Anda di halaman 1dari 11

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

EBioMedicine 6 (2016) 31–41

Daftar isi tersedia diScienceDirect

EBioMedicine

halaman utama jurnal:www.ebiomedicine.com

Tinjauan

Metabolisme Glukosa dalam Sel T dan Monosit: Perspektif Baru dalam


Patogenesis HIV
Clovis S. Palmersebuah,b,⁎, Catherine L.Cherrysebuah,b,c,d, Isabel Sada-Ovallee, Amit Singhf, Suzanne M. Crowesebuah,b,c
sebuahPusat Penelitian Biomedis, Burnet Institute, Melbourne, Australia
bDepartemen Penyakit Menular, Universitas Monash, Melbourne, Australia
cDepartemen Penyakit Menular, Rumah Sakit Alfred, Melbourne, Australia
dSekolah Fisiologi, Universitas Witwatersrand, Johannesburg, Afrika Selatan
eInstituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Meksiko
fDepartemen Mikrobiologi dan Biologi Sel, Pusat Penelitian dan Penyakit Menular (CIDR), Institut Sains India, India

articleinfo abstrak

Riwayat artikel: Aktivasi sistem imun terjadi sebagai respons terhadap pengenalan antigen asing dan penerimaan sinyal stimulasi yang optimal oleh sel imun, suatu proses yang
Diterima 15 Oktober 2015 membutuhkan energi. Energi juga dibutuhkan untuk mendukung pertumbuhan sel, diferensiasi, proliferasi, dan fungsi efektor sel imun. Pada orang yang terinfeksi
Diterima dalam bentuk revisi 5 Februari 2016
HIV, replikasi virus yang persisten, bersama dengan rangsangan peradangan berkontribusi pada aktivasi kekebalan kronis dan stres oksidatif. Kondisi ini tetap ada
Diterima 5 Februari 2016
bahkan pada subjek dengan penekanan virologi bertahan pada terapi antiretroviral. Di sini kami menyoroti studi terbaru yang menunjukkan pentingnya jalur
Tersedia online 6 Februari 2016
metabolisme, terutama yang melibatkan metabolisme glukosa, dalam diferensiasi dan pemeliharaan status aktivasi sel T dan monosit. Kami juga membahas

bagaimana perubahan dalam status metabolisme sel-sel ini dapat berkontribusi pada aktivasi dan peradangan kekebalan yang berkelanjutan pada orang yang
Kata kunci:
terinfeksi HIV dan bagaimana hal ini dapat berkontribusi pada perkembangan penyakit, pembentukan dan persistensi reservoir HIV, dan pengembangan komorbiditas.
HIV
Pengangkut glukosa 1 (Glut1) Kami memberikan bukti bahwa virus lain seperti virus Epstein-Barr dan Flu juga mengganggu mesin metabolisme sel inangnya. Terakhir, kami membahas bagaimana

Metabolisme pensinyalan redoks yang dimediasi oleh stres oksidatif dapat mengatur respons metabolik dalam sel T dan monosit selama infeksi HIV. Kami memberikan bukti bahwa
Imunometabolisme virus lain seperti virus Epstein-Barr dan Flu juga mengganggu mesin metabolisme sel inangnya. Terakhir, kami membahas bagaimana pensinyalan redoks yang
penyembuhan HIV
dimediasi oleh stres oksidatif dapat mengatur respons metabolik dalam sel T dan monosit selama infeksi HIV. Kami memberikan bukti bahwa virus lain seperti virus
reservoir HIV Epstein-Barr dan Flu juga mengganggu mesin metabolisme sel inangnya. Terakhir, kami membahas bagaimana pensinyalan redoks yang dimediasi oleh stres oksidatif
Peradangan
dapat mengatur respons metabolik dalam sel T dan monosit selama infeksi HIV.
Aktivasi kekebalan
© 2016 Para Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY
Stres oksidatif
sel T CD4
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
sel T CD8
Monosit
Makrofag
SNAE
Penyakit kardiovaskular

Isi

1. Perkenalan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2. Peran Metabolisme Glukosa dalam Patogenesis HIV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.1. Metabolisme Glukosa pada Sel T CD4+ Selama Infeksi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.2. Kaitan Antara Metabolisme Glukosa di Sel T dan Perkembangan Penyakit HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.3. Kelelahan Metabolik — Model untuk Kematian Sel T CD4+ pada Individu yang Terinfeksi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.4. Peran Metabolisme Sel T pada Peradangan terkait HIV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.5. Metabolisme Sel T CD4+ dan Proliferasi Homeostatis Reservoir HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.6. Menargetkan Metabolisme Sel T CD4+ dalam Strategi Penyembuhan dan Remisi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.7. Penargetan Metabolik Reservoir HIV Makrofag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3. Regulasi Metabolik Monosit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.1. Peningkatan Ekspresi Glut1 Mendukung Diferensiasi Monosit dan Aktivasi Makrofag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.2. Adakah Hubungan Antara Metabolisme Glukosa pada Monosit/Makrofag, Peradangan dan Infeksi HIV? . . . . . . . . . . . . . . . . 36

⁎ Penulis koresponden di: Pusat Penelitian Biomedis, Burnet Institute, 85 Commercial Road, Melbourne, Victoria 3004, Australia. Alamat
email:cpalmer@burnet.edu.au (CS Palmer).

http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.02.012
2352-3964/© 2016 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
32 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41

4. Regulasi Fisiologis Metabolisme Glukosa: Stres Oksidatif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37


4.1. Peran Pensinyalan Redoks dalam Memodulasi Respon Inflamasi Selama Infeksi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.2. Dinamika Regulasi Antara Homeostasis Redoks dan Metabolisme Glukosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.3. Perubahan Dinamis dalam Potensi Redoks Glutathione Intraseluler (eGSH) Memodulasi Persistensi dan Aktivasi HIV . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.4. Metabolisme Glukosa Sel Imun pada Kondisi Penyakit Lain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.1.1. Virus Epstein–Barr dan Virus Flu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.1.2. Sepsis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5. Kesimpulan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
6. Pertanyaan Luar Biasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
7. Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Kontribusi
Penulis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Pengungkapan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Ucapan Terima
Kasih . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Referensi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

1. Perkenalan Aktivasi sel T CD4+ disertai dengan pemrograman ulang metabolik yang
melibatkan peralihan dari metabolisme oksidatif dalam sel istirahat ke
Sel yang terdiri dari sistem kekebalan dikondisikan untuk merespons metabolisme glukosa intensif melalui glikolisis aerobik.Palmer dan Crowe, 2012).
dengan cepat dan kuat terhadap sinyal antigenik dan peradangan, suatu Memang, Macintyre dan rekan telah mengungkapkan bahwa Glut1 sangat penting
proses yang meningkatkan metabolisme sel dan membutuhkan energi. untuk pemrograman metabolisme aktivasi, ekspansi dan kelangsungan hidup sel
Eksperimen menggunakan sistem kultur sel menunjukkan bahwa T CD4+.Macintyre et al., 2014). Glikolisis menghasilkan produksi piruvat dari
transporter glukosa Glut1, protein membran integral yang memediasi glukosa dengan hanya jaring dua adenosin trifosfat (ATP) per molekul glukosa.
pengambilan glukosa ke dalam sel, diperlukan untuk infeksi HIV yang efisien Sebaliknya jika hasil piruvat melalui siklus asam trikarboksilat (siklus TCA) ke
pada sel T CD4+.Loisel-Meyer et al., 2012) dan merupakan penanda aktivitas fosforilasi oksidatif, tambahan 36 molekul ATP diproduksi. Hal ini menunjukkan
metabolisme sel CD4+T (Palmer et al., 2014a). Selain itu, jumlah sel T CD4+ penggunaan glukosa yang agak tidak efisien, secara energik, oleh sel T CD4+
yang mengekspresikan Glut1 meningkat pada orang yang terinfeksi HIV dan teraktivasi yang memiliki kebutuhan energi yang meningkat secara nyata.
naif pengobatan. Ini berkurang selama terapi antiretroviral (ART) penekan Glikolisis juga mengalihkan penggunaan glukosa untuk biosintesis makromolekul
tetapi tidak sepenuhnya dinormalisasi bila dibandingkan dengan orang yang yang penting untuk pertumbuhan sel, proliferasi, diferensiasi, dan pemeliharaan
tidak terinfeksi. Tingkat sirkulasi yang tinggi dari sel-sel ini dikaitkan dengan keadaan aktif.MacIver et al., 2013). Pemrograman metabolisme yang berbeda juga
aktivasi kekebalan dan jumlah sel T CD4+ yang rendah pada pasien, terlepas akan mempengaruhi tingkat metabolit yang secara langsung dapat mengatur
dari status pengobatan.Palmer et al., 2014a). Macintyre dan rekan kerja fungsi sel imun (Loftus dan Finlay, 2016).
telah menunjukkan bahwa Glut1 diperlukan untuk aktivasi sel T CD4+ dan
fungsi efektor, dan bahwa Glut1 sangat penting untuk transisi dari fosforilasi Pentingnya jalur metabolisme glukosa dalam mengatur infeksi HIV pada sel T
oksidatif ke glikolisis aerobik (Macintyre et al., 2014). Selain itu, Oestreich et CD4+ telah lama diketahui. Pekerjaan awal oleh Sorbara et al. mengisyaratkan
al., baru-baru ini menunjukkan bahwa glikolisis dikontrol secara ketat oleh pentingnya metabolisme glukosa pada infeksi HIV dengan menunjukkan bahwa
represor transkripsi Bcl-6, yang menekan molekul penyandi gen yang infeksi HIV dari garis sel T manusia H9 menginduksi ekspresi Glut1 dan Glut3 dan
penting dalam jalur glikolitik dalam sel T (Oestreich et al., 2014). Ini meningkatkan penyerapan glukosa (Sorbara et al., 1996). Dukungan lebih lanjut
menunjukkan tingkat tambahan kontrol metabolik selain sumbu PI3K-Akt- datang dari Hollenbaugh dan rekannya yang menemukan bahwa infeksi HIV pada
mTOR kanonik, jalur pensinyalan intraseluler yang mengatur metabolisme sel T CD4+ primer dalam biakan menghasilkan peningkatan serapan glukosa dan
glukosa pasca-transkripsi (Powell et al., 2011; MacIver et al., 2013; Palmer et peningkatan kadar intermediet glikolitik.Hollenbaugh et al., 2011). Lebih banyak
al., 2015a). kaitan antara metabolisme glukosa dan infeksi HIV ditemukan oleh Loisel-Myer et
Meskipun meningkatnya kesadaran tentang pentingnya HIV dan sitokin al., yang menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi Glut1 pada sel T CD4+ dalam
pertumbuhan dalam mengatur metabolisme glukosa (Loisel-Meyer et al., 2012; kultur meningkatkan permisivitas seluler terhadap infeksi HIV-1, dan bahwa
Palmer et al., 2015b; Lokal dan Cantley, 2011; Dagenais-Lussier et al., 2015), penekanan metabolisme glukosa oleh penghambat PI3K menghambat infeksi (
kontrol fisiologis metabolisme dalam sel kekebalan pada orang yang terinfeksi HIV Loisel-Meyer et al., 2012). Meskipun kelompok Loisel-Myer menggunakan
belum diselidiki secara menyeluruh. Namun, bukti baru menunjukkan bahwa LY294002, inhibitor PI3K non-selektif isoform dan non-jaringan spesifik, hasilnya
keadaan redoks intraseluler dapat melakukan kontrol metabolik pada sel T dan menunjukkan bahwa jalur PI3K setidaknya sebagian mengatur metabolisme
monosit selama infeksi HIV (dibahas secara rinci di bawah). Memang, telah lama glukosa dalam sel T CD4+. Isoform PI3Kγ telah diusulkan berpotensi terlibat dalam
diusulkan bahwa peningkatan stres oksidatif pada orang yang terinfeksi HIV regulasi metabolisme glukosa dalam sel kekebalan, tetapi keterlibatannya dalam
mengarah pada perkembangan penyakit yang dipercepat, yang mengarah ke infektivitas HIV masih belum jelas.Palmer et al., 2015b). Hubungan yang signifikan
dugaan bahwa antioksidan mungkin memiliki peran dalam meningkatkan antara metabolisme dalam sel kekebalan dan patogenesis HIV pada manusia
kesehatan pasien.Kotler, 1998). Tinjauan ini akan membahas kemajuan terbaru baru-baru ini ditinjau secara elegan oleh Dagenais-Lussier dan rekan kerja.
dalam imunometabolisme dalam konteks HIV dan membahas bagaimana Mereka mengusulkan bahwa metabolisme yang tidak teratur termasuk
pensinyalan redoks dapat mengatur pos pemeriksaan metabolik utama dalam sel pengambilan glukosa yang berlebihan oleh sel-sel kekebalan dapat menginduksi
T dan monosit selama infeksi HIV. aktivasi hiper-imun yang dapat menyebabkan komplikasi terkait HIV.Dagenais-
Lussier et al., 2015).
2. Peran Metabolisme Glukosa dalam Patogenesis HIV

2.1. Metabolisme Glukosa pada Sel T CD4+ Selama Infeksi HIV 2.2. Kaitan Antara Metabolisme Glukosa pada Sel T dan Perkembangan
Penyakit HIV
Data menunjukkan bahwa aktivitas metabolisme sel T CD4+ sangat penting untuk
infektivitas HIV dan aktivasi kekebalan sekarang mendapatkan dampak yang lebih besar Aktivasi inflamasi sel T disertai dengan peningkatan kebutuhan energi
dengan meningkatnya bukti bahwa aktivasi sel T memiliki hubungan yang erat dengan melalui glikolisis, yang diperlukan untuk lonjakan produksi sitokin dan
metabolisme.Hegedus et al., 2014). Dogma yang sudah mapan adalah bahwa sel T CD4+ diferensiasi menjadi sel Th1 dan Th17. Bukti mengungkapkan bahwa
yang teraktivasi adalah target pilihan untuk infeksi HIV. perantara glikolitik dapat secara langsung mengontrol fungsi kekebalan. Dia
CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41 33

telah ditunjukkan bahwa metabolit glikolitik fosfoenolpiruvat (PEP) penting dalam infeksi sel T CD4+ teraktivasi menginduksi apoptosis, dimediasi oleh aktivasi
mempertahankan Ca2+ yang dimediasi reseptor sel T2+-FAT pensinyalan dan protein kinase (DNA-PK) yang bergantung pada DNA dan caspase-3 (Cooper et al.,
fungsi efektor (Ho et al., 2015). Meskipun penelitian menunjukkan bahwa Glut1 2013). Namun, kematian sel T CD4+ pengamat yang tidak terinfeksi terjadi oleh
diperlukan untuk pemrograman ulang metabolisme aktivasi sel T CD4+, piroptosis yang diinduksi infeksi yang gagal, proses inflamasi yang digerakkan
signifikansinya pada orang yang terinfeksi HIV dan dampaknya pada oleh IL-1β, yang dimediasi oleh aktivasi caspase-1 (Doitsh et al., 2014). Orang yang
perkembangan penyakit baru saja dipelajari (Palmer et al., 2014a). Patogenesis terinfeksi HIV yang sel T CD4+ teraktivasinya menunjukkan aktivitas metabolisme
penyakit HIV ditandai dengan aktivasi kekebalan kronis, peradangan dan glukosa yang tinggi menunjukkan peningkatan tingkat aktivasi kekebalan dan
peningkatan stres oksidatif. Bahkan dengan adanya terapi antiretroviral (ART) dikaitkan dengan pemulihan sel T CD4 yang buruk. Proses ini mungkin terkait
yang efektif, aktivasi kekebalan kronis tetap ada dan berhubungan dengan, dan dengan aktivitas metabolisme glukosa tinggi yang telah terbukti mengaktifkan
memprediksi, pemulihan sel T CD4+ yang tidak lengkap, serta peningkatan caspase-3, dan ekspresi caspase-1 yang dimediasi IL-1β dalam beberapa tipe sel
morbiditas dan mortalitas.Berburu et al., 2011a,b; Deeks, 2009; Fernandez et al., untuk menginduksi kematian sel.Ho et al., 2000; Koenen et al., 2011). Pada
2011). Aktivasi kekebalan kronis yang terus-menerus ini menempatkan individu yang tidak diobati, salah satu mekanisme potensial dimana HIV dapat
permintaan metabolisme yang tinggi pada sel T CD4+ pada orang yang terinfeksi mengacaukan metabolisme adalah melalui ekspresi protein Tat101 intraseluler
HIV dan aktivitas metabolisme seluler meningkat sebagai respons terhadap yang menekan transkripsi mtDNA, menghasilkan sintesis ATP yang rendah.
tantangan yang dipaksakan ini. Rodriguez-Mora dkk., 2015).
Pada pasien yang terinfeksi HIV terdapat keseimbangan kekebalan yang Pada subyek HIV+ yang diobati secara efektif dengan ART, persentase sel T
rumit dan fungsi subset kekebalan seluler, seperti sel T regulator (Treg) dan CD4+Glut1+ yang bersirkulasi lebih kuat terkait dengan persentase sel T CD4+
sel T helper 17 (Th17) (Arruvito et al., 2012). Sel Treg, ditandai dengan absolut dibandingkan penanda klasik aktivasi sel T, CD38 dan HLA-DR (Palmer et
ekspresi Forkhead Box Protein 3 (Foxp3+), merupakan bagian penting yang al., 2014a). Selanjutnya sel T CD4+Glut1+ mengekspresikan lebih banyak PD1 dan
mampu menekan aktivasi imun kronis dan perluasan sel imun. Sebaliknya, Annexin V, memiliki tingkat penanda aktivasi yang lebih tinggi, dan memiliki
sel-sel Th17 ditandai dengan produksi IL-17 yang memungkinkan sel-sel ini aktivitas glikolitik yang meningkat, dibandingkan dengan sel CD4+Glut1− (Palmer
mengerahkan fungsi proinflamasi melawan patogen ekstraseluler.Valverde- et al., 2014a). Konsisten dengan fenotip yang habis secara metabolik, sel
Villegas et al., 2015). CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) Treg telah mengurangi CD4+Glut1+ T mengalami apoptosis lebih cepat dalam kultur daripada sel T
kemampuan untuk mengaktifkan jalur PI3K/Akt, jalur pensinyalan yang CD4+Glut1− (Palmer et al., 2013). Di sini kami mengusulkan sebuah model di mana
diperlukan untuk ekspresi Glut1 dan metabolisme glukosa (Palmer et al., metabolisme glikolitik tinggi yang tidak normal dalam sel T CD4 + selama infeksi
2015a). Human Treg yang diatur oleh Foxo3 tidak dapat mengatur Glut1 HIV memicu kematian sel. Dalam model ini kami berhipotesis bahwa aktivasi
sebagai respons terhadap ligasi reseptor sel T. Khususnya, aktivasi berkelanjutan sebagian besar sel T efektor CD4 mengakibatkan kelelahan
farmakologi Akt mengatasi efek Foxp3 pada Treg dan menginduksi ekspresi metabolik dan kematian sel karena dua alasan utama, sebagai berikut. Pertama,
Glut1 pada sel-sel ini (Basu et al., 2015). Sebaliknya, sel Th17 proinflamasi, sel T CD4+ yang teraktivasi memiliki cadangan energi yang rendah — mereka
bersama dengan sel Th1 dan Th2 mengekspresikan tingkat permukaan memiliki kapasitas cadangan pernapasan (SRC) yang rendah, yang berarti bahwa
Glut1 yang tinggi dan sangat glikolitik (MacIver et al., 2013; Palmer et al., kapasitas mitokondria tambahan yang tersedia tidak mencukupi untuk
2015b; Michalek et al., 2011). mempertahankan energi di bawah peningkatan stres atau produksi virus. Jadi
Sub-populasi sel T CD4+ pada manusia yang mengekspresikan Glut1 dibandingkan dengan Treg, sel efektor Th1 terbukti memiliki SRC yang lebih
(CD4+Glut1+) baru-baru ini diidentifikasi dengan flow cytometry rendah (Gerriets et al., 2015). Kedua, perdagangan ATP yang tinggi menuju reaksi
menggunakan klon antibodi Glut1 MAB1418 dari R&D Systems, Minneapolis, biosintetik (misalnya membran sel dan sintesis DNA) untuk pertumbuhan dan
Minnesota, USA (Palmer et al., 2014a). Meskipun reaktivitas antibodi agak proliferasi sel CD4+ melebihi jumlah ATP yang dihasilkan oleh fosforilasi oksidatif
kontroversial (Kinet et al., 2007), spesifisitasnya telah dikonfirmasi oleh dan glikolisis itu sendiri, sehingga mengakibatkan kelelahan metabolik dan
Western Blot dan flow cytometry pada sel HEK293T yang terinfeksi lentiviral kematian sel.Gambar 1). Mendukung model ini, Hegedus dan rekan telah
yang mengekspresikan Glut1 secara berlebihan. Selanjutnya, Glut1 menunjukkan bahwa metabolisme glikolitik sangat penting untuk produksi virion
intraseluler (Glut1c-term) analisis, menggunakan anti-Glut1 Ab40084 (Abcam) dan meningkatkan sensitivitas sel T CD4+ primer yang terinfeksi terhadap
menegaskan bahwa metabolisme glukosa meningkat dalam sel T CD4+ pada apoptosis. Sel T CD4+ primer yang terinfeksi HIV-1 yang dikultur dalam galaktosa
orang yang terinfeksi HIV (Palmer et al., 2014a). Kelompok lain telah telah meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan sel yang dikultur dalam
menggunakan Glut1-RBD-GFP dari Metafora Biosystems untuk mempelajari glukosa dan ini dikaitkan dengan penurunan aktivasi caspase 3 dan apoptosis
ekspresi Glut1 pada sel T CD4+ primer yang terinfeksi HIV (Hegedus et al., dalam kultur yang dilengkapi dengan galaktosa.Hegedus et al., 2014).
2014). Persentase sel CD4+Glut1+ yang bersirkulasi meningkat secara
signifikan pada orang yang terinfeksi HIV dan merupakan ukuran aktivasi Pemindaian CT dan tomografi emisi positron (PET) beresolusi tinggi telah
kekebalan yang persisten serta dikaitkan dengan jumlah sel T CD4+ yang digunakan untuk mengevaluasi jaringan timus pada pasien HIV aviremia dengan
rendah, terlepas dari status pengobatan. Sebagai catatan, frekuensi sel pemulihan sel T CD4+ yang buruk. Teknik ini melibatkan injeksi glukosa yang
CD4+Glut1+ yang bersirkulasi pada non-pelanjut jangka panjang serupa ditandai dengan isotop berumur pendek (2-[18F]-fluoro-2-deoxy-
dengan individu yang disupresi secara virologi (Palmer et al., 2014a). Sel T D-glukosa) ([18F]FDG), sehingga mendeteksi jaringan yang aktif secara metabolik.
CD4+Glut1+ ini sangat teraktivasi yang diukur dengan koekspresi CD38 dan Meskipun pemindaian FDG PET tidak menemukan jaringan timus yang aktif secara
HLA-DR pada permukaan selnya. Meskipun hubungan antara peningkatan metabolik, terdapat aktivitas yang dapat dideteksi pada kelenjar getah bening
metabolisme glukosa, aktivasi sel T CD4+ dan jumlah sel T CD4+ yang aksila, mediastinum, submandibular, servikal atas, dan/atau hilus pada beberapa
rendah telah ditetapkan pada infeksi HIV, mekanisme yang mendasari pasien.Tanaskovic et al., 2011). Lebih banyak penerapan teknologi ini dapat
hubungan ini tidak jelas. Penting untuk dicatat bahwa penghambat protease meningkatkan pemahaman kita tentang bagaimana metabolisme sel kekebalan
seperti nelfinavir mengganggu pensinyalan Akt dan ekspresi Glut4 pada dalam jaringan seperti kelenjar getah bening dan dinding arteri dapat
adiposit, dan dengan demikian dikaitkan dengan diabetes tipe 2 dan berkontribusi pada patogenesis penyakit HIV.
resistensi insulin (Kachko et al., 2009). Efeknya pada metabolisme sel imun
kurang jelas tetapi telah terbukti mengurangi ekspresi gen anti-inflamasi 2.4. Peran Metabolisme Sel T pada Peradangan terkait HIV
pada sel mononuklear darah perifer.Yilmaz et al., 2010).
Hubungan antara metabolisme sel T dan peradangan kronis selama
2.3. Kelelahan Metabolik — Sebuah Model Kematian Sel T CD4+ pada Individu yang infeksi HIV belum dipahami dengan baik. Ketidakseimbangan dalam
Terinfeksi HIV rasio tingkat sirkulasi antara sel Th1/Th17 pro-inflamasi dan Th2 anti-
inflamasi terjadi selama infeksi HIV.Fanales-Belasio et al., 2009;
Penipisan sel CD4+T selama infeksi HIV terjadi melalui dua jalur Williams et al., 2013). Didorong oleh jalur mTORC1 dan glikolisis, sel
utama dan telah ditinjau (Cox dan Siliciano, 2014). Produktif Th1 dan Th17 mempertahankan
34 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41

Tidak seperti sel Th1 dan Th17, Treg memiliki kapasitas pernapasan dan
plastisitas metabolik yang lebih besar dan dapat memetabolisme lipid selain
glukosa. PDHK secara selektif mengatur diferensiasi dan peradangan sel T CD4+
dan penghambatannya secara khusus merusak Th17 sambil menghemat Th1, dan
menginduksi diferensiasi Treg (Gerriets et al., 2015). Dengan demikian,
penghambatan PDHK1 menekan ekspresi RORγT dan produksi IL-17 dalam sel
Th17 tetapi tidak berpengaruh pada ekspresi T-bet atau produksi IFN-γ dalam sel
Th1 (Gerriets et al., 2015).
Sel Th17 telah meningkatkan permisivitas terhadap infeksi HIV (
Cecchinato et al., 2008; Alvarez et al., 2013), yang meningkatkan
kemungkinan bahwa mereka dapat berkontribusi pada sisa replikasi virus
dan pembengkakan di usus orang yang menggunakan ART yang efektif.
Sitokin IL-17 diinduksi oleh glukosa tinggi melalui keterlibatan jalur
pensinyalan kunci seperti NF-κB, protein kinase-C, protein kinase teraktivasi
mitogen p38; menyebabkan aktivasi limfosit dan adhesi ke sel endotel vena
umbilikal manusia (Kumar et al., 2014), relevan dengan patogenesis
komplikasi terkait HIV seperti aterosklerosis (Maisa et al., 2015).

2.5. Metabolisme Sel T CD4+ dan Proliferasi Homeostatis Reservoir HIV

Ekspresi glut1 pada sel T CD4+ sangat penting untuk proliferasi dan
kelangsungan hidupnya dan diatur oleh pertumbuhan dan sitokin
inflamasi seperti IL-2 dan IL-7. Reservoir HIV utama terdiri dari subset
sel T CD4+ memori: memori pusat (CD45RA−CCR7+CD27+), memori
Gambar 1.Model yang menggambarkan kelelahan metabolik sel T CD4+ pada orang yang terinfeksi HIV.
efektor (CD45RA−CCR7−CD27−) dan sel memori transisional (CD45RA
Aktivasi sel T CD4+ dipertahankan oleh peningkatan ekspresi permukaan sel Glut1 dan glikolisis. Kami
mengusulkan sebuah model di mana sel T CD4+ memiliki cadangan energi yang rendah dan oleh karena
−CCR7−CD27+−). Sel T CD4+ memori ini mungkin menyimpan reservoir
itu, aktivasi yang berkepanjangan menyebabkan kelelahan metabolik dan kematian sel. PPP, jalur pentosa aktif (sel yang memproduksi RNA HIV berlipat ganda), reservoir laten
fosfat. (sel yang mengandung DNA HIV terintegrasi), atau provirus rusak yang
tidak mampu memproduksi virion HIV yang kompeten. Proliferasi
keadaan teraktivasi untuk mengeluarkan sitokin inflamasi yang kuat homeostatis reservoir ini menciptakan penghalang utama untuk
termasuk IFNγ, dan TNF (Chang et al., 2013; Zheng et al., 2009; Delgoffe et pemberantasan HIV. (Chomont et al., 2009).
al., 2011). Sitokin ini adalah mediator peradangan kronis yang mapan pada Karakterisasi genetik DNA HIV-1 dari sel T memori dari darah tepi dan
orang yang terinfeksi HIV. jaringan limfoid terkait usus (GALT) dari delapan pasien yang terinfeksi HIV
Sel Th17 manusia mewakili subpopulasi sel T yang mengekspresikan CCR6, setelah 4-12 tahun cART supresif menunjukkan bahwa replikasi virus tingkat
IL-23R dan ditentukan oleh produksi IL-17, serta faktor transkripsi penentu garis rendah yang berkelanjutan bukanlah penyebab utama HIV persistensi dalam
keturunan RORC2 pada manusia (Maggi et al., 2010). Sel-sel Th17 diperkaya dalam populasi sel ini (Josefsson et al., 2013). Para penulis menyimpulkan bahwa
mukosa usus di mana mereka memainkan peran penting dalam pemeliharaan keberadaan sekuens HIV-1 intraseluler klonal menunjukkan bahwa sel T
penghalang mukosa dan pertahanan inang terhadap infeksi bakteri dan jamur memori yang terinfeksi HIV-1 berproliferasi secara homeostatis selama
ekstraseluler.Omenetti dan Pizarro, 2015). Demikian pula dengan populasi Th1, terapi supresif.Josefsson et al., 2013). Studi lain menganalisislingkungandan
sel-sel ini sangat glikolitik. Kondisi penginduksi sel Th17 menginduksi enzim polsekuens yang dihasilkan setelah amplifikasi singlegenome virus yang
glikolitik dan meningkatkan aktivitas glikolitik. Penekanan glikolisis menghambat diperoleh dari darah dan dahak dari enam orang yang terinfeksi HIV selama
perkembangan Th17 sambil mempromosikan diferensiasi sel Treg. Selanjutnya, cART supresif jangka panjang melaporkan bahwa sekuens DNA HIV-1 yang
faktor transkripsi HIF-1α diekspresikan secara selektif dalam sel Th17 yang identik atau monotipik meningkat dari waktu ke waktu selama ART (Wagner
dikendalikan oleh mTOR, pengatur pusat metabolisme glukosa (Shi et al., 2011). et al., 2013), lebih lanjut menunjukkan bahwa proliferasi sel yang
Bukti terbaru menunjukkan bahwa sel T naif tanpa komitmen memiliki kebutuhan mengandung provirus HIV adalah mekanisme kunci dalam persistensi DNA
metabolik yang sangat tinggi untuk induksi IL-17 dan bergantung pada aktivitas HIV-1. Dalam kondisi fisiologis, sel T CD4+ memori memiliki ekspresi
mTOR sebagai langkah pembatas kecepatan (Kastirr et al., 2015). permukaan sel yang rendah dari Glut1 (Palmer et al., 2014a) dan mengalami
pergantian lambat (proliferasi homeostatis basal) (Purton et al., 2007), tetapi
Gerriets dan rekannya melakukan analisis metabolisme in vivo dan dapat membelah dengan cepat dengan adanya sitokin inflamasi (proliferasi
in vitro sel T efektor (Teffs; Th1 dan Th17) dan Treg (Gerriets et al., 2015 homeostatis akut) (Frison et al., 2013). Pada orang yang terinfeksi HIV,
). Mereka menunjukkan bahwa Teff inflamasi dan Treg CD4+ dicirikan persentase sel T CD4+ memori yang bersirkulasi yang mengekspresikan
oleh proses metabolisme yang berbeda. Dalam model in vivo dari Glut1 meningkat (Palmer et al., 2014a). Adalah masuk akal bahwa sitokin
ensefalomielitis autoimun eksperimental aktif, sel Th17 memiliki kadar kelangsungan hidup sel tingkat tinggi seperti IL-7, dan peradangan yang
Glut1 yang meningkat di limpa dan kelenjar getah bening inguinal, bertahan pada pasien yang berpengalaman dengan HIV+ART menjaga
tetapi tidak pada sel yang mengekspresikan FoxP3. Selanjutnya, baik memori sel T CD4+ dalam keadaan glikolitik yang prima secara metabolik,
Glut1 dan Glut3 diregulasi pada Th17 tetapi tidak Treg dalam sel T mendorong putaran tambahan proliferasi dan memperluas reservoir HIV.
CD4+CD25− terpolarisasi in vitro (Gerriets et al., 2015). Diskusi ini mengundang desain penelitian untuk menetapkan apakah
Meskipun Th1 dan Th17 keduanya sangat glikolitik, sel Th17 penekanan proliferasi homeostatis melalui penargetan jalur metabolisme
memiliki tingkat gen dan intermediet glikolitik yang lebih tinggi, diatur glukosa dapat menjadi strategi yang layak untuk menekan atau menguras
oleh HIF-1α. Di sisi lain, glikolisis dalam sel Th1 tampaknya diatur reservoir HIV.Palmer dan Crowe, 2014a).
secara posttranskripsi tanpa akumulasi intermediet glikolitik.Gerriets et Meskipun sel T memori sering digambarkan sebagai "beristirahat",
al., 2015). Hebatnya, penekanan glikolisis oleh 2DG mencegah produksi subset dari sel T CD4 + memori ini mengekspresikan tingkat CD25
sitokin proinflamasi Teff secara in vitro dan menghambat faktor menengah, menunjukkan tingkat basal aktivasi seluler (Triplett et al., 2012).
transkripsi T-bet dan RORγT (Gerriets et al., 2015; Shi et al., 2011). Ini selanjutnya didukung oleh pengamatan kami bahwa tingkat Glut1
meningkat secara signifikan pada subpopulasi sel T CD4 + memori di
CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41 35

orang yang terinfeksi HIV, terlepas dari status pengobatan (Palmer et al., 2014a). menormalkan sel yang aktif secara metabolik dalam skenario di mana HIV aktif
Tidak ada penelitian yang secara langsung menyelidiki dampak penghambat terbatas tetapi di mana sel T CD4+ yang diaktifkan masih ada dapat memberikan
metabolisme pada ukuran reservoir HIV, tetapi satu penelitian telah memberikan peluang untuk remisi jangka panjang pada pasien yang ditekan secara virologis
bukti konsep untuk peran potensial obat ini dalam strategi penyembuhan HIV. dari ART.
Dalam studi eksplorasi yang mengevaluasi efek penghambat mTOR sirolimus Selain itu, laktat yang disekresikan sebagai produk akhir glikolisis
pada persistensi HIV pada penerima transplantasi ginjal yang terinfeksi HIV yang aerobik oleh sel T CD4+ yang aktif secara metabolik, telah terbukti menekan
diobati dengan cART, Stock dan rekan menunjukkan bahwa sirolimus secara proliferasi dan aktivitas limfosit T sitotoksik.Jones dan Peterlin, 1994), yang
independen terkait dengan tingkat DNA HIV yang lebih rendah dalam sel T CD4+ ( dapat menundukkan kemampuan sel efektor CD8+ T yang berdiri sendiri
Stock et al., 2014) dan menyarankan data mereka mendukung uji klinis terkontrol untuk menangkal HIV dalam kompartemen jaringan (Gambar 2) (Loisel-
untuk mengakses dampak inhibitor mTOR ini pada persistensi HIV selama ART ( Meyer et al., 2012; Palmer dan Crowe, 2012). Normalisasi aktivitas
Stock et al., 2014). metabolisme sel T CD4+ dapat menurunkan jumlah target HIV yang tersedia
dalam strategi yang menggunakan prosedur “kaget dan bunuh” di mana sel
2.6. Menargetkan Metabolisme Sel T CD4+ dalam Strategi Penyembuhan dan T CD4+ mungkin secara tidak sengaja menjadi aktif (Rasmussen et al., 2014).
Remisi HIV
Memang, telah diusulkan bahwa mengeksploitasi inhibitor histone
Jalur pensinyalan PI3K/Akt, pengatur utama metabolisme glukosa dalam deacetylase, seperti vorinostat yang mengganggu latensi HIV, dengan
sel kekebalan telah terbukti memiliki peran penting dalam pemeliharaan gangguan terprogram dalam stres metabolik sel HIV yang terinfeksi adalah
latensi HIV-1. Agonis baru PI3K p110α, 1,2,9,10-tetrametoksi-7H- strategi potensial untuk membersihkan reservoir.Alonso-Villaverde et al.,
dibenzo[de,g]quinolin-7-one mengaktifkan kembali HIV dalam model in vitro 2013). Metformin, inhibitor kompleks rantai transpor elektron mitokondria I
latensi virus dan meningkatkan ekspresi HIV dalam sel mononuklear darah menormalkan metabolisme over-reaktif sel T CD4+ (Yin et al., 2016; Yin et al.,
yang terkuras CD8+ dari orang yang terinfeksi HIV dengan penekanan virus 2015). Metformin dan klorokuin adalah modulator kuat dari mekanisme pro-
pada ART penekan. Demikian pula, histone deacetylase (HDAC) inhibitor survival dimana sel yang terinfeksi HIV ditantang untuk menghasilkan energi
vorinostat (SAHA) juga mengaktifkan kembali HIV melalui aktivasi jalur untuk mempertahankan produksi virus. Sementara metformin dapat
pensinyalan PI3K/Akt (Doyon et al., 2014). menekan mesin biosintetik seluler oleh gen virus, klorokuin berkontribusi
Dalam penelitian lain, Giacomet dan rekannya menunjukkan pada kematian sel yang terinfeksi.Alonso-Villaverde et al., 2013). Ini
peningkatan jumlah sel T CD4+ dan CD8+ yang teraktivasi (CD25+, HLA−DR+, menimbulkan pertanyaan apakah kombinasi penghambat deasetilase,
CD69+) pada bayi dengan infeksi HIV kongenital, yang, setelah usia 3 tahun, metformin, dan klorokuin selama ART yang efektif dapat dilakukan untuk
meski berulang kali dites negatif untuk antibodi HIV , DNA HIV, p24, dan RNA meluruhkan reservoir HIV pada pasien (Alonso-Villaverde et al., 2013),
HIV tidak sembuh (Giacomet et al., 2014). Sel T CD4+ yang diperkaya untuk namun evaluasi klinis dari strategi ini belum dilakukan.
sel terpolarisasi Th1/17, yang telah terbukti aktif secara metabolik dalam Obat pengubah metabolisme juga dapat menekan replikasi HIV dan menyebar
kondisi peradangan telah meningkatkan kerentanan terhadap HIV-1 ( secara independen dari sifat imunomodulator dan metabolismenya. INK128
Gerriets et al., 2015; Sun et al., 2015). Selain itu telah dipostulatkan bahwa penghambat kompetitif ATP ganda mTORC1 dan mTORC2, menekan viremia HIV-1
sel T CD4+ yang mengekspresikan Glut1 yang aktif secara metabolik adalah pada tikus yang dimanusiakan dengan menghambat siklus hidup HIV pada tingkat
target potensial untuk HIV.Loisel-Meyer et al., 2012). Macintyre dan rekan transkripsional, sementara juga menekan ekspresi CCR5 dan masuknya HIV R5 ke
telah menunjukkan bahwa ekspresi permukaan sel Glut1 dan metabolisme dalam sel T CD4+. Selain itu, INK128 meningkatkan potensi antivirus dari
glikolitik secara selektif penting untuk menjaga aktivasi sel T CD4+ ( antagonis CCR5 Maraviroc, dan memiliki interaksi antivirus sinergis yang
Macintyre et al., 2014). Peningkatan ekspresi Glut1 dan metabolisme seluler menguntungkan dengan penghambat reverse transcriptase, integrase, dan
dapat meningkatkan proliferasi sel reservoir HIV, dan juga meningkatkan protease (Heredia et al., 2015). Mengadopsi obat pengubah metabolisme yang
proliferasi virus dengan menyediakan substrat ATP untuk replikasi DNA menargetkan protein seluler yang diperlukan untuk menyelesaikan siklus hidup
virus, dan metabolit untuk kelangsungan hidup dan fungsi seluler.Loftus HIV dengan sukses memiliki keuntungan untuk memperlambat munculnya
dan Finlay, 2016). Demikian terapi untuk resistensi karena seluler

Gambar 2.Peningkatan ekspresi permukaan sel Glut1 dan glikolisis mempertahankan aktivasi sel CD4+T. Penekanan glikolisis tingkat tinggi yang tidak normal pada sel CD4+T mungkin merupakan pendekatan untuk
mengurangi aktivasi dan karena itu membatasi jumlah target potensial HIV.
36 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41

protein memiliki tingkat mutasi yang lebih rendah daripada protein virus (Heredia dan prostaglandin (Infantino et al., 2011). Selain itu, metabolit dan perantara
et al., 2015). dapat berfungsi sebagai molekul pensinyalan atau pengatur penting dalam
sel imun. Misalnya, enzim glikolitik GAPDH dapat berikatan dengan unsur
2.7. Penargetan Metabolik Reservoir HIV Makrofag kaya AU di dalam 3′UTR dari IFN-γmRNA dalam sel T, dan dapat melepaskan
glikolisis dan mengontrol produksi sitokin efektor. Dengan demikian,
Seperti yang ditunjukkan oleh GAPDH, yang memiliki kontrol posttranskripsi glikolisis aerobik juga berfungsi sebagai mekanisme pensinyalan untuk
atas ekspresi IFNγ dalam sel T (Chang et al., 2013), enzim glikolitik memang mengontrol respon inflamasi pada sel imun.Chang et al., 2013).
mengatur fungsi sel kekebalan dan kelangsungan hidup terlepas dari jalur
metabolisme kanonik. Hexokinase-1 (HK-1) enzim glikolitik yang mengubah 3.1. Peningkatan Ekspresi Glut1 Mendukung Diferensiasi Monosit dan
glukosa menjadi glukosa-6-fosfat melalui glikolisis aerobik memainkan peran 'non- Aktivasi Makrofag
glikolitik' dalam kelangsungan hidup dan pemeliharaan makrofag yang terinfeksi
HIV-1 dengan mengikat tomitokondria dan mempertahankan potensi membran Meskipun perbedaan dalam metabolisme glukosa terlihat jelas antara
mitokondria. Gangguan interaksi HK-1/mitokondria dengan agen farmakologis, monosit yang tidak aktif dan yang aktif.Palmer et al., 2014b), tanda
depolarisasi membran mitokondria yang diinduksi klotrimazol, dan apoptosis metabolisme monosit juga bervariasi tergantung pada keadaan
yang dimediasi caspase-3/7 (Sen et al., 2015). Hal ini menunjukkan bahwa diferensiasinya. Mekanisme yang mengatur transisi dari monosit teraktivasi
manipulasi hubungan ini pada makrofag yang terinfeksi secara persisten dapat ke makrofag kurang dipahami, tetapi penelitian terbaru oleh Malide et al.,
menginduksi kematian sel terkait virus pada makrofag yang terinfeksi HIV.Sen et menunjukkan bahwa distribusi temporal yang berbeda dan kinetika ekspresi
al., 2015). dari transporter glukosa mencirikan diferensiasi monosit manusia menjadi
Tampaknya HIV-1 membajak mesin metabolisme glukosa makrofag melalui makrofag. Aktivasi monosit yang ditimbulkan oleh stimulasi phorbol
Vpr-regulated HIF-1α untuk menginduksi gen glikolitik seperti HK-1, myristate acetate (PMA) menghasilkan perdagangan Glut1 ke membran
dehidrogenase glukosa-6-fosfat, dan otot piruvat kinase tipe 2 untuk plasma dan redistribusi Glut5 dari membran plasma ke kompartemen
mempromosikan replikasi virus dan biogenesis seluler untuk memperpanjang intraseluler (Malide et al., 1998). Selain itu, makrofag murine yang
kelangsungan hidup makrofag yang terinfeksi HIV (Barrero et al., 2013). Dengan distimulasi LPS menunjukkan peningkatan penyerapan glukosa yang
demikian strategi yang mengganggu kontrol transkripsional dan dikaitkan dengan ekspresi Glut1, transporter glukosa dominan dalam
posttranskripsional dari regulator metabolik dapat dimanfaatkan dalam makrofag (Fukuzumi et al., 1996). Bahkan diusulkan bahwa subpopulasi
pendekatan kombinatorial untuk pemberantasan HIV. monosit tertentu mengadopsi profil glikolitik yang memungkinkan mereka
untuk memperpanjang kelangsungan hidup mereka di lingkungan rendah
3. Regulasi Metabolik Monosit oksigen seperti tempat peradangan kronis dan tumor.Roiniotis et al., 2009).

Monosit secara dramatis mengubah fenotipe metaboliknya dari 3.2. Adakah Hubungan Antara Metabolisme Glukosa pada
metabolisme oksidatif menjadi glikolitik ketika diaktifkan pada manusia Monosit/Makrofag, Peradangan dan Infeksi HIV?
(Dietl et al., 2010; Cramer et al., 2003), mirip dengan apa yang diamati
pada sel T. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Vats dan Saat ini tidak ada hubungan mekanistik antara peningkatan
rekannya, aktivasi klasik makrofag murine oleh IFNγ dan metabolisme glukosa pada monosit/makrofag dan peradangan pada
lipopolisakarida (LPS) dengan kuat menginduksi pengambilan glukosa orang yang terinfeksi HIV. Freemerman dan rekan penulis
bersamaan dengan penekanan penyerapan dan oksidasi asam lemak. mengilustrasikan dengan meyakinkan bahwa Glut1 adalah transporter
Vats et al., 2006). Bukti menunjukkan bahwa makrofag M1 pro- glukosa pembatas laju utama pada makrofag M1 pro-inflamasi (
inflamasi yang diaktifkan secara klasik menunjukkan peningkatan Freemerman et al., 2014). Makrofag yang mengekspresikan Glut1
metabolisme glikolitik dan penurunan aktivitas mitokondria. Profil mengeluarkan mediator proinflamasi tingkat tinggi seperti G-CSF,
metabolik yang serupa mewakili dasar metabolisme dari "kekebalan CXCL1, CXCL2, IL-6, RANTES, TNF dan IL-1RA, dan spesies oksigen
terlatih" atau "memori imun bawaan", di mana monosit terlatih telah reaktif (Gambar 3) (Freemerman et al., 2014).
meningkatkan glikolisis aerobik yang diatur melalui jalur Akt-mTOR-
HIF-1α (Cheng et al., 2014). Sebaliknya, makrofag M2 anti-inflamasi
ditandai dengan fosforilasi oksidatif mitokondria yang tinggi, telah
meningkatkan kapasitas pernapasan cadangan (Van den Bossche dkk.,
2015), dan bergantung pada β-oksidasi asam lemak (Johnson et al.,
2012; Mills dan O'Neill, 2016). Namun, Hollenbaugh dan rekan baru-
baru ini menunjukkan bahwa sementara metabolisme oksidatif
meningkat, pengambilan glukosa dan glikolisis berkurang ketika garis
sel monositik U1 terinfeksi HIV.Hollenbaugh et al., 2011). Perbedaan ini
kemungkinan besar disebabkan oleh perbedaan dalam mengaktifkan
rangsangan dan mungkin berhubungan dengan penggunaan garis sel
sebagai sumber monosit, yang lebih diperumit dengan penggunaan
garis sel monositik U1 dan U937 yang berbeda dalam percobaan
mereka. Ada kemungkinan bahwa, mirip dengan sel T CD4+, kedua
program metabolisme diregulasi dalam monosit dan makrofag selama
aktivasi, tetapi glikolisis mendominasi. Dari perspektif bioenergi,
melibatkan fosforilasi oksidatif memaksimalkan produksi ATP, jadi
mengapa monosit yang diaktifkan melibatkan jalur penghasil energi
yang kurang efisien? Dapat dikatakan bahwa keterlibatan glikolisis
menciptakan substrat untuk DNA dan sintesis membran sel untuk
memfasilitasi pertumbuhan dan diferensiasi monosit. Kemungkinan Gambar 3.Profil metabolisme glukosa makrofag M1 dan M2. ( A ) Profil metabolisme
lain untuk pergeseran glikolitik oleh makrofag M1 adalah untuk glukosa makrofag M1. Makrofag yang diaktifkan secara klasik menginduksi glikolisis
aerobik yang menghasilkan produksi laktat dan peningkatan sintesis dan sekresi sitokin
memfasilitasi respon optimal yang cocok untuk yang cepat,O'Neill dan
inflamasi. ( B ) Profil metabolisme glukosa makrofag M2. Makrofag yang diaktifkan secara
Pearce, 2016). Akumulasi sitrat dalam makrofag M1 sangat penting alternatif memicu profil metabolik yang didominasi oleh fosforilasi oksidatif (OxPhos).
untuk produksi mediator proinflamasi seperti NO, ROS,
CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41 37

Pekerjaan independen menunjukkan bahwa glikolisis aerobik secara Peningkatan glikolisis diamati selama aktivasi inflamasi sel myeloid
positif mengatur ekspresi mRNA IL-6, IL1β dan TNF dalam makrofag GM-CSF disertai dengan lonjakan produksi sitokin dan oleh karena itu jalur yang
pro-inflamasi kemungkinan melalui gen yang diatur HIF-1α / HIF-2α ( mengatur metabolisme glukosa dianggap sebagai target potensial untuk
Izquierdo et al., 2015). Karena sumbu CCL2/CCR2 mengatur perekrutan mengobati penyakit yang dimediasi inflamasi. Beberapa penelitian telah
monosit ke tempat inflamasi (Sierra-Filardi et al., 2014) menentukan faktor menyoroti potensi obat pengubah metabolisme dalam mengobati kondisi
metabolik yang mengontrol ekspresi mereka dapat mengidentifikasi target peradangan. Misalnya, aktivasi mTOR berkontribusi pada pembentukan sel
baru untuk pengobatan komorbiditas terkait HIV seperti aterosklerosis dan busa yang digerakkan oleh peradangan pada pasien dengan penyakit ginjal
penyakit kardiovaskular, terkait dengan perekrutan monosit inflamasi ke stadium akhir (Ma et al., 2014). Rapamycin telah disarankan untuk
dalam pembuluh darah yang meradang (Maisa et al., 2015). Karena monosit pengobatan penyakit terkait peradangan, termasuk penyakit kardiovaskular
teraktivasi dan pro-inflamasi memainkan peran penting dalam komorbiditas (Wullschleger dkk., 2006), karena menghambat mTORC1 di makrofag (Ai et
terkait HIV, memahami regulasi metabolisme aktivasi monosit dapat al., 2014). Dengan menggunakan pendekatan knockout spesifik sel Ai et al.,
memberikan peluang terapeutik baru untuk meningkatkan perawatan orang menetapkan peran regulasi mTORC1 dalam supresi kemokin inflamasi,
lanjut usia yang hidup dengan HIV. ekspresi gen CCl2, dan aterogenesis (Ai et al., 2014). Sejumlah besar bukti
Kami telah menunjukkan bahwa Glut1 meningkat pada monosit yang menunjukkan bahwa inhibitor mTORC1 lain yang lebih spesifik seperti
bersirkulasi dalam darah pasien yang terinfeksi HIV yang tidak diobati dan everolimus memiliki efek anti-aterosklerotik pleiotropik menjadikannya
dirawat (Palmer et al., 2014b). Monosit saat ini diklasifikasikan menjadi tiga kandidat potensial sebagai terapi tambahan untuk mencegah atau menunda
sub-populasi utama berdasarkan tingkat ekspresi CD14 dan CD16 (klasik: patogenesis aterosklerosis (Martinet et al., 2014).
CD14++CD16−, non-klasik: CD14+CD16++, perantara: CD14++CD16+).
Dibandingkan dengan monosit klasik, subset monosit non-klasik dan
menengah memiliki frekuensi sel pengekspres Glut1 yang lebih tinggi.
Ekspresi Glut1 yang lebih tinggi mungkin terkait dengan respons metabolik 4. Regulasi Fisiologis Metabolisme Glukosa: Stres Oksidatif
terhadap sintesis sitokin proinflamasi khususnya dalam populasi monosit
menengah (Palmer et al., 2014b). Ini memicu skenario di mana infeksi HIV 4.1. Peran Pensinyalan Redoks dalam Memodulasi Respon Inflamasi Selama
(pada orang yang diobati dan tidak diobati) dalam pengaturan peningkatan Infeksi HIV
metabolisme glukosa dan aktivasi seluler memicu lingkungan inflamasi yang
meningkatkan risiko komorbiditas terkait usia. Kami telah mengusulkan Setelah menjelaskan pentingnya metabolisme glukosa dalam aktivasi
model di mana aktivasi monosit selama infeksi HIV memfasilitasi pergeseran dan peradangan kekebalan terkait HIV-1, kami ingin membahas aspek
preferensial dalam metabolisme glukosa dari fosforilasi oksidatif ke glikolisis fisiologi seluler yang unik dan kurang dihargai; yaitu, keadaan redoks
aerobik untuk mempertahankan keadaan inflamasi dengan diferensiasi intraseluler dalam mengerahkan kontrol genetik dan metabolik pada infeksi
makrofag menjadi sel busa pro-aterogenik.Gambar 4) (Palmer dan Crowe, HIV. Karena metabolisme energi terkait erat dengan perubahan keadaan
2014b). Meskipun penjelasan ini mungkin berbobot, data eksperimen akan redoks intraseluler (Lokal dan Cantley, 2011), kami mengharapkan
menginformasikan apakah eksploitasi obat yang secara selektif hubungan fungsional antara aktivasi kekebalan, metabolisme glukosa dan
menargetkan jalur metabolisme glukosa dalam monosit dapat bermanfaat pensinyalan redoks pada limfosit dan makrofag yang terinfeksi HIV. Studi
dalam pengobatan peradangan kronis pada orang yang terinfeksi HIV. sebelumnya telah menunjukkan peningkatan spesies oksigen reaktif (ROS)
dan penurunan tingkat antioksidan (misalnya, glutathione [GSH],
thioredoxin [TRX]) pada sel yang terinfeksi HIV dan plasma pasien tanpa
gejala selama fase awal infeksi. infeksi (Perl dan Banki, 2000). Selanjutnya,
ditemukan bahwa pensinyalan redoks memainkan peran penting dalam
mengatur transkripsi gen HIV-1 melalui modulasi aktivitas faktor transkripsi
sensitif redoks seperti NF-κB, AP-1, dan p53 (Jones dan Peterlin, 1994;
Pereira et al., 2000), serta pengaturan kerentanan seluler terhadap
apoptosis (Banki et al., 1998). Peningkatan stres oksidatif yang terus
menerus selama fase akut infeksi HIV-1 pada akhirnya mengakibatkan
hilangnya potensi membran mitokondria dan induksi apoptosis.Banki et al.,
1998). Tampaknya tingkat stres oksidatif yang rendah sangat penting untuk
replikasi awal HIV-1, namun stres oksidatif yang bertahan lama pada tahap
selanjutnya diperlukan untuk menginfeksi sel pengamat dan
mempromosikan apoptosis.
Studi telah menunjukkan bahwa gangguan dalam lingkungan
redoks intraseluler pada HIV terkait dengan perubahan sitokin
proinflamasi dan tingkat kemokin. Misalnya, peningkatan kadar sitokin
proinflamasi seperti IL-1, TNF, dan IL-17 pada orang yang terinfeksi HIV
berkorelasi dengan peningkatan pembentukan radikal bebas.Morris et
al., 2012). IL-1 dalam bentuk terikat reseptor mengaktifkan ekspresi
berbagai sitokin proinflamasi lainnya seperti IL-6, IL-8 atau TNF melalui
sistem NF-κB (Merrill et al., 1989). Selanjutnya, produksi IL-1 dan TNF
dimediasi oleh infeksi HIV atau hubungan fisik antara molekul gp120
dan CD4+ pada fagosit mononuklear.Merrill et al., 1989). Selain itu,
Gambar 4.Profil metabolisme monosit berubah selama aktivasi dan diferensiasi. Monosit
penelitian telah menunjukkan korelasi yang kuat antara peningkatan
menampilkan profil metabolisme yang berbeda tergantung pada status aktivasi dan
diferensiasinya. Monosit yang tidak aktif/naif diam secara metabolik; aktivitas produksi TGF-β dan IL-1 dan penurunan ekspresi gen biosintetik GSH
metabolisme basal mereka rendah dan ATP diperoleh terutama melalui fosforilasi dan peningkatan produksi ROS dalam makrofag orang yang terinfeksi
oksidatif (OxPhos). Setelah aktivasi / tantangan kekebalan, monosit bergeser ke keadaan HIV.Morris et al., 2012; Franklin et al., 2003). Peningkatan produksi
aktivasi metabolik yang ditandai terutama oleh ekspresi Glukosa transporter 1 (Glut1), IL-17 pada orang yang terinfeksi HIV mungkin memainkan peran
peningkatan penyerapan glukosa, peningkatan glikolisis, dan akumulasi biomassa.
penting dalam patogenesis penyakit karena diketahui menginduksi
Transisi monosit ke makrofag ditandai dengan peningkatan lebih lanjut dalam ekspresi
Glut1, glikolisis, dan produksi biomassa. Aktivasi makrofag melalui 'kekebalan terlatih' produksi peptida antimikroba dan mengaktifkan sekresi IL-6, CCL-2,
dapat memfasilitasi transisi mereka ke sel busa dan memicu aterosklerosis. dan TNF.Crome et al., 2010; Chang dan Dong, 2007).
38 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41

Tingkat IL-17 yang tidak normal mungkin memiliki pengaruh menguntungkan dan sel epitel (Lan et al., 2013; Yao et al., 2006; Wu et al., 2009), tampaknya
dan merugikan pada pasien yang terinfeksi HIV. Sebagai contoh, tingkat IL-17 mekanisme pengaturan yang mengendalikan fluks glukosa dalam jalur PPP
yang tinggi memicu beberapa penyakit radang seperti asma, multiple sclerosis, untuk menghasilkan reduktor yang diperlukan (seperti NADPH) untuk
dan radang sendi, sedangkan tingkat rendah merusak pertahanan tubuh detoksifikasi ROS yang dimediasi GSH mungkin memainkan peran penting
terhadap patogen oportunistik sepertiMycobacterium tuberculosis (Mtb) (Crome dalam memodulasi keadaan redoks intraseluler untuk mengendalikan
et al., 2010). TNF, sitokin proinflamasi lainnya meningkat dalam serum orang replikasi HIV, persistensi, dan menyebar. Efisiensi produksi NADPH dalam
terinfeksi HIV yang ditekan virus dan dikaitkan dengan fenotip proatherogenik siklus PPP bergantung pada ekspresi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD)
monosit.Maisa et al., 2015). Peningkatan pembentukan radikal bebas, kadar lipid dan transaldolase (TAL). Ekspresi TAL yang berlebihan mengurangi G6PD,
teroksidasi, dan glutathione teroksidasi (GSSG) atau penurunan glutathione NADPH, dan GSH, membuat sel rentan terhadap apoptosis yang diinduksi
tereduksi (GSH) bersama dengan peningkatan kadar sitokin proinflamasi, oleh TNF, pensinyalan FAS, dan oksida nitrat (NO), sementara represi
menunjukkan bahwa kerusakan homeostasis GSH pada orang yang terinfeksi HIV aktivitas TAL menghambat apoptosis.Banki et al., 1996). Konsisten dengan
dapat disebabkan oleh produksi berlebih yang kronis. sitokin inflamasi (Morris et temuan ini, ekspresi TAL yang berlebihan terbukti meningkatkan stres
al., 2012; Merrill et al., 1989). Ada kemungkinan bahwa peradangan kronis oksidatif yang diinduksi HIV dan kematian sel pada CD4+Garis sel-T,
menyebabkan peningkatan generasi radikal bebas, yang mengarah pada produksi sementara represi memiliki efek berlawanan (Banki et al., 1996).
sitokin proinflamasi, yang selanjutnya dapat menguras kumpulan GSH yang Selain memodulasi lingkungan redoks intraseluler, asupan glukosa yang
mengakibatkan peningkatan produksi ROS yang luar biasa. Sampai saat ini, tinggi ditemukan meningkatkan masuknya HIV ke dalam sel T dengan
hubungan antara peradangan kronis dan stres oksidatif tidak secara langsung meningkatkan regulasi CXCR4.Lan et al., 2013). Selain itu, telah ditunjukkan
ditetapkan. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa makrofag inflamasi bahwa asupan glukosa yang tinggi merangsang pembentukan ROS dalam
melepaskan beberapa protein redoksaktif yang digabungkan dengan GSH sel T, yang menginduksi ekspresi CXCR4 dengan mengatur HIF-1α, sehingga
(glutathionylated). Salah satu protein glutathionylated ini, peroxiredoxin-2 meningkatkan masuknya HIV.Lan et al., 2013). Selain itu, asupan glukosa
(PRDX-2), menginduksi kaskade oksidatif dengan memicu produksi TNF, sehingga yang tinggi terbukti meningkatkan ekspresi sitokin proinflamasi seperti TNF
menciptakan loop oksidatif yang mendorong diri sendiri untuk menginduksi dan IL-1β dalam sel monositik. Kedua sitokin ini diketahui meningkatkan
peradangan lebih lanjut.Salzano et al., 2014). Menariknya, kami baru-baru ini replikasi HIV.Lan et al., 2013). Selanjutnya, konsentrasi oksigen dan tingkat
menunjukkan bahwa aktivasi HIV dapat memodulasi ekspresi beberapa biosintesis IL-7 tampaknya memodulasi infeksi HIV dengan mengendalikan ekspresi
GSH dan gen peroxiredoxin (Bhaskar et al., 2015). Temuan ini berfungsi untuk Glut1. Di bawah konsentrasi oksigen yang relevan secara fisiologis
menunjukkan peran penting homeostasis GSH dan peradangan pada patogenesis (tegangan oksigen 5%), IL-7 merangsang infeksi HIV mungkin melalui
HIV. peningkatan regulasi Glut1 (Loisel-Meyer et al., 2012). Karena kadar oksigen
yang bervariasi memiliki efek langsung pada metabolisme GSH dan kadar
ROS intraseluler, tampaknya regulasi jalur Glut1 yang dimediasi IL-7 dan
4.2. Dinamika Regulasi Antara Homeostasis Redoks dan Metabolisme permisivitas HIV juga dapat berada di bawah kendali keadaan redoks sel
Glukosa imun intraseluler. Namun, hubungan antara IL-7,
HAI2 ketegangan, Glut1 dan redoks perlu eksperimen lebih lanjut.
Untuk memahami pentingnya redoks dan peradangan, penting untuk
memahami bagaimana pensinyalan redoks diatur selama infeksi HIV. Dalam
konteks ini, studi terbaru menunjukkan peran langsung dari metabolisme 4.3. Perubahan Dinamis dalam Potensi Redoks Glutathione Intraseluler (EGSH)
pusat dalam mengendalikan keadaan redoks sel yang terinfeksi HIV. Studi Memodulasi Persistensi dan Aktivasi HIV
telah menunjukkan peningkatan ekspresi glukosa transporter Glut1 pada sel
H9 yang terinfeksi HIV-1 dan pada jaringan saraf yang terinfeksi HIV ( Temuan yang dibahas di atas menunjukkan bahwa pensinyalan redoks
Sorbara et al., 1996; Kovitz dan Morgello, 1997). Meskipun tidak ada kemungkinan besar merupakan pusat infeksi dan peradangan HIV. Namun,
hubungan mekanistik langsung antara stres oksidatif dan ekspresi Glut1 belum ada pengukuran tekanan redoks yang sistematis, akurat dan dinamis
yang ada dalam konteks sel yang terinfeksi HIV, produksi ROS dan bukti selama infeksi HIV. Bekerja menuju tujuan ini, kami baru saja memetakan
peningkatan stres oksidatif telah ditunjukkan pada Glut1 yang diekspresikan potensi redoks GSH (eGSH) sitosol dan mitokondria sel yang terinfeksi HIV
secara berlebihan oleh makrofag.Freemerman et al., 2014). Karena sel yang selama fase latensi dan replikasi infeksi (Bhaskar et al., 2014). Menggunakan
terinfeksi HIV menunjukkan stres oksidatif, ini menimbulkan pertanyaan biosensor non-invasif berbasis redoks-sensitif GFPeGSH, kami menunjukkan
apakah terdapat hubungan langsung antara penggunaan glukosa dan stres peningkatan kapasitas monosit dan limfosit yang terinfeksi secara laten
oksidatif pada sel yang terinfeksi HIV. Untuk melindungi dari stres oksidatif, untuk mentolerir penghinaan oksidatif dan apoptosis (Bhaskar et al., 2014).
sebagian besar sel mengeksploitasi GSH sebagai sumber utama Hebatnya, kami menyediakan indikator numerik yang akurateGSHperubahan
pengurangan ekuivalen dalam kondisi patofisiologis yang beragam. Namun, diperlukan untuk mengaktifkan kembali virus dari latensi. Kami
tampaknya sintesis GSH de novo terganggu karena defisiensi sistein pada menunjukkan bahwa ada sedikit pergeseraneGSH(25 mV) cukup untuk reaktif
pasien yang terinfeksi HIV.Nguyen et al., 2014). Konsisten dengan ini, kadar HIV-1, menunjukkan potensi pembersihan reservoir HIV-1 oleh modulator
GSH intraseluler berkurang secara signifikan pada sel T CD4+ dan CD8+. redoks tanpa berdampak buruk pada kelangsungan hidup sel (Bhaskar et
Roederer et al., 1991). Selain itu, peningkatan GSSG juga dilaporkan pada sel al., 2014). Selain itu, kami menunjukkan bahwa beragam agen asal virus dan
T CD4+ yang terinfeksi HIV-1, menunjukkan penurunan umum dalam bakteri seperti protein HIV Tat, dan Nef, dan lipid dariMtbmengaktifkan
kapasitas reduksi intraseluler.Aukrust et al., 1995). Karena regenerasi GSH HIV-1 dan menginduksi stres oksidatif yang substansial dalam sitosol dan
akan bergantung pada reduksi GSSG yang dimediasi NADPH oleh GSH mitokondria sel yang terinfeksi HIV.Bhaskar et al., 2014). Studi kami
reduktase (GR), peningkatan asupan glukosa yang diamati pada donor yang menunjukkan bahwa fase awal replikasi virus menghasilkan stres oksidatif
terinfeksi HIV dapat mendorong peningkatan fluks glukosa ke dalam cabang dari peningkatan GSSG tanpa secara signifikan memengaruhi kemampuan
oksidatif jalur pentosa fosfat (PPP). ) untuk menghasilkan NADPH berlebih seluler untuk mensintesis glutathione (GSH+GSSG). Namun, replikasi virus
untuk reduksi GSSG yang dikatalisis oleh GR (dibahas di bawah). terus menerus menghasilkan stres oksidatif yang luar biasa, yang
disebabkan oleh penurunan sintesis glutathione dan penurunan GSSG
Pada tingkat pengaturan, metabolisme glukosa dikendalikan terutama oleh menjadi GSH.Bhaskar et al., 2014). Terakhir, data ekspresi kami
perubahan ekspresi Glut1. Ekspresi glut1 ditemukan diinduksi oleh stres oksidatif ( menunjukkan bahwa sel yang terinfeksi HIV-1 secara laten menghasilkan
Andrisse et al., 2014), menunjukkan bahwa ROS dapat berfungsi sebagai sinyal tingkat antioksidan yang lebih tinggi, sedangkan replikasi virus aktif
yang relevan secara fisiologis untuk menginduksi metabolisme glukosa sel yang dikaitkan dengan stres oksidatif.Bhaskar et al., 2014). Bersama-sama, kami
terinfeksi HIV-1. Karena kadar glukosa yang tinggi diketahui menginduksi stres memberikan penilaian kuantitatif pertama tentang peran stres redoks pada
oksidatif dalam berbagai sel termasuk limfosit, monosit, persistensi dan replikasi HIV-1.
CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41 39

Menurut model kami, peningkatan ekspresi gen yang terlibat dalam patogenesis, mencatat bahwa penurunan tingkat glutathione,
biosintesis glutathione dan antioksidan seluler lainnya memberi sel kapasitas yang antioksidan mitokondria utama, diamati pada orang HIV+. Memahami
ditingkatkan untuk melawan stres oksidatif dan apoptosis selama latensi. Namun, hubungan antara disfungsi metabolik dan stres oksidatif dalam sel
pergeseran oksidatif sedang dalameGSHdapat mengaktifkan kembali HIV-1 dari kekebalan dapat memberikan kesempatan untuk melibatkan terapi
persistensi dalam sel yang terinfeksi secara laten. Replikasi aktif HIV-1 yang antioksidan dalam perawatan dan pengelolaan komorbiditas terkait
dirangsang oleh protein virus (Tat, Nef) atau sitokin proinflamasi (TNF) dapat HIV.Nguyen et al., 2014).
menghasilkan pergeseran oksidatif yang berlebihan padaeGSH, sehingga Baru-baru ini juga telah terjadi peningkatan minat terhadap peran
mendorong peningkatan lebih lanjut dalam transkripsi dari HIV-1 LTR melalui imunometabolisme dalam konteks infeksi virus secara lebih umum. Konsep
faktor transkripsi yang bergantung pada redoks seperti NF-κB. Proses-proses ini memanipulasi glikolisis dan fosforilasi oksidatif, model yang sudah diselidiki
kemungkinan penting untuk pengembangan AIDS dan SNAE pada orang dengan pada kanker, untuk berpotensi memengaruhi kelangsungan hidup dan
infeksi HIV. Kami membayangkan bahwa teknologi biosensor redoks kami akan fungsi sel kekebalan dapat diterapkan dalam pengembangan bentuk
sangat berguna dalam membedah hubungan antara metabolisme karbon, imunoterapi potensial di masa depan.
peradangan dan pensinyalan redoks selama infeksi HIV-1. Pemahaman yang lebih
lengkap antara proses metabolisme dan kekebalan akan membentuk dasar terapi 6. Pertanyaan Luar Biasa
masa depan untuk mengoptimalkan kesehatan mereka yang hidup dengan HIV,
dan menginformasikan strategi baru menuju penyembuhan HIV. Terlepas dari bukti bahwa peningkatan metabolisme glikolitik
adalah ciri khas monosit dan makrofag proinflamasi, hubungan
4.4. Metabolisme Glukosa Sel Imun pada Kondisi Penyakit Lainnya mekanistik kasual antara monosit/makrofag yang aktif secara
metabolik dan komorbiditas terkait HIV pada orang HIV+ yang
4.1.1. Virus Epstein–Barr dan Virus Flu menggunakan ART supresif belum ditunjukkan. Membangun
Virus Epstein-Barr (EBV) adalah virus herpes onkogenik yang hubungan semacam itu akan memberikan peluang baru untuk
menunjukkan periode hiperproliferasi sementara dan fase henti memprediksi, mendiagnosis, dan mengobati konstelasi komorbiditas
pertumbuhan yang mencegah pertumbuhan sel yang terinfeksi. Pekerjaan terkait usia pada orang yang terinfeksi HIV. Mengidentifikasi
terbaru oleh McFadden dan rekan menunjukkan bahwa sel B yang terinfeksi penginduksi fisiologis metabolisme sel imun yang disfungsional,
EBV yang ditangkap setelah fase proliferasi awal telah mengurangi tingkat termasuk memahami hubungan antara stres oksidatif dan
respirasi mitokondria, menurunkan ekspresi gen siklus TCA gen, fosforilasi metabolisme membutuhkan kerja keras. Tubuh kerja yang ditinjau di
oksidatif yang lebih rendah dan mengurangi pensinyalan mTOR. Khususnya, sini juga menimbulkan pertanyaan apakah mengubah metabolisme
autophagy juga meningkat, sebuah fenomena penting untuk kelangsungan glukosa dalam sel reservoir HIV dapat menjadi aspek penting dari
hidup sel dan pemeliharaan hiperproliferasi awal selama stres metabolik. strategi pemberantasan HIV di masa depan,
Sebaliknya, pertumbuhan jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan
penyerapan glukosa dan kadar Glut1 permukaan, menghasilkan 7. Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi
peningkatan glikolisis, fosforilasi oksidatif, dan autophagy basal yang
ditekan (McFadden et al., 2016). Kami melakukan pencarian literatur dari database elektronik PubMed
Meskipun ada penelitian terbatas yang mengevaluasi dampak langsung dari untuk artikel yang relevan; istilah pencarian utama yang digunakan adalah
infeksi virus pada metabolisme sel kekebalan pada manusia, satu studi baru-baru "metabolisme HIV", "HIV Glut1", "metabolisme sel T HIV", "metabolisme
ini menunjukkan bahwa vaksinasi intranasal dari sukarelawan manusia dengan monosit HIV", "metabolisme makrofag HIV", "Immunometabolisme",
virus influenza hidup meningkatkan glikolisis dalam sel dendritik plasmacytoid "metabolisme CD4 HIV", "stres oksidatif HIV", " Metabolisme sel T inflamasi”,
(pDCs) yang bersirkulasi. Jalur metabolisme ini ditunjukkan untuk mengatur fungsi dan “Metabolisme monosit inflamasi” Kami juga melakukan pencarian dalam
antivirus pDC, termasuk produksi IFN-α dan pematangan fenotipik, menunjukkan berbagai kombinasi tanpa menyertakan HIV. Kecuali untuk artikel mani,
untuk pertama kalinya peran metabolisme yang tidak diketahui dalam mengatur kami hanya menyertakan artikel yang diterbitkan antara 2006 dan Februari
respon imun pDC terhadap infeksi virus pada manusia.Bajawa et al., 2016). 2016. Sekitar 90% artikel referensi diterbitkan dalam periode ini, dengan
70% dalam 5 tahun terakhir.

4.1.2. Sepsis Kontribusi Penulis


Seperti diuraikan di atas, masuknya glukosa yang efisien sangat penting
untuk fungsi optimal monosit dan makrofag untuk mendukung respons CSP membuat konsep tinjauan, mengatur, menulis manuskrip,
inang terhadap infeksi bakteri. Transportasi glukosa melalui Glut1 oleh merumuskan model, dan merancang gambar. CLC meninjau, mengedit, dan
makrofag diperlukan untuk mendorong konsumsiPseudomonas aeruginosa, memberikan masukan kritis. IS melakukan pencarian literatur dan mengedit
patogen saluran pernapasan yang penting pada individu dengan cystic naskah. AS menulis, mengulas, dan mengedit naskah. SMC meninjau,
fibrosis (Barghouthi et al., 1995). Dalam model tikus sepsis, peningkatan mengedit, dan memberikan masukan kritis.
penyerapan glukosa dan ekspresi Glut1 terjadi pada makrofag setelahnya
P.aeruginosainfeksi dan tantangan LPS (Gamelli et al., 1996). Pengungkapan

5. Kesimpulan Penulis tidak memiliki apa pun untuk diungkapkan.

Peningkatan metabolisme glukosa dalam sel T CD4+ dan monosit Terima kasih
merupakan ciri khas infeksi HIV dan didorong oleh protein HIV dan
respons peradangan. Keadaan metabolisme yang meningkat ini diatur Penelitian ini didanai oleh Pusat Penelitian Virologi HIV dan
oleh Glut1 dan diperlukan untuk mempertahankan aktivasi sel T CD4+, Hepatitis Australia (ACH2) dan hibah pengembangan 2010 (CNIHR) dari
menjadikannya target pilihan untuk infeksi dan replikasi HIV. Aktivasi Pusat Penelitian AIDS Universitas Washington (CFAR), sebuah program
kekebalan dan penurunan jumlah sel T CD4+ pada orang yang yang didanai NIH dengan nomor penghargaan AI027757 yang
terinfeksi HIV dikaitkan dengan peningkatan ekspresi Glut1 transporter didukung oleh Institut dan Pusat NIH berikut (NIAID, NCI, NIMH, NIDA,
glukosa pada sel T CD4+. Peningkatan metabolisme glikolitik monosit NICHD, NHLBI, NIA). CSP adalah penerima hibah CNIHR dan ACH2. SMC
diusulkan sebagai mekanisme yang mendasari pengembangan SNAE adalah penerima dari National Health and Medical Research Council of
seperti kelemahan, komplikasi kardiovaskular, dan diabetes. Kami telah Australia (NHMRC) Principal Research Fellowship. AS adalah penerima
menyoroti peran stres oksidatif pada penyakit HIV hibah CNIHR dan mengakui India
40 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41

Council of Medical Research (ICMR, ICM 0067) untuk pendanaan. Para penyandang dana Delgoffe, GM, Pollizzi, KN, Waickman, AT, Heikamp, E., Meyers, DJ, Horton, MR, dkk.,
2011.MTOR kinase mengatur diferensiasi sel T pembantu melalui aktivasi selektif
tidak memiliki peran dalam desain makalah, pengumpulan data, analisis data, pensinyalan oleh mTORC1 dan mTORC2. Nat. Imunol. 12, 295–303. Dietl, K., Renner,
interpretasi, penulisan makalah. K., Dettmer, K., Timischl, B., Eberhart, K., Dorn, C., et al., 2010.Asam laktat
Para penulis mengucapkan terima kasih atas kontribusi Program dan pengasaman menghambat sekresi TNF dan glikolisis monosit manusia. J.
Imunol.184,1200–1209.
Dukungan Infrastruktur Operasional Victoria yang diterima oleh Burnet Doitsh, G., Galloway, NL, Geng, X., Yang, Z., Monroe, KM, Zepeda, O., et al., 2014.Sel
Institute untuk pekerjaan ini. CSP ingin berterima kasih kepada Mr Wallace kematian oleh piroptosis mendorong penipisan sel T CD4 pada infeksi HIV-1. Alam 505, 509–
Wainhouse di www.nice-consultants.com untuk konsultasi grafis. 514.
Doyon, G., Sobolewski, MD, Huber, K., McMahon, D., Mellors, JW, Sluis-Cremer, N., 2014.
Penemuan agonis molekul kecil phosphatidylinositol 3-kinase p110alpha yang mengaktifkan
kembali HIV-1 laten. PLoS Satu 9, e84964.
Referensi Fanales-Belasio, E., Moretti, S., Fiorelli, V., Tripiciano, A., Pavone Cossut, MR, Scoglio, A.,
et al., 2009.HIV-1 Tat mengatasi sel dendritik untuk menginduksi respons imun
Ai, D., Jiang, H., Westerterp, M., Murphy, AJ, Wang, M., Ganda, A., et al., 2014.Gangguan adaptif tipe Th1 yang dominan yang tampak lazim pada tahap infeksi tanpa gejala. J.
target mamalia kompleks rapamycin 1 di makrofag menurunkan ekspresi gen Imunol. 182, 2888–2897.
kemokin dan aterosklerosis. Sir. Res. 114, 1576–1584. Fernandez, S., Tanaskovic, S., Helbig, K., Rajasuriar, R., Kramski, M., Murray, JM, dkk.,
Alonso-Villaverde, C., Menendez, JA, Joven, J., 2013.Stres metabolik pada sel yang terinfeksi 2011.Defisiensi sel T CD4+ pada pasien HIV yang menanggapi terapi antiretroviral dikaitkan
mungkin merupakan target terapi untuk infeksi human immunodeficiency virus. Kedokteran dengan peningkatan ekspresi gen yang distimulasi interferon dalam sel T CD4+. J.
Hipotesis 81, 125–130. Menginfeksi. Dis. 204, 1927–1935.
Alvarez, Y., Tuen, M., Shen, G., Nawaz, F., Arthos, J., Wolff, MJ, dkk., 2013.HIV preferensial Franklin, CC, Rosenfeld-Franklin, ME, Putih, C., Kavanagh, TJ, Fausto, N., 2003.
infeksi sel Th17 CCR6+ dikaitkan dengan tingkat ekspresi reseptor virus yang lebih Penekanan pertahanan antioksidan glutathione yang diinduksi TGFbeta1 dalam
tinggi dan kurangnya ligan CCR5. J.Virol. 87, 10843–10854. hepatosit: mekanisme pengaturan transkripsi pasca-translasi dan caspase-
Andrisse, S., Koehler, RM, Chen, JE, Patel, GD, Vallurupalli, VR, Ratliff, BA, et al., 2014. independen caspase. FASEB J.17, 1535–1537.
Peran GLUT1 dalam pengaturan spesies oksigen reaktif. Redoks Biol. 2, 764–771. Arruvito, L., Freemerman, AJ, Johnson, AR, Sacks, GN, Milner, JJ, Kirk, EL, Troester, MA, dkk.,
Sabatte, J., Pandolfi, J., Baz, P., Billordo, LA, Lasala, MB, et al., 2012.Analisis dari 2014.Pemrograman ulang metabolik makrofag: transporter glukosa 1 (GLUT1) -
sel T penekan dan non-penekan FOXP3+ pada pasien yang terinfeksi HIV-1. PLoS Satu 7, metabolisme glukosa yang dimediasi mendorong fenotipe proinflamasi. J.Biol. kimia
e52580. 289, 7884–7896.
Aukrust, P., Svardal, AM, Muller, F., Lunden, B., Berge, RK, Ueland, PM, et al., 1995. Frison, H., Giono, G., Thebault, P., Fournier, M., Labrecque, N., Bijl, JJ, 2013.Hoxb4 overex-
Peningkatan kadar glutathione teroksidasi dalam limfosit CD4+ terkait dengan gangguan penekanan pada sel T fenotipe memori CD4 meningkatkan populasi memori pusat
keseimbangan redoks intraseluler pada infeksi human immunodeficiency virus tipe 1. Darah pada proliferasi homeostatis. PLoS Satu 8, e81573.
86, 258–267. Fukuzumi, M., Shinomiya, H., Shimizu, Y., Ohishi, K., Utsumi, S., 1996.Diinduksi endotoksin
Bajwa, G., DeBerardinis, RJ, Shao, B., Hall, B., Farrar, JD, Gill, MA, 2016.Canggih: peningkatan masuknya glukosa ke dalam makrofag peritoneum murine melalui GLUT1.
peran penting glikolisis dalam tanggapan antivirus sel dendritik plasmacytoid manusia. J. Menulari. Imun. 64, 108–112.
Imunol. Gamelli, RL, Liu, H., Dia, LK, Hofmann, CA, 1996.Augmentasi pengambilan glukosa dan
Banki, K., Hutter, E., Kolombo, E., Gonchoroff, NJ, Perl, A., 1996.Tingkat glutathione dan transporter glukosa-1 dalam makrofag setelah cedera termal dan sepsis pada tikus.
kepekaan terhadap apoptosis diatur oleh perubahan ekspresi transaldolase. J.Biol. J.Leukoc. Biol. 59, 639–647.
kimia 271, 32994–33001. Gerriets, VA, Kishton, RJ, Nichols, AG, Macintyre, AN, Inoue, M., Ilkayeva, O., dkk.,
Banki, K., Hutter, E., Gonchoroff, NJ, Perl, A., 1998.Penyusunan molekuler yang diinduksi HIV 2015.Pemrograman metabolik dan PDHK1 mengontrol subset sel T CD4+ dan peradangan.
apoptosis. Stres oksidatif, aktivasi caspases, dan kelangsungan hidup sel diatur oleh J.Clin. Menginvestasikan. 125, 194–207.
transaldolase. J.Biol. kimia 273, 11944–11953. Giacomet, V., Trabattoni, D., Zanchetta, N., Biasin, M., Gismondo, M., Clerici, M., et al., 2014.
Barghouthi, S., Everett, KD, Speert, DP, 1995.fagositosis nonopsonik dariPseudomonas Tidak ada penyembuhan infeksi HIV pada anak meskipun pengobatan dini dan pemberantasan virus
aeruginosamembutuhkan transportasi yang difasilitasiD-glukosa oleh makrofag. J. Imunol. jelas. Lancet 384, 1320.
154, 3420–3428. Hegedus, A., Kavanagh Williamson, M., Huthoff, H., 2014.patogenisitas HIV-1 dan virion
Barrero, CA, Datta, PK, Sen, S., Deshmane, S., Amini, S., Khalili, K., et al., 2013.HIV-1 Vpr produksi tergantung pada fenotip metabolik sel T CD4+ teraktivasi. Retrovirologi 11,
memodulasi jalur metabolisme makrofag: analisis kuantitatif berbasis SILAC. PLoS 98.
Satu 8, e68376. Heredia, A., Le, N., Gartenhaus, RB, Sausville, E., Medina-Moreno, S., Zapata, JC, dkk.,
Basu, S., Hubbard, B., Shevach, EM, 2015.Penghambatan Akt yang dimediasi Foxp3 menghambat Glut1 2015.Penargetan situs katalitik mTOR menghambat beberapa langkah siklus hidup HIV-1
(transporter glukosa 1) ekspresi dalam sel pengatur T manusia. J.Leukoc. Biol. 97, dan menekan viremia HIV-1 pada tikus yang dimanusiakan. Proses Natl. Acad. Sains. AS 112,
279–283. 9412–9417.
Bhaskar, A., Munshi, M., Khan, SZ, Fatima, S., Arya, R., Jameel, S., et al., 2014.Ukur Ho, FM, Liu, SH, Liau, CS, Huang, PJ, Lin-Shiau, SY, 2000.Apo- yang diinduksi glukosa tinggi
potensi redoks glutathione dari makrofag yang terinfeksi HIV-1. J.Biol. kimia Bhaskar, ptosis pada sel endotel manusia dimediasi oleh aktivasi berurutan c-Jun NH(2)-
A., Munshi, M., Khan, SZ, Fatima, S., Arya, R., Jameel, S., et al., 2015.Ukur terminal kinase dan caspase-3. Sirkulasi 101, 2618–2624.
potensi redoks glutathione dari makrofag yang terinfeksi HIV-1. J.Biol. kimia 290, Ho, PC, Bihuniak, JD, Macintyre, AN, Staron, M., Liu, X., Amezquita, R., et al., 2015.Fos-
1020–1038. phoenolpyruvate adalah pos pemeriksaan metabolik dari respons sel T anti tumor. Sel 162,
Cecchinato, V., Trindade, CJ, Laurence, A., Heraud, JM, Brenchley, JM, Ferrari, MG, dkk., 1217–1228.
2008.Perubahan keseimbangan antara sel Th17 dan Th1 di situs mukosa memprediksi Hollenbaugh, JA, Munger, J., Kim, B., 2011.Profil metabolit human immunodeficien-
perkembangan AIDS pada kera yang terinfeksi virus imunodefisiensi simian. Immunol cy virus menginfeksi sel T CD4+ dan makrofag menggunakan analisis LC–MS/MS. Virologi
mukosa. 1, 279–288. 415, 153–159.
Chang, SH, Dong, C., 2007.Sitokin heterodimer baru yang terdiri dari IL-17 dan IL-17F Hunt, PW, Martin, JN, Sinclair, E., Epling, L., Teague, J., Jacobson, MA, et al., 2011a.
mengatur respon inflamasi. Sel Res. 17, 435–440. Valgansiklovir mengurangi aktivasi sel T pada orang yang terinfeksi HIV dengan pemulihan sel T CD4+
Chang, CH, Curtis, JD, Maggi Jr., LB, Faubert, B., Villarino, AV, O'Sullivan, D., et al., 2013. yang tidak lengkap pada terapi antiretroviral. J. Menginfeksi. Dis. 203, 1474–1483.
Kontrol posttranskripsi fungsi efektor sel T dengan glikolisis aerobik. Sel 153, 1239– Hunt, PW, Landay, AL, Sinclair, E., Martinson, JA, Hatano, H., Emu, B., et al., 2011b.Rendah
1251. Respons sel pengatur T dapat berkontribusi pada pengendalian virus dan aktivasi kekebalan
Cheng, SC, Quintin, J., Cramer, RA, Shepardson, KM, Saeed, S., Kumar, V., et al., 2014. umum pada pengontrol HIV. PLoS Satu 6, e15924.
glikolisis aerobik yang dimediasi mTOR- dan HIF-1alpha sebagai dasar metabolisme untuk kekebalan Infantino, V., Convertini, P., Cucci, L., Panaro, MA, Di Noia, MA, Calvello, R., dkk.,
terlatih. Sains 345, 1250684. 2011.Pembawa sitrat mitokondria: pemain baru dalam peradangan. Biokimia. J. 438,
Chomont, N., El-Far, M., Ancuta, P., Trautmann, L., Procopio, FA, Yassine-Diab, B., dkk., 433–436.
2009.Ukuran dan persistensi reservoir HIV didorong oleh kelangsungan hidup sel T dan proliferasi Izquierdo, E., Cuevas, VD, Fernandez-Arroyo, S., Riera-Borrull, M., Orta-Zavalza, E., Joven,
homeostatis. Nat. Kedokteran 15, 893–900. J., et al., 2015.Membentuk kembali polarisasi makrofag manusia melalui modulasi
Cooper, A., Garcia, M., Petrovas, C., Yamamoto, T., Koup, RA, Nabel, GJ, 2013.HIV-1 jalur katabolik glukosa. J. Imunol. 195, 2442–2451.
menyebabkan kematian sel CD4 melalui protein kinase yang bergantung pada DNA selama integrasi Johnson, AR, Milner, JJ, Makowski, L., 2012.Jalan raya peradangan: metabolisme
virus. Alam 498, 376–379. mempercepat lalu lintas inflamasi pada obesitas. Imunol. Wahyu 249, 218–238.
Cox, AL, Siliciano, RF, 2014.HIV: pengamat yang tidak terlalu bersalah. Alam 505, 492–493. Jones, KA, Peterlin, BM, 1994.Kontrol inisiasi dan pemanjangan RNA pada proliferasi HIV-1
Cramer, T., Yamanishi, Y., Clausen, BE, Forster, I., Pawlinski, R., Mackman, N., dkk., ibu. Tahun. Pendeta Biokimia. 63, 717–743.
2003.HIF-1alpha sangat penting untuk peradangan yang dimediasi sel myeloid. Sel 112, 645– Josefsson, L., von Stockenstrom, S., Faria, NR, Sinclair, E., Bacchetti, P., Killian, M., dkk.,
657. 2013.Reservoir HIV-1 pada delapan pasien yang memakai terapi antiretroviral penekan jangka
Crome, SQ, Wang, AY, Levings, MK, 2010.Seri tinjauan mini terjemahan pada Th17 panjang stabil dengan sedikit perubahan genetik dari waktu ke waktu. Proses Natl. Acad. Sains. AS
sel: fungsi dan pengaturan sel T helper manusia 17 dalam kesehatan dan penyakit. Klinik. 110, E4987–E4996.
Exp. Imunol. 159, 109–119. Kachko, I., Maissel, A., Mazor, L., Ben-Romano, R., Watson, RT, Hou, JC, dkk., 2009.
Dagenais-Lussier, X., Mouna, A., Routy, JP, Tremblay, C., Sekaly, RP, El-Far, M., et al., Resistensi insulin adiposit postreceptoral yang diinduksi oleh nelfinavir disebabkan oleh
2015.Topik terkini dalam patogenesis HIV-1: munculnya deregulasi ketidakpekaan PKB/Akt terhadap phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate. Endokrinologi
imunometabolisme pada subjek yang terinfeksi HIV. Faktor Pertumbuhan Sitokin 150, 2618–2626.
Rev. 26, 603–613. Kastirr, I., Crosti, M., Maglie, S., Paroni, M., Steckel, B., Moro, M., et al., 2015.Kekuatan sinyal
Deeks, SG, 2009.Disfungsi kekebalan, peradangan, dan penuaan yang dipercepat pada pasien dan persyaratan metabolisme mengontrol diferensiasi Th17 yang diinduksi sitokin dari sel T
pada terapi antiretroviral. Atas. Obat HIV. 17, 118–123. manusia yang tidak terikat. J. Imunol. 195, 3617–3627.
CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41 41

Kinet, S., Swainson, L., Lavanya, M., Mongellaz, C., Montel-Hagen, A., Craveiro, M., et al., Pereira, LA, Bentley, K., Peeters, A., Churchill, MJ, Deacon, NJ, 2000.Sebuah kompilasi sel-
2007.Domain pengikat reseptor terisolasi dari amplop HTLV-1 dan HTLV-2 mengikat Glut-1 interaksi faktor transkripsi lular dengan promotor HIV-1 LTR. Asam Nukleat Res. 28,
pada sel T CD4+ dan CD8+ yang diaktifkan. Retrovirologi 4, 31. 663–668.
Koenen, TB, Stienstra, R., van Tits, LJ, de Graaf, J., Stalenhoef, AF, Joosten, LA, dkk., Perl, A., Banki, K., 2000.Kontrol genetik dan metabolik dari transmem- mitokondria
2011.Hiperglikemia mengaktifkan transkripsi IL-1beta yang dimediasi caspase-1 dan TXNIP dalam potensi bran dan produksi perantara oksigen reaktif pada penyakit HIV. Antioksidan. Sinyal
jaringan adiposa manusia. Diabetes 60, 517–524. Redoks. 2, 551–573.
Kotler, DP, 1998.Terapi antioksidan dan infeksi HIV: 1998. Am. J.Clin. Nutr. 67, 7–9. Kovitz, Powell, JD, Pollizzi, KN, Heikamp, EB, Horton, MR, 2011.Regulasi kekebalan tubuh
CA, Morgello, S., 1997.Ekspresi transporter glukosa serebral pada infeksi HIV. spons oleh mTOR. Tahun. Pendeta Immunol.
Acta Neuropatol. 94, 140–145. Purton, JF, Tan, JT, Rubinstein, MP, Kim, DM, Sprent, J., Surh, CD, 2007.Antivirus
Kumar, P., Natarajan, K., Shanmugam, N., 2014.Ekspresi yang digerakkan oleh glukosa tinggi dari pro- Sel T memori CD4+ bergantung pada IL-15. J.Exp. Kedokteran 204, 951–961. Rasmussen, TA,
sitokin inflamasi dan gen kemokin dalam limfosit: mekanisme molekuler ekspresi Tolstrup, M., Brinkmann, CR, Olesen, R., Erikstrup, C., Solomon, A., et al.,
gen keluarga IL-17. Sel. Sinyal. 26, 528–539. 2014.Panobinostat, inhibitor histone deacetylase, untuk reaktivasi virus laten pada
Lan, X., Cheng, K., Chandel, N., Lederman, R., Jhaveri, A., Husain, M., et al., 2013.Tinggi pasien terinfeksi HIV dengan terapi antiretroviral supresif: fase 1/2, kelompok
glukosa meningkatkan masuknya HIV ke dalam sel T melalui upregulasi CXCR4. J.Leukoc. tunggal, uji klinis. Lancet HIV 1, e13–e21.
Biol. 94, 769–777. Rodriguez-Mora, S., Mateos, E., Moran, M., Martin, MA, Lopez, JA, Calvo, E., et al., 2015.
Lokal, JW, Cantley, LC, 2011.Fluks metabolik dan regulasi sel mamalia Ekspresi Tat intraseluler mengubah fungsi mitokondria dalam sel T: mekanisme
pertumbuhan. Metabolisme Sel. 14, 443–451. potensial untuk memahami kerusakan mitokondria selama replikasi HIV-1.
Loftus, RM, Finlay, DK, 2016.Imunometabolisme: metabolisme sel menjadi imun Retrovirologi 12, 78.
pengatur. J.Biol. kimia 291, 1–10. Roederer, M., Staal, FJ, Osada, H., Herzenberg, LA, 1991.Sel T CD4 dan CD8 dengan tinggi
Loisel-Meyer, S., Swainson, L., Craveiro, M., Oburoglu, L., Mongellaz, C., Costa, C., et al., tingkat glutathione intraseluler hilang secara selektif saat infeksi HIV berlanjut. Int.
2012.Transportasi glukosa yang dimediasi glut1 mengatur infeksi HIV Proses Natl. Acad. Imunol. 3, 933–937.
Sains. AS 109, 2549–2554. Roiniotis, J., Dinh, H., Masendycz, P., Turner, A., Elsegood, CL, Scholz, GM, dkk., 2009.
Ma, KL, Liu, J., Gao, M., Wang, CX, Ni, J., Zhang, Y., et al., 2014.Aktivasi kon- Hipoksia memperpanjang kelangsungan hidup monosit/makrofag dan peningkatan glikolisis
upeti untuk pembentukan sel busa di arteri radial pasien dengan stadium akhir penyakit dikaitkan dengan pematangannya dalam kondisi aerobik. J. Imunol.182,7974–7981. Salzano,
ginjal. Klinik. Nefrol. 81, 396–404. S., Checconi, P., Hanschmann, EM, Lillig, CH, Bowler, LD, Chan, P., et al., 2014.
Macintyre, AN, Gerriets, VA, Nichols, AG, Michalek, RD, Rudolph, MC, Deoliveira, D., Keterkaitan peradangan dan stres oksidatif melalui pelepasan peroxiredoxin-2
et al., 2014.Pengangkut glukosa Glut1 secara selektif penting untuk aktivasi Sel T CD4 glutathionylated, yang bertindak sebagai sinyal bahaya. Proses Natl. Acad. Sains. AS
dan fungsi efektor. Metabolisme Sel. 20, 61–72. 111, 12157–12162.
MacIver, NJ, Michalek, RD, Rathmell, JC, 2013.Regulasi metabolik limfosit T. Sen, S., Kaminiski, R., Deshmane, S., Langford, D., Khalili, K., Amini, S., et al., 2015.Peran dari
Tahun. Pendeta Immunol. 31, 259–283. hexokinase-1 dalam kelangsungan hidup makrofag yang terinfeksi HIV-1. Siklus Sel 14, 980–
Maggi, L., Santarlasci, V., Capone, M., Peired, A., Frosali, F., Crome, SQ, et al., 2010.CD161 989. Shi, LZ, Wang, R., Huang, G., Vogel, P., Neale, G., Green, DR, et al., 2011.HIF1alfa-
adalah penanda dari semua subset sel T penghasil IL-17 manusia dan diinduksi oleh RORC. jalur glikolitik dependen mengatur pos pemeriksaan metabolik untuk diferensiasi sel
eur. J. Imunol. 40, 2174–2181. TH17 dan Treg. J.Exp. Kedokteran 208, 1367–1376.
Maisa, A., Hearps, AC, Angelovich, TA, Pereira, CF, Zhou, J., Shi, MD, et al., 2015.Mono- Sierra-Filardi, E., Nieto, C., Dominguez-Soto, A., Barroso, R., Sanchez-Mateos, P.,
cytes dari orang yang terinfeksi HIV menunjukkan penghabisan kolesterol gangguan dan peningkatan Puig-Kroger, A., et al., 2014.CCL2 membentuk polarisasi makrofag oleh GM-CSF dan
pembentukan sel busa setelah migrasi transendothelial. AIDS 29, 1445–1457. M-CSF: identifikasi profil ekspresi gen yang bergantung pada CCL2/CCR2. J. Imunol.
Malide, D., Davies-Hill, TM, Levine, M., Simpson, IA, 1998.Lokalisasi yang berbeda dari GLUT- 192, 3858–3867.
1, -3, dan -5 pada makrofag yang berasal dari monosit manusia: efek aktivasi sel. Saya. Sorbara, LR, Maldarelli, F., Chamoun, G., Schilling, B., Chokekijcahi, S., Staudt, L., dkk.,
J. Physiol. 274, E516–E526. 1996.Infeksi human immunodeficiency virus tipe 1 sel H9 menginduksi peningkatan
Martinet, W., De Loof, H., De Meyer, GR, 2014.penghambatan mTOR: strategi yang menjanjikan untuk ekspresi transporter glukosa. J.Virol. 70, 7275–7279.
stabilisasi plak aterosklerotik. Aterosklerosis 233, 601–607. McFadden, K., Hafez, AY, Saham, PG, Barin, B., Hatano, H., Rogers, RL, Roland, ME, Lee, TH, et al., 2014.Pengurangan
Kishton, R., Messinger, JE, Nikitin, PA, Rathmell, JC, dkk., persistensi HIV setelah transplantasi pada penerima transplantasi ginjal yang terinfeksi HIV.
2016.Stres metabolik adalah penghalang bagi keabadian sel B yang dimediasi virus Epstein-Barr. Saya. J. Transplantasi. 14, 1136–1141.
Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat Sun, H., Kim, D., Li, X., Kiselinova, M., Ouyang, Z., Vandekerchove, L., et al., 2015.Th1/17
Merrill, JE, Koyanagi, Y., Chen, IS, 1989.Interleukin-1 dan tumor necrosis factor alpha polarisasi Sel T CD4 mendukung persistensi HIV-1 selama terapi antiretroviral. J.Virol.
dapat diinduksi dari fagosit mononuklear oleh human immunodeficiency virus tipe 1 yang 89, 11284–11293.
berikatan dengan reseptor CD4. J.Virol. 63, 4404–4408. Tanaskovic, S., Fernandez, S., French, MA, Price, RI, Song, S., Robins, PD, et al., 2011.Engkau-
Michalek, RD, Gerriets, VA, Jacobs, SR, Macintyre, AN, MacIver, NJ, Mason, EF, dkk., jaringan mikro tidak terbukti pada computed tomography beresolusi tinggi dan [(1)
2011.Canggih: program metabolisme oksidatif glikolitik dan lipid yang berbeda sangat (8)F]fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography scans pasien HIV aviraemic
penting untuk efektor dan subset sel T CD4 + pengatur. J. Imunol. 186, 3299–3303. Mills, EL, dengan pemulihan sel T CD4(+) yang buruk. AIDS 25, 1235–1237.
O'Neill, LA, 2016.Pemrograman ulang metabolisme mitokondria dalam makrofag Triplett, TA, Curti, BD, Bonafede, PR, Miller, WL, Walker, EB, Weinberg, AD, 2012.
sebagai sinyal anti inflamasi. eur. J. Imunol. 46, 13–21. Mendefinisikan subset CD4 + T memori manusia yang berbeda secara fungsional yaitu
Morris, D., Guerra, C., Donohue, C., Oh, H., Khurasany, M., Venketaraman, V., 2012. CD25POS dan FOXP3NEG. eur. J. Imunol. 42, 1893–1905.
Mengungkap mekanisme penurunan glutathione pada individu dengan infeksi HIV. Valverde-Villegas, JM, Matte, MC, de Medeiros, RM, Chies, JA, 2015.Wawasan baru
Klinik. Dev. Imunol. 2012, 734125. tentang sel Treg dan Th17 pada Infeksi HIV dan perkembangan penyakit. J. Imunol. Res.
Nguyen, D., Hsu, JW, Jahoor, F., Sekhar, RV, 2014.Efek peningkatan glutathione dengan 2015, 647916.
suplemen sistein dan glisin pada oksidasi bahan bakar mitokondria, sensitivitas insulin, dan Van den Bossche, J., Baardman, J., de Winther, MP, 2015.Karakterisasi metabolik dari
komposisi tubuh pada pasien yang terinfeksi HIV yang lebih tua. J.Clin. Endokrinol. Metab. makrofag yang berasal dari sumsum tulang M1 dan M2 terpolarisasi menggunakan analisis fluks
99, 169–177. ekstraseluler waktu-nyata. J.Vis. Exp.
Oestreich, KJ, Baca, KA, Gilbertson, SE, Hough, KP, McDonald, PW, Krishnamoorthy, Vats, D., Mukundan, L., Odegaard, JI, Zhang, L., Smith, KL, Morel, CR, et al., 2006.Oksida-
V., et al., 2014.Bcl-6 secara langsung menekan program gen dari jalur glikolisis. Nat. metabolisme aktif dan PGC-1beta melemahkan peradangan yang dimediasi makrofag. Metabolisme
Imunol. 15, 957–964. Sel. 4, 13–24.
Omenetti, S., Pizarro, TT, 2015.Sumbu Treg/Th17: keseimbangan dinamis yang diatur oleh Wagner, TA, McKernan, JL, Tobin, NH, Tapia, KA, Mullins, JI, Frenkel, LM, 2013.Sebuah
mikrobioma usus. Depan. Imunol. 6, 639. peningkatan proporsi sekuens DNA monotipe HIV-1 selama pengobatan antiretroviral
O'Neill, LA, Pearce, EJ, 2016.Imunometabolisme mengatur sel dendritik dan makrofag menunjukkan proliferasi sel yang terinfeksi HIV. J.Virol. 87, 1770–1778.
fungsi. J.Exp. Kedokteran 213, 15–23. Williams, A., Steffens, F., Reinecke, C., Meyer, D., 2013.Profil sitokin Th1/Th2/Th17 dari
Palmer, CS, Crowe, SM, 2012.Peran metabolisme glukosa dan lipid dalam patogenesis individu yang terinfeksi HIV: pendekatan sitokinomi multivariat. Sitokin 61, 521–526.
infeksi HIV-1. Kur. Tren Immunol. 13, 37–50. Wu, CH, Wu, CF, Huang, HW, Jao, YC, Yen, GC, 2009.Flavonoid alami
Palmer, CS, Crowe, SM, 2014a.Uji klinis Panobinostat menyoroti tantangan untuk menipiskan ekspresi sitokin proinflamasi yang diinduksi glukosa tinggi dalam sel THP-1
bangsal penyembuhan HIV. Lancet HIV 1, e103. monositik manusia. Mol. Nutr. Makanan Res. 53, 984–995.
Palmer, CS, Crowe, SM, 2014b.Bagaimana metabolisme monosit memengaruhi peradangan Wullschleger, S., Loewith, R., Hall, MN, 2006.Pensinyalan TOR dalam pertumbuhan dan metabolisme.
dan penuaan selama infeksi HIV kronis? AIDS Res. Bersenandung. Retrovir. 30, 335–336. Sel 124, 471–484.
Palmer, CS, Ostrowski, M., Henstridge, DC, Lam, L., Zhou, J., Saleh, S., et al., 2013.Glukosa Yao, K., Ge, JB, Sun, AJ, Hong, XW, Shi, HY, Huang, RC, et al., 2006.Efek dan mekanisme
Metabolisme merupakan proses integral dalam aktivasi sel T CD4+ dan peradangan pada anisme hiperglikemia pada pengembangan dan pematangan dan fungsi kekebalan sel
subjek yang terinfeksi HIV-1. Aktivasi Kekebalan Keystone pada Infeksi HIV: Mekanisme dendritik yang berasal dari monosit manusia. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 34, 60–64.
Dasar dan Implikasi Klinis, Colorado, AS.
Palmer, CS, Ostrowski, M., Gouillou, M., Tsai, L., Yu, D., Zhou, J., et al., 2014a.Ditingkatkan Yilmaz, S., Boffito, M., Collot-Teixeira, S., De Lorenzo, F., Waters, L., Fletcher, C., et al., 2010.
aktivitas metabolisme glukosa dikaitkan dengan aktivasi dan penipisan sel T CD4+ Investigasi ritonavir dosis rendah pada sel mononuklear darah tepi manusia
selama infeksi HIV kronis. AIDS 28, 297–309. menggunakan ekspresi gen microarray seluruh genom. Genomik 96, 57–65.
Palmer, CS, Anzinger, JJ, Zhou, J., Gouillou, M., Landay, A., Jaworowski, A., et al., 2014b. Yin, Y., Choi, SC, Xu, Z., Perry, DJ, Seay, H., Croker, BP, et al., 2015.Normalisasi dari
Glut1 yang mengekspresikan monosit pro-inflamasi meningkat pada subjek HIV-1+ yang diobati Metabolisme sel T CD4+ membalikkan lupus. Sains. Terjemahan Kedokteran7,274ra218.
dengan cART dan tidak diobati. J. Imunol. Yin, Y., Choi, SC, Xu, Z., Zeumer, L., Kanda, N., Croker, BP, et al., 2016.Oksidasi glukosa adalah
Palmer, CS, Hussain, T., Duette, G., Weller, TJ, Ostrowski, M., Sada-Ovalle, I., et al., 2015a. penting untuk aktivasi sel T CD4+ pada model tikus lupus eritematosus sistemik. J.
Regulator metabolisme glukosa dalam sel T CD4 dan CD8. Int. Pendeta Immunol. 1-12. Imunol. 196, 80–90.
Palmer, CS, Ostrowski, M., Balderson, B., Christian, N., Crowe, SM, 2015b.Metabolisme glukosa Zheng, Y., Delgoffe, GM, Meyer, CF, Chan, W., Powell, JD, Anergik, T., 2009.Sel adalah
olisme mengatur aktivasi, diferensiasi, dan fungsi sel T. Depan. Imunol. 6, 1. secara metabolik anergik. J. Imunol. 183, 6095–6101.

Anda mungkin juga menyukai