mencegah perdarahan
spontan yang berbahaya pada susunan saraf pusat.
Pasien yang menerima heparin dan yang rcrserang
trombositopenia harus diamati untuk melihat tanda_
tanda trombosis arteri. Bila,ada trombosis arteri, he_
parin harus dihentikan dan,antikoagulan harus diganti
dalam bentuk lain, seperti.warfarin. Bila pasien yang di-
beri heparin menderita trombositopenia ringan, maka
dokter memiliki pilihan seperti menggantinya dengan
tipe heparin lain (mis. dari sapi ke babi) atau meng_
amati pasien dengan cermat. Bila jumlah trombosit
berkurang lebih dari 50.000 per mm3 atau bila timbul
kelainan pembekuan darah, maka heparin harus segera.
dihentikan.
Perlekatan trombosit abnormal terjadi pada ke-
adaan ini : perdarahan tidak terjadi sampai setelah operasi. Se_
l. Reseptor membrana trombosit untuk laktor
VIII:vWF tidak ada (sindroma Bernard_Soulier).
2. Konsentrasi faktor VIII:vWF berkurang (penya-
kit von-Willebrand tipe I).
3. Bentuk faktor VIII:vWF berberai molekul ting_
gi yang berikatan dengan trombosit berkurang (penya-
kit von Wllebrand tipe III).
4. Ada antibodi terhadap faktor VIII:vWF (penya_
kit von Willebrand akuisita). r o
Pasien penyakit von Willebrand kadang-kadang
sulit diduga prabedah, kecuali ada anamnesis yang cer-
mat.
Secara klinik pasien ini mungkin terserang per_
darahan ringan. Tes laboratorium untuk memastikan
adanya faktor VIII:vWF dapat digunakan untuk me-
nentukan apakah pasien memiliki (l) pengurangan jum_
lah antigen faktor VIII:vWF, (2) antigen faktor VIII :
vWF yang tidak memungkinkan perlekatan trombosit
atau (3) ukuran kompleksfaktor VIII:vWF yang tidak
normal. Pada pasien dengan riwayat perdarahan serta
PT dan aPTT normal, tes-tes ini harus dilakukan se_
belum operasi besar. Waktu perdarahan tidak selalu
abnormal pada pasien-pasien ini, walaupun waktu per- q*
darahan pasca-aspirin biasanya memanjang.
Agregasi trombosit abnormal timbul pada berbagai
kelainan kongenital, termasuk (1) ,storage pool disease,
(granula padat defisiensi kandungun nif;; (2)
ke_
kurangan sintesis siklooksigenase atau tromboksan
A? kongenital; (3) kekurangan reseptor fibrinogen
(trombastenia Glanzmann); (a) kekuiangan granula
alfa(sindroma trombosit Gray); dan (5) kekurangan
gerak kalsium. Walupun ia kelainan klinik yang jarang
terjadi, namun terbukti kepentingan hubungan struktur_
fungsi trombosit yang normal pada hemostasis. r o
Agregasi trombosit abnormal disebabkan oleh
penggunaan aspirin. Dosis aspirin tunggal dapat
meng_
hambat tak reversibel siklooksigenase membiana trom_
bosit untuk keseluruhan masa hidup trombosit. Karena
itu agregasi trombosit akan abnormai selama lebih dari
I minggu setelah pemberian dosis tunggal aspirin (650
mg). Aspirin menghambat agregasi trombosit. tetapi
tidak merubah perlekatan trombosit.
Defisiensi granula 'stolage pool' dan granula
alfa
akuisita, dapat tedadi selama sindroma DIC dan
operasi
pintas.
KELAINAN PEMBENTUKAN TROMBIN
Ke lainan pemben tukan trombin biasanya didia gno-
sis prabedah bila dilakukan pemeriksaan riwayat yang.
teliti. Kadang-kadang keiainan pernbentukarr trombin
kongenital dapat didiagngsis pascabedah. Sebagai con_
toh, pada pasien dengan kekurangan faktor XI ringan,
baliknya pada pasien dengan hemofilia A berat (ke_
kurangan faktor VIII) atau hemofilia B (kekurangan
faktor IX), ada riwayat perd.arahan spontan ke sendi
dan otot. Dengan peningkatan konsentrasi plasma bagi
 HEMOSTASIS: PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN KELAINAN KLINIK 113

faktor yang defisiensi sampai tingkat hemostatik
efektif (lihat Tabel 3), pasien hemofilia A yang berat
atau kekurangan faktor lain, dapat dioperasi dengan
aman.
Kekurangan vitamin K sering timbul pada pasien
bedah. Faktor II, VII, IX dan X disintesis tanpa jumlah
karboksilasi asam glutamat yang normal pada ke-
kurangan vitamin K. Molekul ini gagal mendegenerasi-
kan trombin secara normal. Kekurangan ini timbul
karena diet makananyang kurang mengandung vitamin,
hambatan sintesis vitamin K karena terapi antibiotika,
malabsorpsi lemak atau penggunaan vitamin K oleh
hati yang tidak normal. Selain itu, bila ada penyum-
batan saluran empedu, maka vitamin tidak terserap
karena garam empedu yang diperlukan untuk pe-
nyerapan normal vitamin K tidak masuk ke tractus
gastroin testinalis.
Ada beberapa preparat vitamin K yang tersedia
untuk mengobati defisiensi ini. Pasien bedah yang
membutuhkan bentuk vitamin K parenteral dianjur-
kan untuk menerimanya secara subkutis, sehingga me-
mastikan absorpsinya. Bila timbul perdarahan, vitamin
K dan plasma beku segar harus diberikan bersama ka-
rena diperlukan I - 2 hari bagi hati untuk mensintesis
ulang faktor vitamin K fungsional. Plasma beku segar
mengandung sejumlah besar faktor ini, untuk mem'
bantu hemostasis segera bila tidak ada cukup waktu
bagi hati untuk mensintesis ulang faktor tersebut.
KELAINAN PEMBENTUKAN FIB RIN
Sindroma koagulasi intravaskular diseminata
sangat berbahaya bagi pasien bedah. Faktor patologi
yang merangsang timbulnya sindroma ini pada pasien
bedah adalah hipotensi, septikemia, abses, nekrosis
jaringan dan reaksi transfusi. Apa pun penyebab pato-
loginya, reaksi koagulasi dimulai, yang mengaktivasi
trombosit, menggunakan faktor ko4gulasi, menimbun
fibrin pada mirkosirkulasi dan merubah plasminogen
menjadi plasmin. Manifestasi laboratorium rangsangan
koagulasi menetap ini merupakan kombinasi hasil-hasil
tes abnormal, termasuk trombositopenia, PT atau aPTT
yang lama, hipofibrinogenemia, dan kenaikan produk
pemecahan fibrin (ogen). Tanda klinik dan labora-
toriurir sindroma ini merupakan hasil langsung pem-
bentukan trombin dan plasmin yang berlebihan (Gam-
bar 9).6
Terapi sindroma DIC harus diarahkan pada rang-
sangan yang memulai reaksi koagulasi. Ini berarti
mengobati penyakit penyebabnya serta mengobati
manifestasi klinik dari perdarahan dan/atau trombosis.
Atau rangsang yang menimbulkan koagulasi sudah ada
sejak beberapa jam pada saat sindroma DIC ditemukan
secara klinik.
Setelah terapi ditujukan pada penyebabnya, tetapi
perdarahan masih terus berlangsung, maka terapi peng-
gantian untuk jumlah trombosit yang rendah, kon-
sentrasi fibrinogen yang rendah atau kurangnya faktor
koagulasi, perlu dipertimbangkan. Bila timbul trom-
bosis arteri atau vena, maka terapi heparin diindikasi-
kan untuk mencegah emboli dan trombosis lebih lan-
jut. Bila fibrinolisis menimbulkan perdarahan yang
serius, maka terapi heparin harus dimulai sebelum
memberikan asam epsilon-aminokaproat (Amicar)
untuk menghambat sistem fibrinolitik.
Pada pasien penyakit hati, kadar fibrinogen yang
dapat membeku sering berkurang (disfibrinogenemia

Gambar 9. Akibat klinik

KEJADIAN YANG
dan laborat orium sindroma MENYEBABKAI\
koagulasi intravaskular di' TROMBOSIS
seminata. Bila ada rang'
sangan yang kuat untuk ak-
KEJADIAN YA
tivasi koagulasi, maka akan MENYESABKAN
timbul beberaPa keadaan TROMBOSIS
yang menyebabkan trom-
bos,s atau Perdarahan. (Di- SUMBATAN TROM. FIBR INO LISIS KONSUMSI
BOTIK PADA
salin dengan izin Marder MIKNOSIRKULASI PADA TROMBOSIT DAN
M KI]OSI RKU LASI PROTEIN KOAGULASI

ill
V.J. : Microvascular throm- SEMUA ORGAI.I
I

In Lichtman, M.A.
bosis.
(Ed.): The Science and
Practice of Clinical Me-
dicine, vol. 6. New York, TANDA-TANDA TROMBOSIS M IKROVASKULAR
Grune & Statton, 1980.) o Neurologi: Multifokal, delirium, koma. o Neurologi: perdarahan intracerebrum.
o Kulit: lskemia lokal, gangren superf isial. o Kulit: petekia, ekimosis, rembesan venapungsi.
o Gin.lal: oliguria, azotemia, nekrosis cortex t Gin.ial: hematuria.
O Paru-paru: sindroma gawat pernapasan akuta. o Membrana mukosa: epistasis, rembesan gingiva
O Gastrointestinalis: ulserasi akut. I Gastrointestinalis: perdarahan besar.
114 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1
akuisita). Molekul fibrinogen yang dibentuk hati pada
pasien ini memiliki kandungan karbohidrat yang lebih
besar (asam sialat) yang menganggu pembentukan
polimer fibrin. Kadar imunologi fibrinogen akan nor-
mal pada pasien ini. Secara klinik, molekul fibrinogen
abnormal yang terbentuk pada penyakit hati tidak me-
nimbulkan perdarahan, bila tidak ada kekurangan
faktor koagulasi tambahan.
Pasien yang lahir dengan molekul fibrinogen
abnormal (disfibrinogenemia kongenital) dapat me-
miliki kecenderungan mengalami perdarahan atau
trombosit. Pasien disfibrinogenemia dengan kecende-
rungan perdarahan mungkin rnembutuhkan terapi
pengganti dengan'cryoprecipitate' untuk memperbaiki
cacat dalam pembentukan fibrin sebelum operasi.
Hanya kadang-kadang saja, pasien lahir dengan molekul
fibrinogen normal, tetapi dengan jumlah fibrinogen
rendah atau tidak ada dalam peredaran darah (hipo-
disfibrinogenemia atau afibrinogenemia). Pasien ini
mungkin membutuhkan terapi penggatian dengan
'cryoprecipitate'.
KELAINAN SISTEM FIBRINOLITIK
Secara klinik, kegagalan mengatur sistim fibri-
nolitik dapat menimbulkan perdarahan. Selama operasi
prostata, urokinase membasahi jaringan dan melisis
fibrin dengan cepat. Asam epsilon-aminokaproat meng-
hambat lisis bekuan darah dengan menghambat ikatan
plasminogen dengan fibrin. Obat ini sudah digunakan
untuk mengurangi aktivitas fibrinolitik dan komplikasi
perdarahan pada pasien yang mengalami operasi pros-
tata dan pasien hemofilia yang mengalami perawatan
gigi. Asam epsilon-aminokaproat tidak boleh diberikan
pada pasien dengan rangsangan intravaskular kontinu
untuk pembekuan darah karena mereka membutuh-
kan sistem fibrinolitik fungsional untuk mencegah
timbunan fibrin. Gagal ginjal dan komplikasi trombosis
lain dapat terjadi bila pasien koagulasi intravaskular
diterapi dengan asam epsilon-aminokaproat.l t
Secara klinik jarang terdapat kelainan fibrinolisis
primer tanpa rangsangan yang mendasari untuk trom-
bosis. Pasien tumor ganas kadang-kadang memiliki
tumor yang menghasilkan sejumlah besar aktivator
plasminogen. Aktivator plasminogen dapat menimbul-
kan keadaan fibrinolitik sendiri, walaupun lebih sering
merupakan rangsangan yang mendasari bagi trombosis
(mis. sindroma DIC).
KELAINAN TROMBOTIK PADA PASIEN BEDAH
Pasien bedah dapat mengalami kelainan sistem
henrostatik yang menimbulkan trombosis. Untuk
mencegah trombosis, sistem hemostatik mengandung
tiga protein plasma penting : (1) antitrombin III, (2)
protein C dan (3) protein S.
Trombosis vena profunda berulang dapat timbul
p ada pasien dengan- kelain an antitro mbin III k ongenital.
Kenyataan ini m€mpertegas kepentingan klinik anti-
trombin III dalam mencegah trombosis pada sisi vena
sirkulasi. Gangguan antitrombin III kongenital terjadi
sekunder dari trombosis berat, sindroma DIC, terapi
heparin, peryakit hati dan kelainan pembuangan pro-
tein pada ginjal serta tractus gastrointestinalis. Ke-
kurangan antitrombin III kongenital dapat menimbul-
kan kelainan trombotik pada keadaan klinik.
Selama terapi heparin, ada penurunan junrlah
antitrombin III. Selain itu, sindroma DIC dapat me-
ngurangi jumlah antitrombin III dengan menambah
penggunaan antitrombin III, untuk membatasi pem-
bentukan trombin. Antitrombin dan efek anti-faktor
Xa dan antitrombin III berperan penting atas kerja an-
titrombotik antitrombin III. Analisis heparin akhir-
akhir ini diperkenalkan dan dapat mengukur jumlah
heparin dalam contoh klinik dengan menjumlah ke-
mampuan kompleks heparin-antitrombin III dalam
plasma untuk menghambat faktor Xa atau aktivitas
trombin.
Protein C adalah protein plasma lain yang ber-
fungsi membatasi pembentukan trombin. Gangguan
protein C kongenital sudah ditemukan dan dianggap
berhubungan dengan trombosis vena profunda serta
superfisialis berulang. Pasien bedah belum ditemukan
memiliki kelainan protein C kongenital, kecuali bila
ia mengalami sindroma DIC. protein C diaktifkan
pada permukaan sel endotel bila penyakit autoimun
melukai endotel atau bila trauma lokal memodifikasi
permukaan sel endotel, maka protein C tidak dapat di-
aktifkan. Ia akan menimbulkan segmen pembuluh
darah yang mudah mengalami trombosis. Baru-baru ini
sudah dilakukan penelitian tentang hal tersebut.
Protein S adalah protein yang tergantung pada
vitamin K, yang berfungsi untuk melokalisasi protein
C pada permukaan fosfolipid. Bila tidak ada protein
S, maka aktivasi protein C terganggu dan fungsinya
berkurang. Kekurangan protein S kongenital terbukti
dapat menimbulkan kelainan trombotik yang mirip
pada protein C.7
Trombosis vena profunda pascabedah merupakan
komplikasi operasi dan istirahat baring. pada pasien
yang mengalami operasi abdomen untuk tumor ganas
ginekologi atau pasien yang menjalani operasi panggul
rekonstruksi, trombosis vena profunda pascabedah
dapat terjadi. Sebagian besar trombosis terjadi pada
vena anggota gerak bawah karena pada daerah ini,
aliran darah berkurang. Secara Kinik, trombosis vena
profunda menimbulkan penyumbatan pada aliran
darah, yang merangsang timbulnya respon peradangan
 HEM OSTASI S : PATO FISIOLOGI DAN PE NATALAKSANAAN KELAINAN
pada vena. Bekuan darah pada sistem vena profunda
mempunyai komplikasi utama emboli yang berada
dalam sirkulasi pulmonats.
Embolisasi pulmonalis adalah proses dengan beku-
an darah dalam sistem vena profunda, terlepas dari din-
ding pembuluh dan masuk ke sirkulasi pulmonalis. Se-
bagian besar emboli berasal dari sistem vena profunda
atau vena pelvis Can mengganggu fungsi oksigenasi pa-
ru-panr atau fungsi jantung, bila emboli menyumbat
(lebih dzn 6Wo) sirkulasi pulmonalis.
sebagian besar
Emboli arteri dari daerah trombosis pada arteria
aterosklerotik dapat menimbulkari cedera jaringan yang
serius dan disfungsi organ, tergantung pada besar dan
letak emboli.
Sindroma pasca-flebitis suatu komplikasi trom-
bosis vena profunda yang serius. Sindroma ini merupa-
kan akibat langsung kerusakan katup vena oleh trom-
bus. Ia menimbulkan peningkatan tekanan hidrostatik
pada vena perforantes betis, yang normalnya mengalir-
kan darah dari vena superfisialis ke sistem vena pro-
funda. Bila katup perforantes rusak, maka aliran darah
terdorong ke sistem superfisialis selama kontralai
otot betis bawah. Kenaikan aliran darah merangsang
timbulnya edema dan mengganggu fungsi jaringan
subkutis. Sehingga menimbulkin perubahan warna dan
ulserasi kulit yang serius.
Terapi Transfiisi padn Pasien Bedah
Bank darah dapat memberikan produk darah dan
plasma yang diperlukan untuk oksigenasi jaringan dan
hemostasis. Pasien bedah mungkin membutuhkan
eritrosit, trombosit atau komponen plasma selama
perumah-sakitan. Efek kehilangan darah pada manusia
akan dibicarakan secara ringkas, karena akibat pato-
fisiologi kehilangan darah harus dibedakan dari efek
transfusi yang terlalu besar, bila timbul perdarahan
yang hebat.
PATOFISIOLOGI PERDARAHAN PADA MANUSIA
Akibat patofisiologi perdarahan pada manusia ter-
gantung atas luas dan kecepatan keluarnya darah. Se-
lain itu, keadaan fisik pasien juga menentukan tingkat
perdarahan ditoleransi. Bila l0 -15% volume darah
sirkulasi dikeluarkan dengan cepat (dalam 30 menit),
maka pembuluh darah besar akan berkontraksi dan
gejalanya ringan. Blla 3Wo volume darah dikeluarkan
(l ,5 - 2,0 liter), sebagian besar pasien akan menunjuk-
kan tanda dan'gejala syok disertai gelisah, dispne,
hipotensi, kulit dingin dan pengurangan jumlah urina.
Curah jantung berkurang dan tubuh mengatur ulang
aliran darah melalui vasokonstriksi ke jantung dan otak
dengan mengorbankan organ-organ lain. Aliran
oksigen ke jaringan sangat terganggu pada jaringan
KLINIK 115
perifer, yang menimbulkan perubahan metabolisme
yang mengakibatkan asidosis laktat. Bila aliran olsigen
jaringan tidak membaik, maka dapat timbul disfungsi
organ menetap. Pada jantung, bila tekanan darah me-
nurun di bawah titik kritis, maka arteria coronaria
akan kurang diperfusi dan memperburuk fungsi jantung
serta menimbulkan kematian. Bila lebih dari 50%
volume darah dikeluarkan, maka siklus penurunan
perfusi jaringan dan pemburukan curah jantung tidak
akan dapat ditoleransi. Kematian pada pasien yang
meninggal karena syok disebabkan oleh luka jaringan
yang berasal dari penurunan perfusi jaringan perifer.
Pasien penyakit arteria coronaria tidak dapat
mentoleransi kehilangan sejumlah besar darah karena
arteria coronarianya tidak cukup bervasodilatasi untuk
menaikkan aliran darah bila ada penurunan tekanan
darah. Kenyataan ini harus dipertimbangkan dalam
menentukan kapan dan bagaimana transfusi tersebut
akan diberikan.
Faktor-faktor yang mengatur aliran oksigen
jaringan, sangat rumit dan meliputi mekanisme peng-
gantian gas paru-pam, hematokrit, curah jantung dan
afinitas oksigen hemoglobin. Hematokrit adalah per-
sentase volume darah lengkap yang terdiri dari eritrosit.
Hematokit normal 35 - 45%. Dengan kehilangan
darah yang cepat,. hematokrit akan tetap konstan
karena ruang vaskular berkontraksi dalam jumlah yang
sama dengan massa eritrosit. Jadi perubahan hemato-
krit 2-3% untuk tiap unit (500 ic) pengeluaran darah.
PENATALAKSANAAN PERDARAHAN BESAR
Banyak pasien bedah yang mengalami syok dan
perdarahan besar. Kelambatan dalam memberikan
darah untuk pasien-pasien ini dapat berpengaruh
buruk atas kesempatan kelangsungan hidupnya. Pada
keadaan ini, mungkin tidak cukup untuk melakukan
pencocokan silang lengkap. Jadi disini harus diberikan
darah golongan O negatif. Pada keadaan darurat dengan
golongan darah pasien diketahui, maka bank darah
dapat dengan cepat memberikan golongan darah yang
diperlukan.
Pada banyak kasus perdarahan, harus dilakukan
usaha untuk mengurangi darah yang dikeluarkan. Pada
keadaan tertentu, hal ini bisa berarti memulai operasi
pada pasien yang masih berdarah. Pertimbangan ber-
ikutnya harus pada pemulihan perfusi ke jaringan vital.
Perfusi merupakanfaktor utama, karena adanya cadang-
an bermakna dalarn kapasitas darah mengangkut
oksigen. Untuk inilah cairan harus segera diinfus pada
penderita yang sedang berdarah untuk meningkatkan
perfusi.
Sistem hemostatik mungkin gagal selama terapi
transfusi masif pada pasien perdarahan. Keadaan ini
r16 BUKU ATARBEDAH BAGIAN 1
sering menimbulkan kebingungan tentang jumlah darah
yang diperlukan dan apakah darah transfusi dapat me-
nimbulkan kelainan hemostatik. Setelah pasien ke-
hilangan satu volume darah (sebanding dengan berat
badan dalam kg X 70 cc per kg atau 5 liter darah),
hatya 25 - 35% darah asli pasien yang tetap berada
dalam peredaran darah. Karena itu hitung trombosit
pasien yang menerima 5 unit darah tanpa menerima
trombosit akan berkurang mmpai 60.000 - 90.000
per mm kubik dengan menganggap bahwa jumlah
trombosit semula 250.000 per mm kubik. Karena itu
hitung trombosit kurang dari 60.000 per mm kubik
pada pasien ditransfusi masif, disebabkan oleh kon-
sumsi trombosit melalui proses koagulasi.
Sedikit bukti yang mendukung konsep bahwa
transfusi darah menimbulkan kegagalan hemostatik,
tanpa adanya penyebab lain. Sebagian besar ahli ber-
pendapat bahwa cacat hemostatik pada transfusi
masif merupakan kombinasi dari darah transfusi
yang mengandung agen sitrat pengikat kalsium, infus
plasma yang kekurangan faktor V dan VtrI fungsional
serta koagulasi intravaskular. Sehingga cacat hemosta-
tik pada pasien transfusi masif disebabkan oleh pening-
katan konsumsi trombosit dan faktor koagulasi serta
bukan bukan hanya karena efek transfusi dan pe-
ngenceran.
Natrium sitrat men'chelate'ion kalsium dan men-
cegah darah membeku selama penyimpanan. Bila di-
transfusi produk darah yang mengandung sitrat, maka
sitrat akan mengurangi ionisasi kalsium. Secara klinik,
besar efek ini biasanya tidak menimbulkan masalah
merugikan apa pun. Kadar kalsium diionisasi yang
cukup untuk reaksi koagulasi dan untuk fungsi jantung
normal, biasanya dipertahankan selama transfusi masif.
Jarang terjadi penurunan serius kadar kalsium diioni-
sasi, yang membufuhkan terapi dengan larutan intra-
vena yang mengandung kalsium.
Hipotermia sering terjadi pada transfusi masif,
karena darah disimpan dalam keadaan didinginkan.
Hipotermia dapat menimbulkan beberapa kelainan
hemodinamik pada pasien transfusi masif.
TRANSFUSI ERITROSIT
Ada beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan
pada saat melakukan terapi transfusi. Pertama, berapa
banyak darah yang dikeluarkan pasien ? Dapatkah
pasien mentoleransi kehilangan darah lebih lanjut ?
Apakah perdarahan sudah terhenti ? Apakah pasien
dapat menggantikan sendiri plasma dan faktor sel yang
hilang ? Bila pertanyaan-pertanyaan ini sudah diper-
timbangkan dan diambil keputusan untuk melakukan
transfusi eritrosit, maka jenis produk darah yang
mengandung eritrosit harus ditentukan. Eritrosit di-
indikasikan bila massa eritrosit berkurang melalui
salah satu dari beberapa tahap patologi (perdarahan,
hemolisis, produksi sumsum tulang berkurang) dan bila
ada kebutuhan untuk memperbaiki pengangkutan
oksigen jaringan.
Darah untuk transfusi berasal dari larutan anti-
koagulan yang mengandung sitrat, serta mengandung
glukosa (sitrat-fosfat-dektrosa, CPD). Bila darah sudah
diambil dan disimpan di dalam lemari pendinSn 40 C
selama lebilr dari 6 jam, maka komponen sel dan
plasma akan mulai kehilangan fungsinya. Leukosit
dan trombosit tidak lagi berfungsi setelah 24 jam,
aktivitas antikoagulan faktor VIII berkurang setelah
48 jam, faktor V tidak stabil setelah 5 hari dan eritrosit
tidak lagi bermanfaat setelah 3 minggu.2 3
Damh segar adalah darah diantikoagulasi yang ber-
umur kurang dari 6 jam. Darah segar sulit diperoleh
karena adanya masalah logistik untuk mendapat per-
sediaan donor siap pakai. Karena itu, penggunaan
kliniknya sangat terbatas. Bila tersedia, darah segar
merupakan pilihan terbaik untuk banyak penderita
perdarahan besar. Dalam prakteknya, satu unit eritro-
sit dikumpulkan ('packed'), satu unit plasma beku
segar dan satu unit trombosit, dapat memberikan kom-
ponen yang sama seperti satu unit darah segar.
Darah lengkap adalah darah diantikoagulasi yang
sudah disimpan lebih dari 6 jam dan mungkin sudah
kehilangan fungsi trombosit, faktor V serta VIII.
Eritrosit dikumpulkan diperoleh den gan mensentrifusi
darah lengkap dan menyingkirkan plasmanya. Sel
darah yang tetap ada, memiliki hematokrit 7 S%.Entro-
sit ini dapat memenuhi kebutuhan untuk mernperbesar
massa eritrosit sirkulasi tanpa berpengaruh pada
volume plasma. Tiap unit eritrosit dikumpulkan yang
ditransfusikan akan menaikkan hematokit 2 - 3%.
Eritrosit ini tersering digunakan dan merupdkan kom-
ponen eritrosit yang paling mudah diperoleh dari bank
darah.
Pasien mungkin akan menderita demam dan meng-
gigil setelah transfusi eritrosit. Pasien ini membutuhkan
komponen darah miskin leukosit. Ia diberikan sebagai
preparat eritrosit telah dicuci dan harus digunakan da-
lam 24 jam. Eritrosit beku merupakan sumber terbaik
bagi darah yang miskin leukosit dan tersedia untuk pe-
nyimpan golongan darah yang sangat jarang.
TRANSFUSI TROMBOSIT
Trombosit dapat sangat bermanf'aat dalam penata-
laksanaan pasien trombositopenia atau pasien yang
mendapat cacat trombosit setelah operasi. Trombosit
donor tunggal yang diambil secara acak ditanam dalam
satu unit darah segar, yang sudah disentrifugasi untuk
membuang eritrosit. Satu unit trombosit donor tunggal
mengandung cukup banyak trombosit untuk menaik-
kan jurnlah trombosit 10.000 per mm3, bila diukur 1
 |TEMOSTASIS : PATOFISIOL OGI DAN PE NATALAKSANAAN KELAINAN
jam setelah transfusi pada pasien dewasa. Trombosit
yang ditransfusi akan tetap ada dalam sirkulasi, waktu
paruh selotar 6 hari. Trombosit donor acak hanya di-
berikan untuk pasien perdarahan dengan iwayat
trombositopenia ( ( 100.000 trombosit per mm3)
atau untuk pasien dengan jumlah trombosit kurang dari
20.000 per mm3. Antibodi dapat dibentuk terhadap
antigen HLA pada trombosit donor acak. Pada pasien
imunisasi ini, ada kegagalan untuk mendapatkan pe-
ningkatan hitung trombosit setelah transfusi trombosit
donor acak. Trombosit identik HLA menunjukkan
bahwa pasien sensitif terhadap antigen HLA. Trom-
bosit identik HLA diperoleh dengan memisahkan darah
dari saudara yang diidentifikasi identik HIA dengan
mesin trombositferesis. Transfusi granulosit yang baru
akhir-akhir ini diperkenalkap, secara teknis memungkin-
kan penggunaan mesin leukoferesis. Namun pada se-
bagian besar pasien bedah, penggunaan mesin ini ku-
rang praktis. Limfosit yang aktif secara metabolik,
juga terdapat dalam trombosit dan darahlengkap serta
memiliki kemampuan memulai reaksi host-graft' pada
penerima diimunosupre si yang parah.
TERAPI KOMPONEN PLASMA DAN
TERAPI PENGGANTIAN
Plasma beku segar dibuat dengan sentrifugasi
untuk menyingkirkan trombosit dari plasma yang ter-
tinggal setelah penyiapan eritrosit dikumg'ulkan.
Plasma miskin trombosit disimpan pada
-20oC, karena
aktivitas faktor V dan VIII lebih stabil pada
-200C
daripada bila disimpan pada 40C. Plasma beku segar
diindikasikan untuk terapi segera penderita perdarah-
an, yang memiliki cacat koagulasi karena penyakit
hati, terapi Walfarin, DIC atau transfusi eritrosit masif.
Plasma beku segar juga digunakan pada penatalaksana-
an pasien defisiensi faktor II, V, X, IX atau XI konge-
nital.
'Cryoprecipitate' dibuat dengan membekukan plas-
ma pada -90oC dan membiarkannya menghangat sen-
diri sampai 4oC. Setelah penghangatan ulang, akan ter-
tinggal presipitat gelatin; presipitat yang kaya fibrino-
gen, faktor VIII:vWF dan faktor Wll:protein koagu-
lan, dibanding dengan plasma semula. Unit 'cryopreci
pitate' tunggal diberikan 15
-25 cc. Walaupun volume-
nya kecitr, 'cryoprecipitate' memiliki konsentrasi pro-
tein yang tinggi dan dapat meluas bermakna volume
plasma.'Cryoprecipitate' diindikasikan pada pasien
bedah yang mengalami perdarahan serta memiliki ting-
kat fibrinogen kurang dari 100 mg per 100 ml. 'Cryo-
precipitate' juga diindikasikan pada terapi pasien hemo-
filia A (kekurangan faktor VIif dan sindroma von
Willebrand. Tiap unit'cryoprecipitate' mengandung
200 mg fibrinogen; 150 unit faktor VIII:vWF dan 100
unit faktor VIII :koagulan.
KLINIK It7
KOMPLIKASI TERAPI TRANSFUSI
Transfusi darah membawa risiko hepatitis dan
reaksi merugikan lainnya. Hepatitis parca-transfusi
timbul pada 8 - lWo pasien yang menerima transfusi
dan tersering disebabkan oleh virus tipe non A dan
non-B (7V") atau cytomegalovirus dan virus hepatitis
B. Data epidemiologi terbaru menunjukkan bahwa
sindroma defisiensi imun akuisita (AIDS) disebabkan
oleh agen infeksi, yang paling mungkin suatu virus,
yang disebarkan melalui produk darah. Agen infeksi
ini dinamai HTLV-UII
^Risiko
('human T cell lymphotropic
retrovirus-Ill).' jangka panjang produk darah
yang berasal dari penderita HTLV-III tetap belum di-
ketahui. Secara klinik, produk darah tidak boleh di-
gunakan sembarangan, karena senyawa bioaktif dapat
menimbulkan efek merugikan.
Akibat buruk lainnya realai transfusi hemolittk.
Reaksi ini biasanya terjadi segera setelah pemberian
transfusi dan menyebabkan nyeri dada berat, nyeri
'flank, demam, kedinginan dan hipotensi. Hemolisis
terjadi intravaskular serta menimbulkan hemoglobi-
nemia dan hemoglobinuria. Koagulasi intravaskular
dan gagal ginjal akuta merupakan akibat langsung
reaksi transfusi hemolitik. Reaksi ini sangat jarang ter-
jadi dan biasanya disebabkan oleh kesalahan identi-
fikasi pasien atau darah ketimbang masalah dalam ke-
mampuan tindakan pencocokan silang untuk meng-
identifikasi darah yang sesuai.
Reaksi leukoaglutinin timbul lebih sering daripada
reaksi transfusi hemolitik, dengan frekuensi satu per 40
transfusi. Biasanya timbul di akhir transfusi. Reaksi ini
hanya disertai oleh demam dan kedinginan.
Karena sebagian besar reaksi transfusi disebabkan
oleh leukoaglutinin dan karena pasien bedah mem-
butuhkan darah, maka transfusi harus diteruskan bila
tidak ada perubahan tekanan darah, bila gejala ringan
dan timbul pada akhir transfusi, bila plasma dan urina
tidak menunjukkan tanda hemolisis atau bila pasien
sudah pernah diberi transfusi serta hanya mengalami
demam dan menggigil setelah pemberian darah ter-
sebut. Berbeda dari reaksi ringan ini, reaksi transfusi
hemolitik parah harus giat diterapi dengan menghenti-
kan transfusi dan memperbaiki tekanan darah melalui
pemberian cairan serta vasopresor.
Secara Kinik, bila pasien menerima transfusi darah
dan mengalami demam dan kedinginan, rnaka kepu-
tusan harus diberikan tentang apakah terjadi reak-
si transfusi hemolitik yang berat. Transfusi darah
harus dihentikan serta identifikasi pasien dan darah
harus diperiksa ulang. Urina dan plasma diperiksa bagi
warna kecoklatan atau merah, yang menunjukkan ada-
nya hemolisis. Unit darah harus dikembalikan ke bank
darah dan diambil contoh plasma pasca-transfusi.
 118 BUKU AJAR BEDAH BAGIAN 1

Purpura pasca-transfun merupakan penyebab tidak Thompson, A. R., and Harker, L. A.: Manual of Hemostasis and Throm-
bosis, 3rd ed. Philadelphia, F. A. Davis Company, 1983.
biasa bagi trombositopenia pada pasien bedah yang Bufu iai mpilkan fuhua singkat hcmstrcb du r,cnbmis sdtt ditulis
ditransfusi belakanean ini.
Pasien densan trombosit uan* nahuisw kd&au. Pdmn ini mgganhrkan pnd&ata poto
fsiologi ke kclaiw hcmtatik dan trmbotik Ktripn rutakhinya dsi
kekurangan antigen"PlAr dan antibodi riA'l 1t% popu- kcpwtakau ncrtut ia buht bamnfut bagi sru profesioml kadutor
lasi) dapat mengalami trombositopenia berat setelah ybng bminat dalm tels volw tunggal yang rcrtohu pnbckwn dodt

transfusi produk yang mengandung antigen PIAI. Pa-

sien ini mungkin membutuhkan plasmaferesis dan
transfusi dengan trombosit negatif PIAI bila timbul
KEPASTAIOMN
perdarahan yang memb ah ay akan ty aw a.2 ?
Reaksi transfusi lan yang jarang terjadi tetapt
berat, menimbulkan gawat pernapasan dan syok, yang 1. Berridge, M. J., and Irvine, R. F.: Inositol trisphosphate, a novel
timbul pada pasien ditransfusi yang kekurangan IgA second messenger in cellular signal transduction. Nature, 312:315,
1984.
dan menriliki antibodi anti-IgA. Pasien ini mungkin 2. Centers for Disease Control Task Force on Kaposi's Sarcoma and
membutuhkan eritrosit telah dicuci ('washed') untuk Opportunistic Infections: Epidemiologic aspects of the current
outbreak.of Kaposi's sarcoma and opportunistic infections. N. Engl.
mencegah kekambuhan reaksi ini. 23 J. Med.,306:248,1982.
3. Collen, D.: On the regulation and control of fibrinolysis. Thromb.
Haemost., 43:77 , 198O.
4. Collins, J. A.: Hernorrhage, shock, and burns: Pathophysiology and
KEPASTNAMN TERPILIH treatment. In Petz, L. D., and Swisher, S. N. (Eds.): Clinical
Practice of Blood Transfusion. New York, Churchill Livingstone,
Colman, R. W., Hirsh, J., Marder, V. J., and Saleman, E. W.: Hemostasis 1981, pp. 425-453.
and Thrombosis Education: Basic Principles and Clinical Practice. 5. Colman, R. W.: Surface-mediated defense reactions: The plasma co4tact
Philadelphia, J. B. Lippincott Company, 1982. activation system. J. Clin- Invest., 73 :L:249, 7984.

Smba keprct&aan talndu yang digwatan wuk mjm& patanyau
spaifik dalu ilmu duo d.an bidang Hinik hemt6b. Muing-reing b&
dikoug oleh ahli ilm duu du ahliHhi*ddamhmtub. T&s ini aku
rcmbqikan mhuisw pembahrcu rcdalan dan kcpwnlaan lw. Ia
salah satu htku te}s paling mtakhir dan tatrduyang gmh dirakit untulc
yang baminat dalan Trenbelwn doah.
Hirsch, J., and Brain, E. A.: Hemostasis and lhrombosis: A Conceptual
Approach. New York, Churchill Livingstone, 1983.
Buku irt mggonbeku pr66 hercstotik rcrrcI dan &nrmal yug rc-
nitdlulkan padoahan du kelainu tlombtilL Ad4 dizgrm untuk tiq ali-
nca yang {&if rcngingatkan penyajian tqaiis. Buku iai ditekonqduiku
xbagai tels ptw ut*dibrca aleh nahrciwayug bamirct rcmhami
wn hewtotih Patuyau 1da akhir tiap fub wkartu hal pn'
titg.
Hirsh, J., Genton, E., Hirsh, E., and Hull, R.: Venous Thromboembolism.
New York, Grune & Stratton, 1981.
B*u t 16 mtakhit dan kfowtif ilituju*an bagi Tntogcnais, diagnosis,
taapi du kompli*ui tortembolbre vm. Paguang telah rembua b4-
ny& sokongan bambu bagi lapugn ini du rcmputryai pengalam
klinikyang fuu.
Koepke, J. A. (Ed.): Laboratory Hematology, vols. 1 and 2. New York,
1984.
Euka ahliyug mmatkan pada segi laboratuimhmtologL Di sm-
teks
pitg itu odz bfu itolm kduavolurcyong rcmbahu segiHinikdanl6qa'
roriam kelaitan dalam pembekun darah Bob tentang taaPi trosfrei dm
rcaksi mugiltrn tuhdap r,:arcfrei rcmbiku fuh6n tepadu topi* 7m'
titg. Metodt ltrlibat dalnil tu lfroratuin Tntbekun darah dibahu dn
rcnelanku kcpolum pengendtlbn kulitu dalm bidang inl
Mosher, D. F.: 1n MacKinney, A. A.. Jr. (Ed.): Pathophysiology of Blood.
New York, John Wiley and Sons, 1984.
Bt/ru ini bahcan singkat ilmu duar dm segi Hiaik hrerois. Mtalah pq-
kcmbmgan kuw yang dilhtti jawbu rcnkrika pnekuu pda mkm
Hin* srcmn hemostalik
Petz, L. D., and Swisher, S. N. (Ed.): Clinical Practice of Blood Transfusion.
New York, Churchill Livingstone, 1981.
Disnting oleh dua ahli dalom bidug irurchemarologi dan trusfrci" buka
t&s ini mafuhu imuolo6i, thdakan pwuoku silang, rclde pwga'
wtu iluah dan praktck transfoi Hink Bab 21 dan 22 diaib oleh Dr. JA'
Collirc, serang ahli ihlam patofsiologi sy& hemagiL dan realoh toapi
tansfwl Bd ini rcnekuku akibat paofsiologi padoahu dan rcng'
gartuku caa tqalri trarefwi babda hba meapengruhi kelangswgu
hiifup psicn.
6. Colman, R. W,, Robboy, S. J., and Minna, I. D.: Disseminated
intravascular coagulation: A reappraisal. Ann. Rev. Med.,30:359,
1979.
7. Comp, P. C., and Esmon, C. T.: Recurrent venous thrombo€mbolism
in patients with a.partial deficiency of protein S. N. Engl. J. Med.,
311:1525,1985,
8. Deuel, T. F., and Huang, J. S.: Platelet-derived growth factor: Struc-
ture, function, and roles in normal and transformed cells. J. Clin.
lnvest.,74:669,1984.
Esmon, C. T.: Protein C: Biochemistry, physiology and clinical impli-
' 9. cations. Blood,62:1155, 1983.
10. George, J. N., Nurden, A. T., and Phillips, D. R.: Molecular defects
in interactions of platelets with the vessel wall. N. Engl. J. Med.,
J]1:1084,1984.
11. Griffin, J. D., and Ellman, L.: Epsilon-aminocaproic acid (EACA).
Semin. Thromb. Hemostasis, 5:27, 1978.
12. Hermans, J., and McDonagh, J.: Fibrin: Structure and interaction.
Semin. Thromb. Hemos., 8:11,7982.
13. Hirsh, J., Genton, 8., and Hull, R.: Venous Thronboembolism. New
York, Grune & Stratton, 1978.
14. Jackson, C. M., Nemerson, Y.: Blood coagulation. Ann. Rev.
Biochem., 49:745, 1980.
15. Lapetina, E. G., Watson, S. P., and Cuatrecasas, P.: Myo-inositol
1,4,5-trisphosphate stimulates protein phosphorylation in saponin-
permeabilized human platelets. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
81:7431,1984.
16. Lorand, L., Losowsky, M. S., and Miloszewski, K.J.M.: Human factor
XIII: Fibrin-stabilizing factor. Prog. Hemost. Thromb., 5:245, 1980.
17. Majerus, P., et al.: The formation of thrombin on platelet surface. 1n
Mann, K. G., and Taylor; F. B. (Eds.): The Regulation of Coag-
ulation. New York, Elsevier, 1980, p. 215.
18. Majno, G., and Joris, I.: Endothelium: A review. Adv. Exp. Med.
Biol., 104:769,7978.
19. Marlar, R. A., Kleiss, A. J., and Griffin, H.: An alternative extrinsic
pathway of human blood coagulation. Blood, 60:1353,7982.
20. Moncada, S., and Vane, J. R.: Arachidonic acid metabolites and the
interaction between platelets and blood vessel walls. N. Engl. J.
Med.,300:1142, 1979.
21. Rappaport, S. I. Preoperative hemostatic evaluation: Which tests, if
any? Blood, 61 :229, 1983.
22. Rosenberg, R. D., and Rosenberg. J. S.: Natural anticoagulant mech-
anisms. J. Clin. Invest., 74:1, 7984.
23. Simpson, M. B., Jr.: Adverse reactions to transfusion therapy: Clinical
and laboratory aspects. /z Koepke, J. A. (Ed.): Laboratory He-
matology. New York, Churchill Livingstone, 1984, pp. 1175-1228.
24. Stenflo, J.: Vitarnin K, prothrombin, and 1-carboxyglutamin K acid.
Adv. Enzymol., 46:7, 7978.
25. Thiagarjan, P., and Shapiro, S. S.: Lupus anticoagulants. Prog. Hemost.
Thromb.,5:198,1982.