Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

EBioMedicine 6 (2016) 31–41

Daftar isi tersedia diScienceDirect

EBioMedicine

halaman utama jurnal:www.ebiomedicine.com

Tinjauan

Metabolisme Glukosa dalam Sel T dan Monosit: Perspektif Baru dalam

Patogenesis HIV
Clovis S. Palmersebuah,b,⁎, Catherine L.Cherrysebuah,b,c,d, Isabel Sada-Ovallee, Amit Singhf, Suzanne M. Crowesebuah,b,c
sebuahPusat Penelitian Biomedis, Burnet Institute, Melbourne, Australia
bDepartemen Penyakit Menular, Universitas Monash, Melbourne, Australia
cDepartemen Penyakit Menular, Rumah Sakit Alfred, Melbourne, Australia
dSekolah Fisiologi, Universitas Witwatersrand, Johannesburg, Afrika Selatan
eInstituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Meksiko
fDepartemen Mikrobiologi dan Biologi Sel, Pusat Penelitian dan Penyakit Menular (CIDR), Institut Sains India, India

articleinfo abstrak

Riwayat artikel: Aktivasi sistem imun terjadi sebagai respons terhadap pengenalan antigen asing dan penerimaan sinyal stimulasi yang optimal oleh sel imun, suatu proses yang
Diterima 15 Oktober 2015 membutuhkan energi. Energi juga dibutuhkan untuk mendukung pertumbuhan sel, diferensiasi, proliferasi, dan fungsi efektor sel imun. Pada orang yang terinfeksi
Diterima dalam bentuk revisi 5 Februari 2016
HIV, replikasi virus yang persisten, bersama dengan rangsangan peradangan berkontribusi pada aktivasi kekebalan kronis dan stres oksidatif. Kondisi ini tetap ada
Diterima 5 Februari 2016
bahkan pada subjek dengan penekanan virologi bertahan pada terapi antiretroviral. Di sini kami menyoroti studi terbaru yang menunjukkan pentingnya jalur
Tersedia online 6 Februari 2016
metabolisme, terutama yang melibatkan metabolisme glukosa, dalam diferensiasi dan pemeliharaan status aktivasi sel T dan monosit. Kami juga membahas

bagaimana perubahan dalam status metabolisme sel-sel ini dapat berkontribusi pada aktivasi dan peradangan kekebalan yang berkelanjutan pada orang yang
Kata kunci:
terinfeksi HIV dan bagaimana hal ini dapat berkontribusi pada perkembangan penyakit, pembentukan dan persistensi reservoir HIV, dan pengembangan komorbiditas.
HIV
Pengangkut glukosa 1 (Glut1) Kami memberikan bukti bahwa virus lain seperti virus Epstein-Barr dan Flu juga mengganggu mesin metabolisme sel inangnya. Terakhir, kami membahas bagaimana

Metabolisme pensinyalan redoks yang dimediasi oleh stres oksidatif dapat mengatur respons metabolik dalam sel T dan monosit selama infeksi HIV. Kami memberikan bukti bahwa
Imunometabolisme virus lain seperti virus Epstein-Barr dan Flu juga mengganggu mesin metabolisme sel inangnya. Terakhir, kami membahas bagaimana pensinyalan redoks yang
penyembuhan HIV
dimediasi oleh stres oksidatif dapat mengatur respons metabolik dalam sel T dan monosit selama infeksi HIV. Kami memberikan bukti bahwa virus lain seperti virus
reservoir HIV Epstein-Barr dan Flu juga mengganggu mesin metabolisme sel inangnya. Terakhir, kami membahas bagaimana pensinyalan redoks yang dimediasi oleh stres oksidatif
Peradangan
dapat mengatur respons metabolik dalam sel T dan monosit selama infeksi HIV.
Aktivasi kekebalan
© 2016 Para Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY
Stres oksidatif
sel T CD4
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
sel T CD8
Monosit
Makrofag
SNAE
Penyakit kardiovaskular

Isi

1. Perkenalan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2. Peran Metabolisme Glukosa dalam Patogenesis HIV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.1. Metabolisme Glukosa pada Sel T CD4+ Selama Infeksi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.2. Kaitan Antara Metabolisme Glukosa di Sel T dan Perkembangan Penyakit HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.3. Kelelahan Metabolik — Model untuk Kematian Sel T CD4+ pada Individu yang Terinfeksi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.4. Peran Metabolisme Sel T pada Peradangan terkait HIV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.5. Metabolisme Sel T CD4+ dan Proliferasi Homeostatis Reservoir HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.6. Menargetkan Metabolisme Sel T CD4+ dalam Strategi Penyembuhan dan Remisi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.7. Penargetan Metabolik Reservoir HIV Makrofag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3. Regulasi Metabolik Monosit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.1. Peningkatan Ekspresi Glut1 Mendukung Diferensiasi Monosit dan Aktivasi Makrofag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.2. Adakah Hubungan Antara Metabolisme Glukosa pada Monosit/Makrofag, Peradangan dan Infeksi HIV? . . . . . . . . . . . . . . . . 36

⁎ Penulis koresponden di: Pusat Penelitian Biomedis, Burnet Institute, 85 Commercial Road, Melbourne, Victoria 3004, Australia. Alamat
email:cpalmer@burnet.edu.au (CS Palmer).

http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.02.012
2352-3964/© 2016 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
32 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41

4. Regulasi Fisiologis Metabolisme Glukosa: Stres Oksidatif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.1. Peran Pensinyalan Redoks dalam Memodulasi Respon Inflamasi Selama Infeksi HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.2. Dinamika Regulasi Antara Homeostasis Redoks dan Metabolisme Glukosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.3. Perubahan Dinamis dalam Potensi Redoks Glutathione Intraseluler (eGSH) Memodulasi Persistensi dan Aktivasi HIV . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.4. Metabolisme Glukosa Sel Imun pada Kondisi Penyakit Lain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.1.1. Virus Epstein–Barr dan Virus Flu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.1.2. Sepsis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5. Kesimpulan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
6. Pertanyaan Luar Biasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
7. Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Kontribusi
Penulis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Pengungkapan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Ucapan Terima
Kasih . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Referensi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

1. Perkenalan Aktivasi sel T CD4+ disertai dengan pemrograman ulang metabolik yang
melibatkan peralihan dari metabolisme oksidatif dalam sel istirahat ke
Sel yang terdiri dari sistem kekebalan dikondisikan untuk merespons metabolisme glukosa intensif melalui glikolisis aerobik.Palmer dan Crowe, 2012).
dengan cepat dan kuat terhadap sinyal antigenik dan peradangan, suatu Memang, Macintyre dan rekan telah mengungkapkan bahwa Glut1 sangat penting
proses yang meningkatkan metabolisme sel dan membutuhkan energi. untuk pemrograman metabolisme aktivasi, ekspansi dan kelangsungan hidup sel
Eksperimen menggunakan sistem kultur sel menunjukkan bahwa T CD4+.Macintyre et al., 2014). Glikolisis menghasilkan produksi piruvat dari
transporter glukosa Glut1, protein membran integral yang memediasi glukosa dengan hanya jaring dua adenosin trifosfat (ATP) per molekul glukosa.
pengambilan glukosa ke dalam sel, diperlukan untuk infeksi HIV yang efisien Sebaliknya jika hasil piruvat melalui siklus asam trikarboksilat (siklus TCA) ke
pada sel T CD4+.Loisel-Meyer et al., 2012) dan merupakan penanda aktivitas fosforilasi oksidatif, tambahan 36 molekul ATP diproduksi. Hal ini menunjukkan
metabolisme sel CD4+T (Palmer et al., 2014a). Selain itu, jumlah sel T CD4+ penggunaan glukosa yang agak tidak efisien, secara energik, oleh sel T CD4+
yang mengekspresikan Glut1 meningkat pada orang yang terinfeksi HIV dan teraktivasi yang memiliki kebutuhan energi yang meningkat secara nyata.
naif pengobatan. Ini berkurang selama terapi antiretroviral (ART) penekan Glikolisis juga mengalihkan penggunaan glukosa untuk biosintesis makromolekul
tetapi tidak sepenuhnya dinormalisasi bila dibandingkan dengan orang yang yang penting untuk pertumbuhan sel, proliferasi, diferensiasi, dan pemeliharaan
tidak terinfeksi. Tingkat sirkulasi yang tinggi dari sel-sel ini dikaitkan dengan keadaan aktif.MacIver et al., 2013). Pemrograman metabolisme yang berbeda juga
aktivasi kekebalan dan jumlah sel T CD4+ yang rendah pada pasien, terlepas akan mempengaruhi tingkat metabolit yang secara langsung dapat mengatur
dari status pengobatan.Palmer et al., 2014a). Macintyre dan rekan kerja fungsi sel imun (Loftus dan Finlay, 2016).
telah menunjukkan bahwa Glut1 diperlukan untuk aktivasi sel T CD4+ dan
fungsi efektor, dan bahwa Glut1 sangat penting untuk transisi dari fosforilasi Pentingnya jalur metabolisme glukosa dalam mengatur infeksi HIV pada sel T
oksidatif ke glikolisis aerobik (Macintyre et al., 2014). Selain itu, Oestreich et CD4+ telah lama diketahui. Pekerjaan awal oleh Sorbara et al. mengisyaratkan
al., baru-baru ini menunjukkan bahwa glikolisis dikontrol secara ketat oleh pentingnya metabolisme glukosa pada infeksi HIV dengan menunjukkan bahwa
represor transkripsi Bcl-6, yang menekan molekul penyandi gen yang infeksi HIV dari garis sel T manusia H9 menginduksi ekspresi Glut1 dan Glut3 dan
penting dalam jalur glikolitik dalam sel T (Oestreich et al., 2014). Ini meningkatkan penyerapan glukosa (Sorbara et al., 1996). Dukungan lebih lanjut
menunjukkan tingkat tambahan kontrol metabolik selain sumbu PI3K-Akt- datang dari Hollenbaugh dan rekannya yang menemukan bahwa infeksi HIV pada
mTOR kanonik, jalur pensinyalan intraseluler yang mengatur metabolisme sel T CD4+ primer dalam biakan menghasilkan peningkatan serapan glukosa dan
glukosa pasca-transkripsi (Powell et al., 2011; MacIver et al., 2013; Palmer et peningkatan kadar intermediet glikolitik.Hollenbaugh et al., 2011). Lebih banyak
al., 2015a). kaitan antara metabolisme glukosa dan infeksi HIV ditemukan oleh Loisel-Myer et
Meskipun meningkatnya kesadaran tentang pentingnya HIV dan sitokin al., yang menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi Glut1 pada sel T CD4+ dalam
pertumbuhan dalam mengatur metabolisme glukosa (Loisel-Meyer et al., 2012; kultur meningkatkan permisivitas seluler terhadap infeksi HIV-1, dan bahwa
Palmer et al., 2015b; Lokal dan Cantley, 2011; Dagenais-Lussier et al., 2015), penekanan metabolisme glukosa oleh penghambat PI3K menghambat infeksi (
kontrol fisiologis metabolisme dalam sel kekebalan pada orang yang terinfeksi HIV Loisel-Meyer et al., 2012). Meskipun kelompok Loisel-Myer menggunakan
belum diselidiki secara menyeluruh. Namun, bukti baru menunjukkan bahwa LY294002, inhibitor PI3K non-selektif isoform dan non-jaringan spesifik, hasilnya
keadaan redoks intraseluler dapat melakukan kontrol metabolik pada sel T dan menunjukkan bahwa jalur PI3K setidaknya sebagian mengatur metabolisme
monosit selama infeksi HIV (dibahas secara rinci di bawah). Memang, telah lama glukosa dalam sel T CD4+. Isoform PI3Kγ telah diusulkan berpotensi terlibat dalam
diusulkan bahwa peningkatan stres oksidatif pada orang yang terinfeksi HIV regulasi metabolisme glukosa dalam sel kekebalan, tetapi keterlibatannya dalam
mengarah pada perkembangan penyakit yang dipercepat, yang mengarah ke infektivitas HIV masih belum jelas.Palmer et al., 2015b). Hubungan yang signifikan
dugaan bahwa antioksidan mungkin memiliki peran dalam meningkatkan antara metabolisme dalam sel kekebalan dan patogenesis HIV pada manusia
kesehatan pasien.Kotler, 1998). Tinjauan ini akan membahas kemajuan terbaru baru-baru ini ditinjau secara elegan oleh Dagenais-Lussier dan rekan kerja.
dalam imunometabolisme dalam konteks HIV dan membahas bagaimana Mereka mengusulkan bahwa metabolisme yang tidak teratur termasuk
pensinyalan redoks dapat mengatur pos pemeriksaan metabolik utama dalam sel pengambilan glukosa yang berlebihan oleh sel-sel kekebalan dapat menginduksi
T dan monosit selama infeksi HIV. aktivasi hiper-imun yang dapat menyebabkan komplikasi terkait HIV.Dagenais-
Lussier et al., 2015).
2. Peran Metabolisme Glukosa dalam Patogenesis HIV

2.1. Metabolisme Glukosa pada Sel T CD4+ Selama Infeksi HIV 2.2. Kaitan Antara Metabolisme Glukosa pada Sel T dan Perkembangan
Penyakit HIV
Data menunjukkan bahwa aktivitas metabolisme sel T CD4+ sangat penting untuk
infektivitas HIV dan aktivasi kekebalan sekarang mendapatkan dampak yang lebih besar Aktivasi inflamasi sel T disertai dengan peningkatan kebutuhan energi
dengan meningkatnya bukti bahwa aktivasi sel T memiliki hubungan yang erat dengan melalui glikolisis, yang diperlukan untuk lonjakan produksi sitokin dan
metabolisme.Hegedus et al., 2014). Dogma yang sudah mapan adalah bahwa sel T CD4+ diferensiasi menjadi sel Th1 dan Th17. Bukti mengungkapkan bahwa
yang teraktivasi adalah target pilihan untuk infeksi HIV. perantara glikolitik dapat secara langsung mengontrol fungsi kekebalan. Dia
 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
telah ditunjukkan bahwa metabolit glikolitik fosfoenolpiruvat (PEP) penting dalam
mempertahankan Ca2+ yang dimediasi reseptor sel T2+-FAT pensinyalan dan
fungsi efektor (Ho et al., 2015). Meskipun penelitian menunjukkan bahwa Glut1
diperlukan untuk pemrograman ulang metabolisme aktivasi sel T CD4+,
signifikansinya pada orang yang terinfeksi HIV dan dampaknya pada
perkembangan penyakit baru saja dipelajari (Palmer et al., 2014a). Patogenesis
penyakit HIV ditandai dengan aktivasi kekebalan kronis, peradangan dan
peningkatan stres oksidatif. Bahkan dengan adanya terapi antiretroviral (ART)
yang efektif, aktivasi kekebalan kronis tetap ada dan berhubungan dengan, dan
memprediksi, pemulihan sel T CD4+ yang tidak lengkap, serta peningkatan
morbiditas dan mortalitas.Berburu et al., 2011a,b; Deeks, 2009; Fernandez et al.,
2011). Aktivasi kekebalan kronis yang terus-menerus ini menempatkan
permintaan metabolisme yang tinggi pada sel T CD4+ pada orang yang terinfeksi
HIV dan aktivitas metabolisme seluler meningkat sebagai respons terhadap
tantangan yang dipaksakan ini.
Pada pasien yang terinfeksi HIV terdapat keseimbangan kekebalan yang
rumit dan fungsi subset kekebalan seluler, seperti sel T regulator (Treg) dan
sel T helper 17 (Th17) (Arruvito et al., 2012). Sel Treg, ditandai dengan
ekspresi Forkhead Box Protein 3 (Foxp3+), merupakan bagian penting yang
mampu menekan aktivasi imun kronis dan perluasan sel imun. Sebaliknya,
sel-sel Th17 ditandai dengan produksi IL-17 yang memungkinkan sel-sel ini
mengerahkan fungsi proinflamasi melawan patogen ekstraseluler.Valverde-
Villegas et al., 2015). CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) Treg telah mengurangi
kemampuan untuk mengaktifkan jalur PI3K/Akt, jalur pensinyalan yang
diperlukan untuk ekspresi Glut1 dan metabolisme glukosa (Palmer et al.,
2015a). Human Treg yang diatur oleh Foxo3 tidak dapat mengatur Glut1
sebagai respons terhadap ligasi reseptor sel T. Khususnya, aktivasi
farmakologi Akt mengatasi efek Foxp3 pada Treg dan menginduksi ekspresi
Glut1 pada sel-sel ini (Basu et al., 2015). Sebaliknya, sel Th17 proinflamasi,
bersama dengan sel Th1 dan Th2 mengekspresikan tingkat permukaan
Glut1 yang tinggi dan sangat glikolitik (MacIver et al., 2013; Palmer et al.,
2015b; Michalek et al., 2011).
Sub-populasi sel T CD4+ pada manusia yang mengekspresikan Glut1
(CD4+Glut1+) baru-baru ini diidentifikasi dengan flow cytometry
menggunakan klon antibodi Glut1 MAB1418 dari R&D Systems, Minneapolis,
Minnesota, USA (Palmer et al., 2014a). Meskipun reaktivitas antibodi agak
kontroversial (Kinet et al., 2007), spesifisitasnya telah dikonfirmasi oleh
Western Blot dan flow cytometry pada sel HEK293T yang terinfeksi lentiviral
yang mengekspresikan Glut1 secara berlebihan. Selanjutnya, Glut1
intraseluler (Glut1c-term) analisis, menggunakan anti-Glut1 Ab40084 (Abcam)
menegaskan bahwa metabolisme glukosa meningkat dalam sel T CD4+ pada
orang yang terinfeksi HIV (Palmer et al., 2014a). Kelompok lain telah
menggunakan Glut1-RBD-GFP dari Metafora Biosystems untuk mempelajari
ekspresi Glut1 pada sel T CD4+ primer yang terinfeksi HIV (Hegedus et al.,
2014). Persentase sel CD4+Glut1+ yang bersirkulasi meningkat secara
signifikan pada orang yang terinfeksi HIV dan merupakan ukuran aktivasi
kekebalan yang persisten serta dikaitkan dengan jumlah sel T CD4+ yang
rendah, terlepas dari status pengobatan. Sebagai catatan, frekuensi sel
CD4+Glut1+ yang bersirkulasi pada non-pelanjut jangka panjang serupa
dengan individu yang disupresi secara virologi (Palmer et al., 2014a). Sel T
CD4+Glut1+ ini sangat teraktivasi yang diukur dengan koekspresi CD38 dan
HLA-DR pada permukaan selnya. Meskipun hubungan antara peningkatan
metabolisme glukosa, aktivasi sel T CD4+ dan jumlah sel T CD4+ yang
rendah telah ditetapkan pada infeksi HIV, mekanisme yang mendasari
hubungan ini tidak jelas. Penting untuk dicatat bahwa penghambat protease
seperti nelfinavir mengganggu pensinyalan Akt dan ekspresi Glut4 pada
adiposit, dan dengan demikian dikaitkan dengan diabetes tipe 2 dan
resistensi insulin (Kachko et al., 2009). Efeknya pada metabolisme sel imun
kurang jelas tetapi telah terbukti mengurangi ekspresi gen anti-inflamasi
pada sel mononuklear darah perifer.Yilmaz et al., 2010).
2.3. Kelelahan Metabolik — Sebuah Model Kematian Sel T CD4+ pada Individu yang
Terinfeksi HIV
Penipisan sel CD4+T selama infeksi HIV terjadi melalui dua jalur
utama dan telah ditinjau (Cox dan Siliciano, 2014). Produktif
33
infeksi sel T CD4+ teraktivasi menginduksi apoptosis, dimediasi oleh aktivasi
protein kinase (DNA-PK) yang bergantung pada DNA dan caspase-3 (Cooper et al.,
2013). Namun, kematian sel T CD4+ pengamat yang tidak terinfeksi terjadi oleh
piroptosis yang diinduksi infeksi yang gagal, proses inflamasi yang digerakkan
oleh IL-1β, yang dimediasi oleh aktivasi caspase-1 (Doitsh et al., 2014). Orang yang
terinfeksi HIV yang sel T CD4+ teraktivasinya menunjukkan aktivitas metabolisme
glukosa yang tinggi menunjukkan peningkatan tingkat aktivasi kekebalan dan
dikaitkan dengan pemulihan sel T CD4 yang buruk. Proses ini mungkin terkait
dengan aktivitas metabolisme glukosa tinggi yang telah terbukti mengaktifkan
caspase-3, dan ekspresi caspase-1 yang dimediasi IL-1β dalam beberapa tipe sel
untuk menginduksi kematian sel.Ho et al., 2000; Koenen et al., 2011). Pada
individu yang tidak diobati, salah satu mekanisme potensial dimana HIV dapat
mengacaukan metabolisme adalah melalui ekspresi protein Tat101 intraseluler
yang menekan transkripsi mtDNA, menghasilkan sintesis ATP yang rendah.
Rodriguez-Mora dkk., 2015).
Pada subyek HIV+ yang diobati secara efektif dengan ART, persentase sel T
CD4+Glut1+ yang bersirkulasi lebih kuat terkait dengan persentase sel T CD4+
absolut dibandingkan penanda klasik aktivasi sel T, CD38 dan HLA-DR (Palmer et
al., 2014a). Selanjutnya sel T CD4+Glut1+ mengekspresikan lebih banyak PD1 dan
Annexin V, memiliki tingkat penanda aktivasi yang lebih tinggi, dan memiliki
aktivitas glikolitik yang meningkat, dibandingkan dengan sel CD4+Glut1− (Palmer
et al., 2014a). Konsisten dengan fenotip yang habis secara metabolik, sel
CD4+Glut1+ T mengalami apoptosis lebih cepat dalam kultur daripada sel T
CD4+Glut1− (Palmer et al., 2013). Di sini kami mengusulkan sebuah model di mana
metabolisme glikolitik tinggi yang tidak normal dalam sel T CD4 + selama infeksi
HIV memicu kematian sel. Dalam model ini kami berhipotesis bahwa aktivasi
berkelanjutan sebagian besar sel T efektor CD4 mengakibatkan kelelahan
metabolik dan kematian sel karena dua alasan utama, sebagai berikut. Pertama,
sel T CD4+ yang teraktivasi memiliki cadangan energi yang rendah — mereka
memiliki kapasitas cadangan pernapasan (SRC) yang rendah, yang berarti bahwa
kapasitas mitokondria tambahan yang tersedia tidak mencukupi untuk
mempertahankan energi di bawah peningkatan stres atau produksi virus. Jadi
dibandingkan dengan Treg, sel efektor Th1 terbukti memiliki SRC yang lebih
rendah (Gerriets et al., 2015). Kedua, perdagangan ATP yang tinggi menuju reaksi
biosintetik (misalnya membran sel dan sintesis DNA) untuk pertumbuhan dan
proliferasi sel CD4+ melebihi jumlah ATP yang dihasilkan oleh fosforilasi oksidatif
dan glikolisis itu sendiri, sehingga mengakibatkan kelelahan metabolik dan
kematian sel.Gambar 1). Mendukung model ini, Hegedus dan rekan telah
menunjukkan bahwa metabolisme glikolitik sangat penting untuk produksi virion
dan meningkatkan sensitivitas sel T CD4+ primer yang terinfeksi terhadap
apoptosis. Sel T CD4+ primer yang terinfeksi HIV-1 yang dikultur dalam galaktosa
telah meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan sel yang dikultur dalam
glukosa dan ini dikaitkan dengan penurunan aktivasi caspase 3 dan apoptosis
dalam kultur yang dilengkapi dengan galaktosa.Hegedus et al., 2014).
Pemindaian CT dan tomografi emisi positron (PET) beresolusi tinggi telah
digunakan untuk mengevaluasi jaringan timus pada pasien HIV aviremia dengan
pemulihan sel T CD4+ yang buruk. Teknik ini melibatkan injeksi glukosa yang
ditandai dengan isotop berumur pendek (2-[18F]-fluoro-2-deoxy-
D-glukosa) ([18F]FDG), sehingga mendeteksi jaringan yang aktif secara metabolik.
Meskipun pemindaian FDG PET tidak menemukan jaringan timus yang aktif secara
metabolik, terdapat aktivitas yang dapat dideteksi pada kelenjar getah bening
aksila, mediastinum, submandibular, servikal atas, dan/atau hilus pada beberapa
pasien.Tanaskovic et al., 2011). Lebih banyak penerapan teknologi ini dapat
meningkatkan pemahaman kita tentang bagaimana metabolisme sel kekebalan
dalam jaringan seperti kelenjar getah bening dan dinding arteri dapat
berkontribusi pada patogenesis penyakit HIV.
2.4. Peran Metabolisme Sel T pada Peradangan terkait HIV
Hubungan antara metabolisme sel T dan peradangan kronis selama
infeksi HIV belum dipahami dengan baik. Ketidakseimbangan dalam
rasio tingkat sirkulasi antara sel Th1/Th17 pro-inflamasi dan Th2 anti-
inflamasi terjadi selama infeksi HIV.Fanales-Belasio et al., 2009;
Williams et al., 2013). Didorong oleh jalur mTORC1 dan glikolisis, sel
Th1 dan Th17 mempertahankan
34
Gambar 1.Model yang menggambarkan kelelahan metabolik sel T CD4+ pada orang yang terinfeksi HIV.
Aktivasi sel T CD4+ dipertahankan oleh peningkatan ekspresi permukaan sel Glut1 dan glikolisis. Kami
mengusulkan sebuah model di mana sel T CD4+ memiliki cadangan energi yang rendah dan oleh karena
itu, aktivasi yang berkepanjangan menyebabkan kelelahan metabolik dan kematian sel. PPP, jalur pentosa
fosfat.
keadaan teraktivasi untuk mengeluarkan sitokin inflamasi yang kuat
termasuk IFNγ, dan TNF (Chang et al., 2013; Zheng et al., 2009; Delgoffe et
al., 2011). Sitokin ini adalah mediator peradangan kronis yang mapan pada
orang yang terinfeksi HIV.
Sel Th17 manusia mewakili subpopulasi sel T yang mengekspresikan CCR6,
IL-23R dan ditentukan oleh produksi IL-17, serta faktor transkripsi penentu garis
keturunan RORC2 pada manusia (Maggi et al., 2010). Sel-sel Th17 diperkaya dalam
mukosa usus di mana mereka memainkan peran penting dalam pemeliharaan
penghalang mukosa dan pertahanan inang terhadap infeksi bakteri dan jamur
ekstraseluler.Omenetti dan Pizarro, 2015). Demikian pula dengan populasi Th1,
sel-sel ini sangat glikolitik. Kondisi penginduksi sel Th17 menginduksi enzim
glikolitik dan meningkatkan aktivitas glikolitik. Penekanan glikolisis menghambat
perkembangan Th17 sambil mempromosikan diferensiasi sel Treg. Selanjutnya,
faktor transkripsi HIF-1α diekspresikan secara selektif dalam sel Th17 yang
dikendalikan oleh mTOR, pengatur pusat metabolisme glukosa (Shi et al., 2011).
Bukti terbaru menunjukkan bahwa sel T naif tanpa komitmen memiliki kebutuhan
metabolik yang sangat tinggi untuk induksi IL-17 dan bergantung pada aktivitas
mTOR sebagai langkah pembatas kecepatan (Kastirr et al., 2015).
Gerriets dan rekannya melakukan analisis metabolisme in vivo dan
in vitro sel T efektor (Teffs; Th1 dan Th17) dan Treg (Gerriets et al., 2015
). Mereka menunjukkan bahwa Teff inflamasi dan Treg CD4+ dicirikan
oleh proses metabolisme yang berbeda. Dalam model in vivo dari
ensefalomielitis autoimun eksperimental aktif, sel Th17 memiliki kadar
Glut1 yang meningkat di limpa dan kelenjar getah bening inguinal,
tetapi tidak pada sel yang mengekspresikan FoxP3. Selanjutnya, baik
Glut1 dan Glut3 diregulasi pada Th17 tetapi tidak Treg dalam sel T
CD4+CD25− terpolarisasi in vitro (Gerriets et al., 2015).
Meskipun Th1 dan Th17 keduanya sangat glikolitik, sel Th17
memiliki tingkat gen dan intermediet glikolitik yang lebih tinggi, diatur
oleh HIF-1α. Di sisi lain, glikolisis dalam sel Th1 tampaknya diatur
secara posttranskripsi tanpa akumulasi intermediet glikolitik.Gerriets et
al., 2015). Hebatnya, penekanan glikolisis oleh 2DG mencegah produksi
sitokin proinflamasi Teff secara in vitro dan menghambat faktor
transkripsi T-bet dan RORγT (Gerriets et al., 2015; Shi et al., 2011).
CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
Tidak seperti sel Th1 dan Th17, Treg memiliki kapasitas pernapasan dan
plastisitas metabolik yang lebih besar dan dapat memetabolisme lipid selain
glukosa. PDHK secara selektif mengatur diferensiasi dan peradangan sel T CD4+
dan penghambatannya secara khusus merusak Th17 sambil menghemat Th1, dan
menginduksi diferensiasi Treg (Gerriets et al., 2015). Dengan demikian,
penghambatan PDHK1 menekan ekspresi RORγT dan produksi IL-17 dalam sel
Th17 tetapi tidak berpengaruh pada ekspresi T-bet atau produksi IFN-γ dalam sel
Th1 (Gerriets et al., 2015).
Sel Th17 telah meningkatkan permisivitas terhadap infeksi HIV (
Cecchinato et al., 2008; Alvarez et al., 2013), yang meningkatkan
kemungkinan bahwa mereka dapat berkontribusi pada sisa replikasi virus
dan pembengkakan di usus orang yang menggunakan ART yang efektif.
Sitokin IL-17 diinduksi oleh glukosa tinggi melalui keterlibatan jalur
pensinyalan kunci seperti NF-κB, protein kinase-C, protein kinase teraktivasi
mitogen p38; menyebabkan aktivasi limfosit dan adhesi ke sel endotel vena
umbilikal manusia (Kumar et al., 2014), relevan dengan patogenesis
komplikasi terkait HIV seperti aterosklerosis (Maisa et al., 2015).
2.5. Metabolisme Sel T CD4+ dan Proliferasi Homeostatis Reservoir HIV
Ekspresi glut1 pada sel T CD4+ sangat penting untuk proliferasi dan
kelangsungan hidupnya dan diatur oleh pertumbuhan dan sitokin
inflamasi seperti IL-2 dan IL-7. Reservoir HIV utama terdiri dari subset
sel T CD4+ memori: memori pusat (CD45RA−CCR7+CD27+), memori
efektor (CD45RA−CCR7−CD27−) dan sel memori transisional (CD45RA
−CCR7−CD27+−). Sel T CD4+ memori ini mungkin menyimpan reservoir
aktif (sel yang memproduksi RNA HIV berlipat ganda), reservoir laten
(sel yang mengandung DNA HIV terintegrasi), atau provirus rusak yang
tidak mampu memproduksi virion HIV yang kompeten. Proliferasi
homeostatis reservoir ini menciptakan penghalang utama untuk
pemberantasan HIV. (Chomont et al., 2009).
Karakterisasi genetik DNA HIV-1 dari sel T memori dari darah tepi dan
jaringan limfoid terkait usus (GALT) dari delapan pasien yang terinfeksi HIV
setelah 4-12 tahun cART supresif menunjukkan bahwa replikasi virus tingkat
rendah yang berkelanjutan bukanlah penyebab utama HIV persistensi dalam
populasi sel ini (Josefsson et al., 2013). Para penulis menyimpulkan bahwa
keberadaan sekuens HIV-1 intraseluler klonal menunjukkan bahwa sel T
memori yang terinfeksi HIV-1 berproliferasi secara homeostatis selama
terapi supresif.Josefsson et al., 2013). Studi lain menganalisislingkungandan
polsekuens yang dihasilkan setelah amplifikasi singlegenome virus yang
diperoleh dari darah dan dahak dari enam orang yang terinfeksi HIV selama
cART supresif jangka panjang melaporkan bahwa sekuens DNA HIV-1 yang
identik atau monotipik meningkat dari waktu ke waktu selama ART (Wagner
et al., 2013), lebih lanjut menunjukkan bahwa proliferasi sel yang
mengandung provirus HIV adalah mekanisme kunci dalam persistensi DNA
HIV-1. Dalam kondisi fisiologis, sel T CD4+ memori memiliki ekspresi
permukaan sel yang rendah dari Glut1 (Palmer et al., 2014a) dan mengalami
pergantian lambat (proliferasi homeostatis basal) (Purton et al., 2007), tetapi
dapat membelah dengan cepat dengan adanya sitokin inflamasi (proliferasi
homeostatis akut) (Frison et al., 2013). Pada orang yang terinfeksi HIV,
persentase sel T CD4+ memori yang bersirkulasi yang mengekspresikan
Glut1 meningkat (Palmer et al., 2014a). Adalah masuk akal bahwa sitokin
kelangsungan hidup sel tingkat tinggi seperti IL-7, dan peradangan yang
bertahan pada pasien yang berpengalaman dengan HIV+ART menjaga
memori sel T CD4+ dalam keadaan glikolitik yang prima secara metabolik,
mendorong putaran tambahan proliferasi dan memperluas reservoir HIV.
Diskusi ini mengundang desain penelitian untuk menetapkan apakah
penekanan proliferasi homeostatis melalui penargetan jalur metabolisme
glukosa dapat menjadi strategi yang layak untuk menekan atau menguras
reservoir HIV.Palmer dan Crowe, 2014a).
Meskipun sel T memori sering digambarkan sebagai "beristirahat",
subset dari sel T CD4 + memori ini mengekspresikan tingkat CD25
menengah, menunjukkan tingkat basal aktivasi seluler (Triplett et al., 2012).
Ini selanjutnya didukung oleh pengamatan kami bahwa tingkat Glut1
meningkat secara signifikan pada subpopulasi sel T CD4 + memori di
 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
orang yang terinfeksi HIV, terlepas dari status pengobatan (Palmer et al., 2014a).
Tidak ada penelitian yang secara langsung menyelidiki dampak penghambat
metabolisme pada ukuran reservoir HIV, tetapi satu penelitian telah memberikan
bukti konsep untuk peran potensial obat ini dalam strategi penyembuhan HIV.
Dalam studi eksplorasi yang mengevaluasi efek penghambat mTOR sirolimus
pada persistensi HIV pada penerima transplantasi ginjal yang terinfeksi HIV yang
diobati dengan cART, Stock dan rekan menunjukkan bahwa sirolimus secara
independen terkait dengan tingkat DNA HIV yang lebih rendah dalam sel T CD4+ (
Stock et al., 2014) dan menyarankan data mereka mendukung uji klinis terkontrol
untuk mengakses dampak inhibitor mTOR ini pada persistensi HIV selama ART (
Stock et al., 2014).
2.6. Menargetkan Metabolisme Sel T CD4+ dalam Strategi Penyembuhan dan
Remisi HIV
Jalur pensinyalan PI3K/Akt, pengatur utama metabolisme glukosa dalam
sel kekebalan telah terbukti memiliki peran penting dalam pemeliharaan
latensi HIV-1. Agonis baru PI3K p110α, 1,2,9,10-tetrametoksi-7H-
dibenzo[de,g]quinolin-7-one mengaktifkan kembali HIV dalam model in vitro
latensi virus dan meningkatkan ekspresi HIV dalam sel mononuklear darah
yang terkuras CD8+ dari orang yang terinfeksi HIV dengan penekanan virus
pada ART penekan. Demikian pula, histone deacetylase (HDAC) inhibitor
vorinostat (SAHA) juga mengaktifkan kembali HIV melalui aktivasi jalur
pensinyalan PI3K/Akt (Doyon et al., 2014).
Dalam penelitian lain, Giacomet dan rekannya menunjukkan
peningkatan jumlah sel T CD4+ dan CD8+ yang teraktivasi (CD25+, HLA−DR+,
CD69+) pada bayi dengan infeksi HIV kongenital, yang, setelah usia 3 tahun,
meski berulang kali dites negatif untuk antibodi HIV , DNA HIV, p24, dan RNA
HIV tidak sembuh (Giacomet et al., 2014). Sel T CD4+ yang diperkaya untuk
sel terpolarisasi Th1/17, yang telah terbukti aktif secara metabolik dalam
kondisi peradangan telah meningkatkan kerentanan terhadap HIV-1 (
Gerriets et al., 2015; Sun et al., 2015). Selain itu telah dipostulatkan bahwa
sel T CD4+ yang mengekspresikan Glut1 yang aktif secara metabolik adalah
target potensial untuk HIV.Loisel-Meyer et al., 2012). Macintyre dan rekan
telah menunjukkan bahwa ekspresi permukaan sel Glut1 dan metabolisme
glikolitik secara selektif penting untuk menjaga aktivasi sel T CD4+ (
Macintyre et al., 2014). Peningkatan ekspresi Glut1 dan metabolisme seluler
dapat meningkatkan proliferasi sel reservoir HIV, dan juga meningkatkan
proliferasi virus dengan menyediakan substrat ATP untuk replikasi DNA
virus, dan metabolit untuk kelangsungan hidup dan fungsi seluler.Loftus
dan Finlay, 2016). Demikian terapi untuk
Gambar 2.Peningkatan ekspresi permukaan sel Glut1 dan glikolisis mempertahankan aktivasi sel CD4+T. Penekanan glikolisis tingkat tinggi yang tidak normal pada sel CD4+T mungkin merupakan pendekatan untuk
mengurangi aktivasi dan karena itu membatasi jumlah target potensial HIV.
35
menormalkan sel yang aktif secara metabolik dalam skenario di mana HIV aktif
terbatas tetapi di mana sel T CD4+ yang diaktifkan masih ada dapat memberikan
peluang untuk remisi jangka panjang pada pasien yang ditekan secara virologis
dari ART.
Selain itu, laktat yang disekresikan sebagai produk akhir glikolisis
aerobik oleh sel T CD4+ yang aktif secara metabolik, telah terbukti menekan
proliferasi dan aktivitas limfosit T sitotoksik.Jones dan Peterlin, 1994), yang
dapat menundukkan kemampuan sel efektor CD8+ T yang berdiri sendiri
untuk menangkal HIV dalam kompartemen jaringan (Gambar 2) (Loisel-
Meyer et al., 2012; Palmer dan Crowe, 2012). Normalisasi aktivitas
metabolisme sel T CD4+ dapat menurunkan jumlah target HIV yang tersedia
dalam strategi yang menggunakan prosedur “kaget dan bunuh” di mana sel
T CD4+ mungkin secara tidak sengaja menjadi aktif (Rasmussen et al., 2014).
Memang, telah diusulkan bahwa mengeksploitasi inhibitor histone
deacetylase, seperti vorinostat yang mengganggu latensi HIV, dengan
gangguan terprogram dalam stres metabolik sel HIV yang terinfeksi adalah
strategi potensial untuk membersihkan reservoir.Alonso-Villaverde et al.,
2013). Metformin, inhibitor kompleks rantai transpor elektron mitokondria I
menormalkan metabolisme over-reaktif sel T CD4+ (Yin et al., 2016; Yin et al.,
2015). Metformin dan klorokuin adalah modulator kuat dari mekanisme pro-
survival dimana sel yang terinfeksi HIV ditantang untuk menghasilkan energi
untuk mempertahankan produksi virus. Sementara metformin dapat
menekan mesin biosintetik seluler oleh gen virus, klorokuin berkontribusi
pada kematian sel yang terinfeksi.Alonso-Villaverde et al., 2013). Ini
menimbulkan pertanyaan apakah kombinasi penghambat deasetilase,
metformin, dan klorokuin selama ART yang efektif dapat dilakukan untuk
meluruhkan reservoir HIV pada pasien (Alonso-Villaverde et al., 2013),
namun evaluasi klinis dari strategi ini belum dilakukan.
Obat pengubah metabolisme juga dapat menekan replikasi HIV dan menyebar
secara independen dari sifat imunomodulator dan metabolismenya. INK128
penghambat kompetitif ATP ganda mTORC1 dan mTORC2, menekan viremia HIV-1
pada tikus yang dimanusiakan dengan menghambat siklus hidup HIV pada tingkat
transkripsional, sementara juga menekan ekspresi CCR5 dan masuknya HIV R5 ke
dalam sel T CD4+. Selain itu, INK128 meningkatkan potensi antivirus dari
antagonis CCR5 Maraviroc, dan memiliki interaksi antivirus sinergis yang
menguntungkan dengan penghambat reverse transcriptase, integrase, dan
protease (Heredia et al., 2015). Mengadopsi obat pengubah metabolisme yang
menargetkan protein seluler yang diperlukan untuk menyelesaikan siklus hidup
HIV dengan sukses memiliki keuntungan untuk memperlambat munculnya
resistensi karena seluler
36 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
protein memiliki tingkat mutasi yang lebih rendah daripada protein virus (Heredia
et al., 2015).
2.7. Penargetan Metabolik Reservoir HIV Makrofag
Seperti yang ditunjukkan oleh GAPDH, yang memiliki kontrol posttranskripsi
atas ekspresi IFNγ dalam sel T (Chang et al., 2013), enzim glikolitik memang
mengatur fungsi sel kekebalan dan kelangsungan hidup terlepas dari jalur
metabolisme kanonik. Hexokinase-1 (HK-1) enzim glikolitik yang mengubah
glukosa menjadi glukosa-6-fosfat melalui glikolisis aerobik memainkan peran 'non-
glikolitik' dalam kelangsungan hidup dan pemeliharaan makrofag yang terinfeksi
HIV-1 dengan mengikat tomitokondria dan mempertahankan potensi membran
mitokondria. Gangguan interaksi HK-1/mitokondria dengan agen farmakologis,
depolarisasi membran mitokondria yang diinduksi klotrimazol, dan apoptosis
yang dimediasi caspase-3/7 (Sen et al., 2015). Hal ini menunjukkan bahwa
manipulasi hubungan ini pada makrofag yang terinfeksi secara persisten dapat
menginduksi kematian sel terkait virus pada makrofag yang terinfeksi HIV.Sen et
al., 2015).
Tampaknya HIV-1 membajak mesin metabolisme glukosa makrofag melalui
Vpr-regulated HIF-1α untuk menginduksi gen glikolitik seperti HK-1,
dehidrogenase glukosa-6-fosfat, dan otot piruvat kinase tipe 2 untuk
mempromosikan replikasi virus dan biogenesis seluler untuk memperpanjang
kelangsungan hidup makrofag yang terinfeksi HIV (Barrero et al., 2013). Dengan
demikian strategi yang mengganggu kontrol transkripsional dan
posttranskripsional dari regulator metabolik dapat dimanfaatkan dalam
pendekatan kombinatorial untuk pemberantasan HIV.
3. Regulasi Metabolik Monosit
Monosit secara dramatis mengubah fenotipe metaboliknya dari
metabolisme oksidatif menjadi glikolitik ketika diaktifkan pada manusia
(Dietl et al., 2010; Cramer et al., 2003), mirip dengan apa yang diamati
pada sel T. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Vats dan
rekannya, aktivasi klasik makrofag murine oleh IFNγ dan
lipopolisakarida (LPS) dengan kuat menginduksi pengambilan glukosa
bersamaan dengan penekanan penyerapan dan oksidasi asam lemak.
Vats et al., 2006). Bukti menunjukkan bahwa makrofag M1 pro-
inflamasi yang diaktifkan secara klasik menunjukkan peningkatan
metabolisme glikolitik dan penurunan aktivitas mitokondria. Profil
metabolik yang serupa mewakili dasar metabolisme dari "kekebalan
terlatih" atau "memori imun bawaan", di mana monosit terlatih telah
meningkatkan glikolisis aerobik yang diatur melalui jalur Akt-mTOR-
HIF-1α (Cheng et al., 2014). Sebaliknya, makrofag M2 anti-inflamasi
ditandai dengan fosforilasi oksidatif mitokondria yang tinggi, telah
meningkatkan kapasitas pernapasan cadangan (Van den Bossche dkk.,
2015), dan bergantung pada β-oksidasi asam lemak (Johnson et al.,
2012; Mills dan O'Neill, 2016). Namun, Hollenbaugh dan rekan baru-
baru ini menunjukkan bahwa sementara metabolisme oksidatif
meningkat, pengambilan glukosa dan glikolisis berkurang ketika garis
sel monositik U1 terinfeksi HIV.Hollenbaugh et al., 2011). Perbedaan ini
kemungkinan besar disebabkan oleh perbedaan dalam mengaktifkan
rangsangan dan mungkin berhubungan dengan penggunaan garis sel
sebagai sumber monosit, yang lebih diperumit dengan penggunaan
garis sel monositik U1 dan U937 yang berbeda dalam percobaan
mereka. Ada kemungkinan bahwa, mirip dengan sel T CD4+, kedua
program metabolisme diregulasi dalam monosit dan makrofag selama
aktivasi, tetapi glikolisis mendominasi. Dari perspektif bioenergi,
melibatkan fosforilasi oksidatif memaksimalkan produksi ATP, jadi
mengapa monosit yang diaktifkan melibatkan jalur penghasil energi
yang kurang efisien? Dapat dikatakan bahwa keterlibatan glikolisis
menciptakan substrat untuk DNA dan sintesis membran sel untuk
memfasilitasi pertumbuhan dan diferensiasi monosit. Kemungkinan
lain untuk pergeseran glikolitik oleh makrofag M1 adalah untuk
memfasilitasi respon optimal yang cocok untuk yang cepat,O'Neill dan
Pearce, 2016). Akumulasi sitrat dalam makrofag M1 sangat penting
untuk produksi mediator proinflamasi seperti NO, ROS,
dan prostaglandin (Infantino et al., 2011). Selain itu, metabolit dan perantara
dapat berfungsi sebagai molekul pensinyalan atau pengatur penting dalam
sel imun. Misalnya, enzim glikolitik GAPDH dapat berikatan dengan unsur
kaya AU di dalam 3′UTR dari IFN-γmRNA dalam sel T, dan dapat melepaskan
glikolisis dan mengontrol produksi sitokin efektor. Dengan demikian,
glikolisis aerobik juga berfungsi sebagai mekanisme pensinyalan untuk
mengontrol respon inflamasi pada sel imun.Chang et al., 2013).
3.1. Peningkatan Ekspresi Glut1 Mendukung Diferensiasi Monosit dan
Aktivasi Makrofag
Meskipun perbedaan dalam metabolisme glukosa terlihat jelas antara
monosit yang tidak aktif dan yang aktif.Palmer et al., 2014b), tanda
metabolisme monosit juga bervariasi tergantung pada keadaan
diferensiasinya. Mekanisme yang mengatur transisi dari monosit teraktivasi
ke makrofag kurang dipahami, tetapi penelitian terbaru oleh Malide et al.,
menunjukkan bahwa distribusi temporal yang berbeda dan kinetika ekspresi
dari transporter glukosa mencirikan diferensiasi monosit manusia menjadi
makrofag. Aktivasi monosit yang ditimbulkan oleh stimulasi phorbol
myristate acetate (PMA) menghasilkan perdagangan Glut1 ke membran
plasma dan redistribusi Glut5 dari membran plasma ke kompartemen
intraseluler (Malide et al., 1998). Selain itu, makrofag murine yang
distimulasi LPS menunjukkan peningkatan penyerapan glukosa yang
dikaitkan dengan ekspresi Glut1, transporter glukosa dominan dalam
makrofag (Fukuzumi et al., 1996). Bahkan diusulkan bahwa subpopulasi
monosit tertentu mengadopsi profil glikolitik yang memungkinkan mereka
untuk memperpanjang kelangsungan hidup mereka di lingkungan rendah
oksigen seperti tempat peradangan kronis dan tumor.Roiniotis et al., 2009).
3.2. Adakah Hubungan Antara Metabolisme Glukosa pada
Monosit/Makrofag, Peradangan dan Infeksi HIV?
Saat ini tidak ada hubungan mekanistik antara peningkatan
metabolisme glukosa pada monosit/makrofag dan peradangan pada
orang yang terinfeksi HIV. Freemerman dan rekan penulis
mengilustrasikan dengan meyakinkan bahwa Glut1 adalah transporter
glukosa pembatas laju utama pada makrofag M1 pro-inflamasi (
Freemerman et al., 2014). Makrofag yang mengekspresikan Glut1
mengeluarkan mediator proinflamasi tingkat tinggi seperti G-CSF,
CXCL1, CXCL2, IL-6, RANTES, TNF dan IL-1RA, dan spesies oksigen
reaktif (Gambar 3) (Freemerman et al., 2014).
Gambar 3.Profil metabolisme glukosa makrofag M1 dan M2. ( A ) Profil metabolisme
glukosa makrofag M1. Makrofag yang diaktifkan secara klasik menginduksi glikolisis
aerobik yang menghasilkan produksi laktat dan peningkatan sintesis dan sekresi sitokin
inflamasi. ( B ) Profil metabolisme glukosa makrofag M2. Makrofag yang diaktifkan secara
alternatif memicu profil metabolik yang didominasi oleh fosforilasi oksidatif (OxPhos).
 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
Pekerjaan independen menunjukkan bahwa glikolisis aerobik secara
positif mengatur ekspresi mRNA IL-6, IL1β dan TNF dalam makrofag GM-CSF
pro-inflamasi kemungkinan melalui gen yang diatur HIF-1α / HIF-2α (
Izquierdo et al., 2015). Karena sumbu CCL2/CCR2 mengatur perekrutan
monosit ke tempat inflamasi (Sierra-Filardi et al., 2014) menentukan faktor
metabolik yang mengontrol ekspresi mereka dapat mengidentifikasi target
baru untuk pengobatan komorbiditas terkait HIV seperti aterosklerosis dan
penyakit kardiovaskular, terkait dengan perekrutan monosit inflamasi ke
dalam pembuluh darah yang meradang (Maisa et al., 2015). Karena monosit
teraktivasi dan pro-inflamasi memainkan peran penting dalam komorbiditas
terkait HIV, memahami regulasi metabolisme aktivasi monosit dapat
memberikan peluang terapeutik baru untuk meningkatkan perawatan orang
lanjut usia yang hidup dengan HIV.
Kami telah menunjukkan bahwa Glut1 meningkat pada monosit yang
bersirkulasi dalam darah pasien yang terinfeksi HIV yang tidak diobati dan
dirawat (Palmer et al., 2014b). Monosit saat ini diklasifikasikan menjadi tiga
sub-populasi utama berdasarkan tingkat ekspresi CD14 dan CD16 (klasik:
CD14++CD16−, non-klasik: CD14+CD16++, perantara: CD14++CD16+).
Dibandingkan dengan monosit klasik, subset monosit non-klasik dan
menengah memiliki frekuensi sel pengekspres Glut1 yang lebih tinggi.
Ekspresi Glut1 yang lebih tinggi mungkin terkait dengan respons metabolik
terhadap sintesis sitokin proinflamasi khususnya dalam populasi monosit
menengah (Palmer et al., 2014b). Ini memicu skenario di mana infeksi HIV
(pada orang yang diobati dan tidak diobati) dalam pengaturan peningkatan
metabolisme glukosa dan aktivasi seluler memicu lingkungan inflamasi yang
meningkatkan risiko komorbiditas terkait usia. Kami telah mengusulkan
model di mana aktivasi monosit selama infeksi HIV memfasilitasi pergeseran
preferensial dalam metabolisme glukosa dari fosforilasi oksidatif ke glikolisis
aerobik untuk mempertahankan keadaan inflamasi dengan diferensiasi
makrofag menjadi sel busa pro-aterogenik.Gambar 4) (Palmer dan Crowe,
2014b). Meskipun penjelasan ini mungkin berbobot, data eksperimen akan
menginformasikan apakah eksploitasi obat yang secara selektif
menargetkan jalur metabolisme glukosa dalam monosit dapat bermanfaat
dalam pengobatan peradangan kronis pada orang yang terinfeksi HIV.
Gambar 4.Profil metabolisme monosit berubah selama aktivasi dan diferensiasi. Monosit
menampilkan profil metabolisme yang berbeda tergantung pada status aktivasi dan
diferensiasinya. Monosit yang tidak aktif/naif diam secara metabolik; aktivitas
metabolisme basal mereka rendah dan ATP diperoleh terutama melalui fosforilasi
oksidatif (OxPhos). Setelah aktivasi / tantangan kekebalan, monosit bergeser ke keadaan
aktivasi metabolik yang ditandai terutama oleh ekspresi Glukosa transporter 1 (Glut1),
peningkatan penyerapan glukosa, peningkatan glikolisis, dan akumulasi biomassa.
Transisi monosit ke makrofag ditandai dengan peningkatan lebih lanjut dalam ekspresi
Glut1, glikolisis, dan produksi biomassa. Aktivasi makrofag melalui 'kekebalan terlatih'
dapat memfasilitasi transisi mereka ke sel busa dan memicu aterosklerosis.
37
Peningkatan glikolisis diamati selama aktivasi inflamasi sel myeloid
disertai dengan lonjakan produksi sitokin dan oleh karena itu jalur yang
mengatur metabolisme glukosa dianggap sebagai target potensial untuk
mengobati penyakit yang dimediasi inflamasi. Beberapa penelitian telah
menyoroti potensi obat pengubah metabolisme dalam mengobati kondisi
peradangan. Misalnya, aktivasi mTOR berkontribusi pada pembentukan sel
busa yang digerakkan oleh peradangan pada pasien dengan penyakit ginjal
stadium akhir (Ma et al., 2014). Rapamycin telah disarankan untuk
pengobatan penyakit terkait peradangan, termasuk penyakit kardiovaskular
(Wullschleger dkk., 2006), karena menghambat mTORC1 di makrofag (Ai et
al., 2014). Dengan menggunakan pendekatan knockout spesifik sel Ai et al.,
menetapkan peran regulasi mTORC1 dalam supresi kemokin inflamasi,
ekspresi gen CCl2, dan aterogenesis (Ai et al., 2014). Sejumlah besar bukti
menunjukkan bahwa inhibitor mTORC1 lain yang lebih spesifik seperti
everolimus memiliki efek anti-aterosklerotik pleiotropik menjadikannya
kandidat potensial sebagai terapi tambahan untuk mencegah atau menunda
patogenesis aterosklerosis (Martinet et al., 2014).
4. Regulasi Fisiologis Metabolisme Glukosa: Stres Oksidatif
4.1. Peran Pensinyalan Redoks dalam Memodulasi Respon Inflamasi Selama
Infeksi HIV
Setelah menjelaskan pentingnya metabolisme glukosa dalam aktivasi
dan peradangan kekebalan terkait HIV-1, kami ingin membahas aspek
fisiologi seluler yang unik dan kurang dihargai; yaitu, keadaan redoks
intraseluler dalam mengerahkan kontrol genetik dan metabolik pada infeksi
HIV. Karena metabolisme energi terkait erat dengan perubahan keadaan
redoks intraseluler (Lokal dan Cantley, 2011), kami mengharapkan
hubungan fungsional antara aktivasi kekebalan, metabolisme glukosa dan
pensinyalan redoks pada limfosit dan makrofag yang terinfeksi HIV. Studi
sebelumnya telah menunjukkan peningkatan spesies oksigen reaktif (ROS)
dan penurunan tingkat antioksidan (misalnya, glutathione [GSH],
thioredoxin [TRX]) pada sel yang terinfeksi HIV dan plasma pasien tanpa
gejala selama fase awal infeksi. infeksi (Perl dan Banki, 2000). Selanjutnya,
ditemukan bahwa pensinyalan redoks memainkan peran penting dalam
mengatur transkripsi gen HIV-1 melalui modulasi aktivitas faktor transkripsi
sensitif redoks seperti NF-κB, AP-1, dan p53 (Jones dan Peterlin, 1994;
Pereira et al., 2000), serta pengaturan kerentanan seluler terhadap
apoptosis (Banki et al., 1998). Peningkatan stres oksidatif yang terus
menerus selama fase akut infeksi HIV-1 pada akhirnya mengakibatkan
hilangnya potensi membran mitokondria dan induksi apoptosis.Banki et al.,
1998). Tampaknya tingkat stres oksidatif yang rendah sangat penting untuk
replikasi awal HIV-1, namun stres oksidatif yang bertahan lama pada tahap
selanjutnya diperlukan untuk menginfeksi sel pengamat dan
mempromosikan apoptosis.
Studi telah menunjukkan bahwa gangguan dalam lingkungan
redoks intraseluler pada HIV terkait dengan perubahan sitokin
proinflamasi dan tingkat kemokin. Misalnya, peningkatan kadar sitokin
proinflamasi seperti IL-1, TNF, dan IL-17 pada orang yang terinfeksi HIV
berkorelasi dengan peningkatan pembentukan radikal bebas.Morris et
al., 2012). IL-1 dalam bentuk terikat reseptor mengaktifkan ekspresi
berbagai sitokin proinflamasi lainnya seperti IL-6, IL-8 atau TNF melalui
sistem NF-κB (Merrill et al., 1989). Selanjutnya, produksi IL-1 dan TNF
dimediasi oleh infeksi HIV atau hubungan fisik antara molekul gp120
dan CD4+ pada fagosit mononuklear.Merrill et al., 1989). Selain itu,
penelitian telah menunjukkan korelasi yang kuat antara peningkatan
produksi TGF-β dan IL-1 dan penurunan ekspresi gen biosintetik GSH
dan peningkatan produksi ROS dalam makrofag orang yang terinfeksi
HIV.Morris et al., 2012; Franklin et al., 2003). Peningkatan produksi
IL-17 pada orang yang terinfeksi HIV mungkin memainkan peran
penting dalam patogenesis penyakit karena diketahui menginduksi
produksi peptida antimikroba dan mengaktifkan sekresi IL-6, CCL-2,
dan TNF.Crome et al., 2010; Chang dan Dong, 2007).
38 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
Tingkat IL-17 yang tidak normal mungkin memiliki pengaruh menguntungkan
dan merugikan pada pasien yang terinfeksi HIV. Sebagai contoh, tingkat IL-17
yang tinggi memicu beberapa penyakit radang seperti asma, multiple sclerosis,
dan radang sendi, sedangkan tingkat rendah merusak pertahanan tubuh
terhadap patogen oportunistik sepertiMycobacterium tuberculosis (Mtb) (Crome
et al., 2010). TNF, sitokin proinflamasi lainnya meningkat dalam serum orang
terinfeksi HIV yang ditekan virus dan dikaitkan dengan fenotip proatherogenik
monosit.Maisa et al., 2015). Peningkatan pembentukan radikal bebas, kadar lipid
teroksidasi, dan glutathione teroksidasi (GSSG) atau penurunan glutathione
tereduksi (GSH) bersama dengan peningkatan kadar sitokin proinflamasi,
menunjukkan bahwa kerusakan homeostasis GSH pada orang yang terinfeksi HIV
dapat disebabkan oleh produksi berlebih yang kronis. sitokin inflamasi (Morris et
al., 2012; Merrill et al., 1989). Ada kemungkinan bahwa peradangan kronis
menyebabkan peningkatan generasi radikal bebas, yang mengarah pada produksi
sitokin proinflamasi, yang selanjutnya dapat menguras kumpulan GSH yang
mengakibatkan peningkatan produksi ROS yang luar biasa. Sampai saat ini,
hubungan antara peradangan kronis dan stres oksidatif tidak secara langsung
ditetapkan. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa makrofag inflamasi
melepaskan beberapa protein redoksaktif yang digabungkan dengan GSH
(glutathionylated). Salah satu protein glutathionylated ini, peroxiredoxin-2
(PRDX-2), menginduksi kaskade oksidatif dengan memicu produksi TNF, sehingga
menciptakan loop oksidatif yang mendorong diri sendiri untuk menginduksi
peradangan lebih lanjut.Salzano et al., 2014). Menariknya, kami baru-baru ini
menunjukkan bahwa aktivasi HIV dapat memodulasi ekspresi beberapa biosintesis
GSH dan gen peroxiredoxin (Bhaskar et al., 2015). Temuan ini berfungsi untuk
menunjukkan peran penting homeostasis GSH dan peradangan pada patogenesis
HIV.
4.2. Dinamika Regulasi Antara Homeostasis Redoks dan Metabolisme
Glukosa
Untuk memahami pentingnya redoks dan peradangan, penting untuk
memahami bagaimana pensinyalan redoks diatur selama infeksi HIV. Dalam
konteks ini, studi terbaru menunjukkan peran langsung dari metabolisme
pusat dalam mengendalikan keadaan redoks sel yang terinfeksi HIV. Studi
telah menunjukkan peningkatan ekspresi glukosa transporter Glut1 pada sel
H9 yang terinfeksi HIV-1 dan pada jaringan saraf yang terinfeksi HIV (
Sorbara et al., 1996; Kovitz dan Morgello, 1997). Meskipun tidak ada
hubungan mekanistik langsung antara stres oksidatif dan ekspresi Glut1
yang ada dalam konteks sel yang terinfeksi HIV, produksi ROS dan bukti
peningkatan stres oksidatif telah ditunjukkan pada Glut1 yang diekspresikan
secara berlebihan oleh makrofag.Freemerman et al., 2014). Karena sel yang
terinfeksi HIV menunjukkan stres oksidatif, ini menimbulkan pertanyaan
apakah terdapat hubungan langsung antara penggunaan glukosa dan stres
oksidatif pada sel yang terinfeksi HIV. Untuk melindungi dari stres oksidatif,
sebagian besar sel mengeksploitasi GSH sebagai sumber utama
pengurangan ekuivalen dalam kondisi patofisiologis yang beragam. Namun,
tampaknya sintesis GSH de novo terganggu karena defisiensi sistein pada
pasien yang terinfeksi HIV.Nguyen et al., 2014). Konsisten dengan ini, kadar
GSH intraseluler berkurang secara signifikan pada sel T CD4+ dan CD8+.
Roederer et al., 1991). Selain itu, peningkatan GSSG juga dilaporkan pada sel
T CD4+ yang terinfeksi HIV-1, menunjukkan penurunan umum dalam
kapasitas reduksi intraseluler.Aukrust et al., 1995). Karena regenerasi GSH
akan bergantung pada reduksi GSSG yang dimediasi NADPH oleh GSH
reduktase (GR), peningkatan asupan glukosa yang diamati pada donor yang
terinfeksi HIV dapat mendorong peningkatan fluks glukosa ke dalam cabang
oksidatif jalur pentosa fosfat (PPP). ) untuk menghasilkan NADPH berlebih
untuk reduksi GSSG yang dikatalisis oleh GR (dibahas di bawah).
Pada tingkat pengaturan, metabolisme glukosa dikendalikan terutama oleh
perubahan ekspresi Glut1. Ekspresi glut1 ditemukan diinduksi oleh stres oksidatif (
Andrisse et al., 2014), menunjukkan bahwa ROS dapat berfungsi sebagai sinyal
yang relevan secara fisiologis untuk menginduksi metabolisme glukosa sel yang
terinfeksi HIV-1. Karena kadar glukosa yang tinggi diketahui menginduksi stres
oksidatif dalam berbagai sel termasuk limfosit, monosit,
dan sel epitel (Lan et al., 2013; Yao et al., 2006; Wu et al., 2009), tampaknya
mekanisme pengaturan yang mengendalikan fluks glukosa dalam jalur PPP
untuk menghasilkan reduktor yang diperlukan (seperti NADPH) untuk
detoksifikasi ROS yang dimediasi GSH mungkin memainkan peran penting
dalam memodulasi keadaan redoks intraseluler untuk mengendalikan
replikasi HIV, persistensi, dan menyebar. Efisiensi produksi NADPH dalam
siklus PPP bergantung pada ekspresi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD)
dan transaldolase (TAL). Ekspresi TAL yang berlebihan mengurangi G6PD,
NADPH, dan GSH, membuat sel rentan terhadap apoptosis yang diinduksi
oleh TNF, pensinyalan FAS, dan oksida nitrat (NO), sementara represi
aktivitas TAL menghambat apoptosis.Banki et al., 1996). Konsisten dengan
temuan ini, ekspresi TAL yang berlebihan terbukti meningkatkan stres
oksidatif yang diinduksi HIV dan kematian sel pada CD4+Garis sel-T,
sementara represi memiliki efek berlawanan (Banki et al., 1996).
Selain memodulasi lingkungan redoks intraseluler, asupan glukosa yang
tinggi ditemukan meningkatkan masuknya HIV ke dalam sel T dengan
meningkatkan regulasi CXCR4.Lan et al., 2013). Selain itu, telah ditunjukkan
bahwa asupan glukosa yang tinggi merangsang pembentukan ROS dalam
sel T, yang menginduksi ekspresi CXCR4 dengan mengatur HIF-1α, sehingga
meningkatkan masuknya HIV.Lan et al., 2013). Selain itu, asupan glukosa
yang tinggi terbukti meningkatkan ekspresi sitokin proinflamasi seperti TNF
dan IL-1β dalam sel monositik. Kedua sitokin ini diketahui meningkatkan
replikasi HIV.Lan et al., 2013). Selanjutnya, konsentrasi oksigen dan tingkat
IL-7 tampaknya memodulasi infeksi HIV dengan mengendalikan ekspresi
Glut1. Di bawah konsentrasi oksigen yang relevan secara fisiologis
(tegangan oksigen 5%), IL-7 merangsang infeksi HIV mungkin melalui
peningkatan regulasi Glut1 (Loisel-Meyer et al., 2012). Karena kadar oksigen
yang bervariasi memiliki efek langsung pada metabolisme GSH dan kadar
ROS intraseluler, tampaknya regulasi jalur Glut1 yang dimediasi IL-7 dan
permisivitas HIV juga dapat berada di bawah kendali keadaan redoks sel
imun intraseluler. Namun, hubungan antara IL-7,
HAI2 ketegangan, Glut1 dan redoks perlu eksperimen lebih lanjut.
4.3. Perubahan Dinamis dalam Potensi Redoks Glutathione Intraseluler (EGSH)
Memodulasi Persistensi dan Aktivasi HIV
Temuan yang dibahas di atas menunjukkan bahwa pensinyalan redoks
kemungkinan besar merupakan pusat infeksi dan peradangan HIV. Namun,
belum ada pengukuran tekanan redoks yang sistematis, akurat dan dinamis
selama infeksi HIV. Bekerja menuju tujuan ini, kami baru saja memetakan
potensi redoks GSH (eGSH) sitosol dan mitokondria sel yang terinfeksi HIV
selama fase latensi dan replikasi infeksi (Bhaskar et al., 2014). Menggunakan
biosensor non-invasif berbasis redoks-sensitif GFPeGSH, kami menunjukkan
peningkatan kapasitas monosit dan limfosit yang terinfeksi secara laten
untuk mentolerir penghinaan oksidatif dan apoptosis (Bhaskar et al., 2014).
Hebatnya, kami menyediakan indikator numerik yang akurateGSHperubahan
diperlukan untuk mengaktifkan kembali virus dari latensi. Kami
menunjukkan bahwa ada sedikit pergeseraneGSH(25 mV) cukup untuk reaktif
HIV-1, menunjukkan potensi pembersihan reservoir HIV-1 oleh modulator
redoks tanpa berdampak buruk pada kelangsungan hidup sel (Bhaskar et
al., 2014). Selain itu, kami menunjukkan bahwa beragam agen asal virus dan
bakteri seperti protein HIV Tat, dan Nef, dan lipid dariMtbmengaktifkan
HIV-1 dan menginduksi stres oksidatif yang substansial dalam sitosol dan
mitokondria sel yang terinfeksi HIV.Bhaskar et al., 2014). Studi kami
menunjukkan bahwa fase awal replikasi virus menghasilkan stres oksidatif
dari peningkatan GSSG tanpa secara signifikan memengaruhi kemampuan
seluler untuk mensintesis glutathione (GSH+GSSG). Namun, replikasi virus
terus menerus menghasilkan stres oksidatif yang luar biasa, yang
disebabkan oleh penurunan sintesis glutathione dan penurunan GSSG
menjadi GSH.Bhaskar et al., 2014). Terakhir, data ekspresi kami
menunjukkan bahwa sel yang terinfeksi HIV-1 secara laten menghasilkan
tingkat antioksidan yang lebih tinggi, sedangkan replikasi virus aktif
dikaitkan dengan stres oksidatif.Bhaskar et al., 2014). Bersama-sama, kami
memberikan penilaian kuantitatif pertama tentang peran stres redoks pada
persistensi dan replikasi HIV-1.
 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
Menurut model kami, peningkatan ekspresi gen yang terlibat dalam
biosintesis glutathione dan antioksidan seluler lainnya memberi sel kapasitas yang
ditingkatkan untuk melawan stres oksidatif dan apoptosis selama latensi. Namun,
pergeseran oksidatif sedang dalameGSHdapat mengaktifkan kembali HIV-1 dari
persistensi dalam sel yang terinfeksi secara laten. Replikasi aktif HIV-1 yang
dirangsang oleh protein virus (Tat, Nef) atau sitokin proinflamasi (TNF) dapat
menghasilkan pergeseran oksidatif yang berlebihan padaeGSH, sehingga
mendorong peningkatan lebih lanjut dalam transkripsi dari HIV-1 LTR melalui
faktor transkripsi yang bergantung pada redoks seperti NF-κB. Proses-proses ini
kemungkinan penting untuk pengembangan AIDS dan SNAE pada orang dengan
infeksi HIV. Kami membayangkan bahwa teknologi biosensor redoks kami akan
sangat berguna dalam membedah hubungan antara metabolisme karbon,
peradangan dan pensinyalan redoks selama infeksi HIV-1. Pemahaman yang lebih
lengkap antara proses metabolisme dan kekebalan akan membentuk dasar terapi
masa depan untuk mengoptimalkan kesehatan mereka yang hidup dengan HIV,
dan menginformasikan strategi baru menuju penyembuhan HIV.
4.4. Metabolisme Glukosa Sel Imun pada Kondisi Penyakit Lainnya
4.1.1. Virus Epstein–Barr dan Virus Flu
Virus Epstein-Barr (EBV) adalah virus herpes onkogenik yang
menunjukkan periode hiperproliferasi sementara dan fase henti
pertumbuhan yang mencegah pertumbuhan sel yang terinfeksi. Pekerjaan
terbaru oleh McFadden dan rekan menunjukkan bahwa sel B yang terinfeksi
EBV yang ditangkap setelah fase proliferasi awal telah mengurangi tingkat
respirasi mitokondria, menurunkan ekspresi gen siklus TCA gen, fosforilasi
oksidatif yang lebih rendah dan mengurangi pensinyalan mTOR. Khususnya,
autophagy juga meningkat, sebuah fenomena penting untuk kelangsungan
hidup sel dan pemeliharaan hiperproliferasi awal selama stres metabolik.
Sebaliknya, pertumbuhan jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan
penyerapan glukosa dan kadar Glut1 permukaan, menghasilkan
peningkatan glikolisis, fosforilasi oksidatif, dan autophagy basal yang
ditekan (McFadden et al., 2016).
Meskipun ada penelitian terbatas yang mengevaluasi dampak langsung dari
infeksi virus pada metabolisme sel kekebalan pada manusia, satu studi baru-baru
ini menunjukkan bahwa vaksinasi intranasal dari sukarelawan manusia dengan
virus influenza hidup meningkatkan glikolisis dalam sel dendritik plasmacytoid
(pDCs) yang bersirkulasi. Jalur metabolisme ini ditunjukkan untuk mengatur fungsi
antivirus pDC, termasuk produksi IFN-α dan pematangan fenotipik, menunjukkan
untuk pertama kalinya peran metabolisme yang tidak diketahui dalam mengatur
respon imun pDC terhadap infeksi virus pada manusia.Bajawa et al., 2016).
4.1.2. Sepsis
Seperti diuraikan di atas, masuknya glukosa yang efisien sangat penting
untuk fungsi optimal monosit dan makrofag untuk mendukung respons
inang terhadap infeksi bakteri. Transportasi glukosa melalui Glut1 oleh
makrofag diperlukan untuk mendorong konsumsiPseudomonas aeruginosa,
patogen saluran pernapasan yang penting pada individu dengan cystic
fibrosis (Barghouthi et al., 1995). Dalam model tikus sepsis, peningkatan
penyerapan glukosa dan ekspresi Glut1 terjadi pada makrofag setelahnya
P.aeruginosainfeksi dan tantangan LPS (Gamelli et al., 1996).
5. Kesimpulan
Peningkatan metabolisme glukosa dalam sel T CD4+ dan monosit
merupakan ciri khas infeksi HIV dan didorong oleh protein HIV dan
respons peradangan. Keadaan metabolisme yang meningkat ini diatur
oleh Glut1 dan diperlukan untuk mempertahankan aktivasi sel T CD4+,
menjadikannya target pilihan untuk infeksi dan replikasi HIV. Aktivasi
kekebalan dan penurunan jumlah sel T CD4+ pada orang yang
terinfeksi HIV dikaitkan dengan peningkatan ekspresi Glut1 transporter
glukosa pada sel T CD4+. Peningkatan metabolisme glikolitik monosit
diusulkan sebagai mekanisme yang mendasari pengembangan SNAE
seperti kelemahan, komplikasi kardiovaskular, dan diabetes. Kami telah
menyoroti peran stres oksidatif pada penyakit HIV
39
patogenesis, mencatat bahwa penurunan tingkat glutathione,
antioksidan mitokondria utama, diamati pada orang HIV+. Memahami
hubungan antara disfungsi metabolik dan stres oksidatif dalam sel
kekebalan dapat memberikan kesempatan untuk melibatkan terapi
antioksidan dalam perawatan dan pengelolaan komorbiditas terkait
HIV.Nguyen et al., 2014).
Baru-baru ini juga telah terjadi peningkatan minat terhadap peran
imunometabolisme dalam konteks infeksi virus secara lebih umum. Konsep
memanipulasi glikolisis dan fosforilasi oksidatif, model yang sudah diselidiki
pada kanker, untuk berpotensi memengaruhi kelangsungan hidup dan
fungsi sel kekebalan dapat diterapkan dalam pengembangan bentuk
imunoterapi potensial di masa depan.
6. Pertanyaan Luar Biasa
Terlepas dari bukti bahwa peningkatan metabolisme glikolitik
adalah ciri khas monosit dan makrofag proinflamasi, hubungan
mekanistik kasual antara monosit/makrofag yang aktif secara
metabolik dan komorbiditas terkait HIV pada orang HIV+ yang
menggunakan ART supresif belum ditunjukkan. Membangun
hubungan semacam itu akan memberikan peluang baru untuk
memprediksi, mendiagnosis, dan mengobati konstelasi komorbiditas
terkait usia pada orang yang terinfeksi HIV. Mengidentifikasi
penginduksi fisiologis metabolisme sel imun yang disfungsional,
termasuk memahami hubungan antara stres oksidatif dan
metabolisme membutuhkan kerja keras. Tubuh kerja yang ditinjau di
sini juga menimbulkan pertanyaan apakah mengubah metabolisme
glukosa dalam sel reservoir HIV dapat menjadi aspek penting dari
strategi pemberantasan HIV di masa depan,
7. Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi
Kami melakukan pencarian literatur dari database elektronik PubMed
untuk artikel yang relevan; istilah pencarian utama yang digunakan adalah
"metabolisme HIV", "HIV Glut1", "metabolisme sel T HIV", "metabolisme
monosit HIV", "metabolisme makrofag HIV", "Immunometabolisme",
"metabolisme CD4 HIV", "stres oksidatif HIV", " Metabolisme sel T inflamasi”,
dan “Metabolisme monosit inflamasi” Kami juga melakukan pencarian dalam
berbagai kombinasi tanpa menyertakan HIV. Kecuali untuk artikel mani,
kami hanya menyertakan artikel yang diterbitkan antara 2006 dan Februari
2016. Sekitar 90% artikel referensi diterbitkan dalam periode ini, dengan
70% dalam 5 tahun terakhir.
Kontribusi Penulis
CSP membuat konsep tinjauan, mengatur, menulis manuskrip,
merumuskan model, dan merancang gambar. CLC meninjau, mengedit, dan
memberikan masukan kritis. IS melakukan pencarian literatur dan mengedit
naskah. AS menulis, mengulas, dan mengedit naskah. SMC meninjau,
mengedit, dan memberikan masukan kritis.
Pengungkapan
Penulis tidak memiliki apa pun untuk diungkapkan.
Terima kasih
Penelitian ini didanai oleh Pusat Penelitian Virologi HIV dan
Hepatitis Australia (ACH2) dan hibah pengembangan 2010 (CNIHR) dari
Pusat Penelitian AIDS Universitas Washington (CFAR), sebuah program
yang didanai NIH dengan nomor penghargaan AI027757 yang
didukung oleh Institut dan Pusat NIH berikut (NIAID, NCI, NIMH, NIDA,
NICHD, NHLBI, NIA). CSP adalah penerima hibah CNIHR dan ACH2. SMC
adalah penerima dari National Health and Medical Research Council of
Australia (NHMRC) Principal Research Fellowship. AS adalah penerima
hibah CNIHR dan mengakui India
40 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
Council of Medical Research (ICMR, ICM 0067) untuk pendanaan. Para penyandang dana
tidak memiliki peran dalam desain makalah, pengumpulan data, analisis data,
interpretasi, penulisan makalah.
Para penulis mengucapkan terima kasih atas kontribusi Program
Dukungan Infrastruktur Operasional Victoria yang diterima oleh Burnet
Institute untuk pekerjaan ini. CSP ingin berterima kasih kepada Mr Wallace
Wainhouse di www.nice-consultants.com untuk konsultasi grafis.
Referensi
Ai, D., Jiang, H., Westerterp, M., Murphy, AJ, Wang, M., Ganda, A., et al., 2014.Gangguan
target mamalia kompleks rapamycin 1 di makrofag menurunkan ekspresi gen
kemokin dan aterosklerosis. Sir. Res. 114, 1576–1584.
Alonso-Villaverde, C., Menendez, JA, Joven, J., 2013.Stres metabolik pada sel yang terinfeksi
mungkin merupakan target terapi untuk infeksi human immunodeficiency virus. Kedokteran
Hipotesis 81, 125–130.
Alvarez, Y., Tuen, M., Shen, G., Nawaz, F., Arthos, J., Wolff, MJ, dkk., 2013.HIV preferensial
infeksi sel Th17 CCR6+ dikaitkan dengan tingkat ekspresi reseptor virus yang lebih
tinggi dan kurangnya ligan CCR5. J.Virol. 87, 10843–10854.
Andrisse, S., Koehler, RM, Chen, JE, Patel, GD, Vallurupalli, VR, Ratliff, BA, et al., 2014.
Peran GLUT1 dalam pengaturan spesies oksigen reaktif. Redoks Biol. 2, 764–771. Arruvito, L.,
Sabatte, J., Pandolfi, J., Baz, P., Billordo, LA, Lasala, MB, et al., 2012.Analisis dari
sel T penekan dan non-penekan FOXP3+ pada pasien yang terinfeksi HIV-1. PLoS Satu 7,
e52580.
Aukrust, P., Svardal, AM, Muller, F., Lunden, B., Berge, RK, Ueland, PM, et al., 1995.
Peningkatan kadar glutathione teroksidasi dalam limfosit CD4+ terkait dengan gangguan
keseimbangan redoks intraseluler pada infeksi human immunodeficiency virus tipe 1. Darah
86, 258–267.
Bajwa, G., DeBerardinis, RJ, Shao, B., Hall, B., Farrar, JD, Gill, MA, 2016.Canggih:
peran penting glikolisis dalam tanggapan antivirus sel dendritik plasmacytoid manusia. J.
Imunol.
Banki, K., Hutter, E., Kolombo, E., Gonchoroff, NJ, Perl, A., 1996.Tingkat glutathione dan
kepekaan terhadap apoptosis diatur oleh perubahan ekspresi transaldolase. J.Biol.
kimia 271, 32994–33001.
Banki, K., Hutter, E., Gonchoroff, NJ, Perl, A., 1998.Penyusunan molekuler yang diinduksi HIV
apoptosis. Stres oksidatif, aktivasi caspases, dan kelangsungan hidup sel diatur oleh
transaldolase. J.Biol. kimia 273, 11944–11953.
Barghouthi, S., Everett, KD, Speert, DP, 1995.fagositosis nonopsonik dariPseudomonas
aeruginosamembutuhkan transportasi yang difasilitasiD-glukosa oleh makrofag. J. Imunol.
154, 3420–3428.
Barrero, CA, Datta, PK, Sen, S., Deshmane, S., Amini, S., Khalili, K., et al., 2013.HIV-1 Vpr
memodulasi jalur metabolisme makrofag: analisis kuantitatif berbasis SILAC. PLoS
Satu 8, e68376.
Basu, S., Hubbard, B., Shevach, EM, 2015.Penghambatan Akt yang dimediasi Foxp3 menghambat Glut1
(transporter glukosa 1) ekspresi dalam sel pengatur T manusia. J.Leukoc. Biol. 97,
279–283.
Bhaskar, A., Munshi, M., Khan, SZ, Fatima, S., Arya, R., Jameel, S., et al., 2014.Ukur
potensi redoks glutathione dari makrofag yang terinfeksi HIV-1. J.Biol. kimia Bhaskar,
A., Munshi, M., Khan, SZ, Fatima, S., Arya, R., Jameel, S., et al., 2015.Ukur
potensi redoks glutathione dari makrofag yang terinfeksi HIV-1. J.Biol. kimia 290,
1020–1038.
Cecchinato, V., Trindade, CJ, Laurence, A., Heraud, JM, Brenchley, JM, Ferrari, MG, dkk.,
2008.Perubahan keseimbangan antara sel Th17 dan Th1 di situs mukosa memprediksi
perkembangan AIDS pada kera yang terinfeksi virus imunodefisiensi simian. Immunol
mukosa. 1, 279–288.
Chang, SH, Dong, C., 2007.Sitokin heterodimer baru yang terdiri dari IL-17 dan IL-17F
mengatur respon inflamasi. Sel Res. 17, 435–440.
Chang, CH, Curtis, JD, Maggi Jr., LB, Faubert, B., Villarino, AV, O'Sullivan, D., et al., 2013.
Kontrol posttranskripsi fungsi efektor sel T dengan glikolisis aerobik. Sel 153, 1239–
1251.
Cheng, SC, Quintin, J., Cramer, RA, Shepardson, KM, Saeed, S., Kumar, V., et al., 2014.
glikolisis aerobik yang dimediasi mTOR- dan HIF-1alpha sebagai dasar metabolisme untuk kekebalan
terlatih. Sains 345, 1250684.
Chomont, N., El-Far, M., Ancuta, P., Trautmann, L., Procopio, FA, Yassine-Diab, B., dkk.,
2009.Ukuran dan persistensi reservoir HIV didorong oleh kelangsungan hidup sel T dan proliferasi
homeostatis. Nat. Kedokteran 15, 893–900.
Cooper, A., Garcia, M., Petrovas, C., Yamamoto, T., Koup, RA, Nabel, GJ, 2013.HIV-1
menyebabkan kematian sel CD4 melalui protein kinase yang bergantung pada DNA selama integrasi
virus. Alam 498, 376–379.
Cox, AL, Siliciano, RF, 2014.HIV: pengamat yang tidak terlalu bersalah. Alam 505, 492–493.
Cramer, T., Yamanishi, Y., Clausen, BE, Forster, I., Pawlinski, R., Mackman, N., dkk.,
2003.HIF-1alpha sangat penting untuk peradangan yang dimediasi sel myeloid. Sel 112, 645–
657.
Crome, SQ, Wang, AY, Levings, MK, 2010.Seri tinjauan mini terjemahan pada Th17
sel: fungsi dan pengaturan sel T helper manusia 17 dalam kesehatan dan penyakit. Klinik.
Exp. Imunol. 159, 109–119.
Dagenais-Lussier, X., Mouna, A., Routy, JP, Tremblay, C., Sekaly, RP, El-Far, M., et al.,
2015.Topik terkini dalam patogenesis HIV-1: munculnya deregulasi
imunometabolisme pada subjek yang terinfeksi HIV. Faktor Pertumbuhan Sitokin
Rev. 26, 603–613.
Deeks, SG, 2009.Disfungsi kekebalan, peradangan, dan penuaan yang dipercepat pada pasien
pada terapi antiretroviral. Atas. Obat HIV. 17, 118–123.
Delgoffe, GM, Pollizzi, KN, Waickman, AT, Heikamp, E., Meyers, DJ, Horton, MR, dkk.,
2011.MTOR kinase mengatur diferensiasi sel T pembantu melalui aktivasi selektif
pensinyalan oleh mTORC1 dan mTORC2. Nat. Imunol. 12, 295–303. Dietl, K., Renner,
K., Dettmer, K., Timischl, B., Eberhart, K., Dorn, C., et al., 2010.Asam laktat
dan pengasaman menghambat sekresi TNF dan glikolisis monosit manusia. J.
Imunol.184,1200–1209.
Doitsh, G., Galloway, NL, Geng, X., Yang, Z., Monroe, KM, Zepeda, O., et al., 2014.Sel
kematian oleh piroptosis mendorong penipisan sel T CD4 pada infeksi HIV-1. Alam 505, 509–
514.
Doyon, G., Sobolewski, MD, Huber, K., McMahon, D., Mellors, JW, Sluis-Cremer, N., 2014.
Penemuan agonis molekul kecil phosphatidylinositol 3-kinase p110alpha yang mengaktifkan
kembali HIV-1 laten. PLoS Satu 9, e84964.
Fanales-Belasio, E., Moretti, S., Fiorelli, V., Tripiciano, A., Pavone Cossut, MR, Scoglio, A.,
et al., 2009.HIV-1 Tat mengatasi sel dendritik untuk menginduksi respons imun
adaptif tipe Th1 yang dominan yang tampak lazim pada tahap infeksi tanpa gejala. J.
Imunol. 182, 2888–2897.
Fernandez, S., Tanaskovic, S., Helbig, K., Rajasuriar, R., Kramski, M., Murray, JM, dkk.,
2011.Defisiensi sel T CD4+ pada pasien HIV yang menanggapi terapi antiretroviral dikaitkan
dengan peningkatan ekspresi gen yang distimulasi interferon dalam sel T CD4+. J.
Menginfeksi. Dis. 204, 1927–1935.
Franklin, CC, Rosenfeld-Franklin, ME, Putih, C., Kavanagh, TJ, Fausto, N., 2003.
Penekanan pertahanan antioksidan glutathione yang diinduksi TGFbeta1 dalam
hepatosit: mekanisme pengaturan transkripsi pasca-translasi dan caspase-
independen caspase. FASEB J.17, 1535–1537.
Freemerman, AJ, Johnson, AR, Sacks, GN, Milner, JJ, Kirk, EL, Troester, MA, dkk.,
2014.Pemrograman ulang metabolik makrofag: transporter glukosa 1 (GLUT1) -
metabolisme glukosa yang dimediasi mendorong fenotipe proinflamasi. J.Biol. kimia
289, 7884–7896.
Frison, H., Giono, G., Thebault, P., Fournier, M., Labrecque, N., Bijl, JJ, 2013.Hoxb4 overex-
penekanan pada sel T fenotipe memori CD4 meningkatkan populasi memori pusat
pada proliferasi homeostatis. PLoS Satu 8, e81573.
Fukuzumi, M., Shinomiya, H., Shimizu, Y., Ohishi, K., Utsumi, S., 1996.Diinduksi endotoksin
peningkatan masuknya glukosa ke dalam makrofag peritoneum murine melalui GLUT1.
Menulari. Imun. 64, 108–112.
Gamelli, RL, Liu, H., Dia, LK, Hofmann, CA, 1996.Augmentasi pengambilan glukosa dan
transporter glukosa-1 dalam makrofag setelah cedera termal dan sepsis pada tikus.
J.Leukoc. Biol. 59, 639–647.
Gerriets, VA, Kishton, RJ, Nichols, AG, Macintyre, AN, Inoue, M., Ilkayeva, O., dkk.,
2015.Pemrograman metabolik dan PDHK1 mengontrol subset sel T CD4+ dan peradangan.
J.Clin. Menginvestasikan. 125, 194–207.
Giacomet, V., Trabattoni, D., Zanchetta, N., Biasin, M., Gismondo, M., Clerici, M., et al., 2014.
Tidak ada penyembuhan infeksi HIV pada anak meskipun pengobatan dini dan pemberantasan virus
jelas. Lancet 384, 1320.
Hegedus, A., Kavanagh Williamson, M., Huthoff, H., 2014.patogenisitas HIV-1 dan virion
produksi tergantung pada fenotip metabolik sel T CD4+ teraktivasi. Retrovirologi 11,
98.
Heredia, A., Le, N., Gartenhaus, RB, Sausville, E., Medina-Moreno, S., Zapata, JC, dkk.,
2015.Penargetan situs katalitik mTOR menghambat beberapa langkah siklus hidup HIV-1
dan menekan viremia HIV-1 pada tikus yang dimanusiakan. Proses Natl. Acad. Sains. AS 112,
9412–9417.
Ho, FM, Liu, SH, Liau, CS, Huang, PJ, Lin-Shiau, SY, 2000.Apo- yang diinduksi glukosa tinggi
ptosis pada sel endotel manusia dimediasi oleh aktivasi berurutan c-Jun NH(2)-
terminal kinase dan caspase-3. Sirkulasi 101, 2618–2624.
Ho, PC, Bihuniak, JD, Macintyre, AN, Staron, M., Liu, X., Amezquita, R., et al., 2015.Fos-
phoenolpyruvate adalah pos pemeriksaan metabolik dari respons sel T anti tumor. Sel 162,
1217–1228.
Hollenbaugh, JA, Munger, J., Kim, B., 2011.Profil metabolit human immunodeficien-
cy virus menginfeksi sel T CD4+ dan makrofag menggunakan analisis LC–MS/MS. Virologi
415, 153–159.
Hunt, PW, Martin, JN, Sinclair, E., Epling, L., Teague, J., Jacobson, MA, et al., 2011a.
Valgansiklovir mengurangi aktivasi sel T pada orang yang terinfeksi HIV dengan pemulihan sel T CD4+
yang tidak lengkap pada terapi antiretroviral. J. Menginfeksi. Dis. 203, 1474–1483.
Hunt, PW, Landay, AL, Sinclair, E., Martinson, JA, Hatano, H., Emu, B., et al., 2011b.Rendah
Respons sel pengatur T dapat berkontribusi pada pengendalian virus dan aktivasi kekebalan
umum pada pengontrol HIV. PLoS Satu 6, e15924.
Infantino, V., Convertini, P., Cucci, L., Panaro, MA, Di Noia, MA, Calvello, R., dkk.,
2011.Pembawa sitrat mitokondria: pemain baru dalam peradangan. Biokimia. J. 438,
433–436.
Izquierdo, E., Cuevas, VD, Fernandez-Arroyo, S., Riera-Borrull, M., Orta-Zavalza, E., Joven,
J., et al., 2015.Membentuk kembali polarisasi makrofag manusia melalui modulasi
jalur katabolik glukosa. J. Imunol. 195, 2442–2451.
Johnson, AR, Milner, JJ, Makowski, L., 2012.Jalan raya peradangan: metabolisme
mempercepat lalu lintas inflamasi pada obesitas. Imunol. Wahyu 249, 218–238.
Jones, KA, Peterlin, BM, 1994.Kontrol inisiasi dan pemanjangan RNA pada proliferasi HIV-1
ibu. Tahun. Pendeta Biokimia. 63, 717–743.
Josefsson, L., von Stockenstrom, S., Faria, NR, Sinclair, E., Bacchetti, P., Killian, M., dkk.,
2013.Reservoir HIV-1 pada delapan pasien yang memakai terapi antiretroviral penekan jangka
panjang stabil dengan sedikit perubahan genetik dari waktu ke waktu. Proses Natl. Acad. Sains. AS
110, E4987–E4996.
Kachko, I., Maissel, A., Mazor, L., Ben-Romano, R., Watson, RT, Hou, JC, dkk., 2009.
Resistensi insulin adiposit postreceptoral yang diinduksi oleh nelfinavir disebabkan oleh
ketidakpekaan PKB/Akt terhadap phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate. Endokrinologi
150, 2618–2626.
Kastirr, I., Crosti, M., Maglie, S., Paroni, M., Steckel, B., Moro, M., et al., 2015.Kekuatan sinyal
dan persyaratan metabolisme mengontrol diferensiasi Th17 yang diinduksi sitokin dari sel T
manusia yang tidak terikat. J. Imunol. 195, 3617–3627.
 CS Palmer dkk. / EBioMedicine 6 (2016) 31–41
Kinet, S., Swainson, L., Lavanya, M., Mongellaz, C., Montel-Hagen, A., Craveiro, M., et al.,
2007.Domain pengikat reseptor terisolasi dari amplop HTLV-1 dan HTLV-2 mengikat Glut-1
pada sel T CD4+ dan CD8+ yang diaktifkan. Retrovirologi 4, 31.
Koenen, TB, Stienstra, R., van Tits, LJ, de Graaf, J., Stalenhoef, AF, Joosten, LA, dkk.,
2011.Hiperglikemia mengaktifkan transkripsi IL-1beta yang dimediasi caspase-1 dan TXNIP dalam
jaringan adiposa manusia. Diabetes 60, 517–524.
Kotler, DP, 1998.Terapi antioksidan dan infeksi HIV: 1998. Am. J.Clin. Nutr. 67, 7–9. Kovitz,
CA, Morgello, S., 1997.Ekspresi transporter glukosa serebral pada infeksi HIV.
Acta Neuropatol. 94, 140–145.
Kumar, P., Natarajan, K., Shanmugam, N., 2014.Ekspresi yang digerakkan oleh glukosa tinggi dari pro-
sitokin inflamasi dan gen kemokin dalam limfosit: mekanisme molekuler ekspresi
gen keluarga IL-17. Sel. Sinyal. 26, 528–539.
Lan, X., Cheng, K., Chandel, N., Lederman, R., Jhaveri, A., Husain, M., et al., 2013.Tinggi
glukosa meningkatkan masuknya HIV ke dalam sel T melalui upregulasi CXCR4. J.Leukoc.
Biol. 94, 769–777.
Lokal, JW, Cantley, LC, 2011.Fluks metabolik dan regulasi sel mamalia
pertumbuhan. Metabolisme Sel. 14, 443–451.
Loftus, RM, Finlay, DK, 2016.Imunometabolisme: metabolisme sel menjadi imun
pengatur. J.Biol. kimia 291, 1–10.
Loisel-Meyer, S., Swainson, L., Craveiro, M., Oburoglu, L., Mongellaz, C., Costa, C., et al.,
2012.Transportasi glukosa yang dimediasi glut1 mengatur infeksi HIV Proses Natl. Acad.
Sains. AS 109, 2549–2554.
Ma, KL, Liu, J., Gao, M., Wang, CX, Ni, J., Zhang, Y., et al., 2014.Aktivasi kon-
upeti untuk pembentukan sel busa di arteri radial pasien dengan stadium akhir penyakit
ginjal. Klinik. Nefrol. 81, 396–404.
Macintyre, AN, Gerriets, VA, Nichols, AG, Michalek, RD, Rudolph, MC, Deoliveira, D.,
et al., 2014.Pengangkut glukosa Glut1 secara selektif penting untuk aktivasi Sel T CD4
dan fungsi efektor. Metabolisme Sel. 20, 61–72.
MacIver, NJ, Michalek, RD, Rathmell, JC, 2013.Regulasi metabolik limfosit T.
Tahun. Pendeta Immunol. 31, 259–283.
Maggi, L., Santarlasci, V., Capone, M., Peired, A., Frosali, F., Crome, SQ, et al., 2010.CD161
adalah penanda dari semua subset sel T penghasil IL-17 manusia dan diinduksi oleh RORC.
eur. J. Imunol. 40, 2174–2181.
Maisa, A., Hearps, AC, Angelovich, TA, Pereira, CF, Zhou, J., Shi, MD, et al., 2015.Mono-
cytes dari orang yang terinfeksi HIV menunjukkan penghabisan kolesterol gangguan dan peningkatan
pembentukan sel busa setelah migrasi transendothelial. AIDS 29, 1445–1457.
Malide, D., Davies-Hill, TM, Levine, M., Simpson, IA, 1998.Lokalisasi yang berbeda dari GLUT-
1, -3, dan -5 pada makrofag yang berasal dari monosit manusia: efek aktivasi sel. Saya.
J. Physiol. 274, E516–E526.
Martinet, W., De Loof, H., De Meyer, GR, 2014.penghambatan mTOR: strategi yang menjanjikan untuk
stabilisasi plak aterosklerotik. Aterosklerosis 233, 601–607. McFadden, K., Hafez, AY,
Kishton, R., Messinger, JE, Nikitin, PA, Rathmell, JC, dkk.,
2016.Stres metabolik adalah penghalang bagi keabadian sel B yang dimediasi virus Epstein-Barr.
Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat
Merrill, JE, Koyanagi, Y., Chen, IS, 1989.Interleukin-1 dan tumor necrosis factor alpha
dapat diinduksi dari fagosit mononuklear oleh human immunodeficiency virus tipe 1 yang
berikatan dengan reseptor CD4. J.Virol. 63, 4404–4408.
Michalek, RD, Gerriets, VA, Jacobs, SR, Macintyre, AN, MacIver, NJ, Mason, EF, dkk.,
2011.Canggih: program metabolisme oksidatif glikolitik dan lipid yang berbeda sangat
penting untuk efektor dan subset sel T CD4 + pengatur. J. Imunol. 186, 3299–3303. Mills, EL,
O'Neill, LA, 2016.Pemrograman ulang metabolisme mitokondria dalam makrofag
sebagai sinyal anti inflamasi. eur. J. Imunol. 46, 13–21.
Morris, D., Guerra, C., Donohue, C., Oh, H., Khurasany, M., Venketaraman, V., 2012.
Mengungkap mekanisme penurunan glutathione pada individu dengan infeksi HIV.
Klinik. Dev. Imunol. 2012, 734125.
Nguyen, D., Hsu, JW, Jahoor, F., Sekhar, RV, 2014.Efek peningkatan glutathione dengan
suplemen sistein dan glisin pada oksidasi bahan bakar mitokondria, sensitivitas insulin, dan
komposisi tubuh pada pasien yang terinfeksi HIV yang lebih tua. J.Clin. Endokrinol. Metab.
99, 169–177.
Oestreich, KJ, Baca, KA, Gilbertson, SE, Hough, KP, McDonald, PW, Krishnamoorthy,
V., et al., 2014.Bcl-6 secara langsung menekan program gen dari jalur glikolisis. Nat.
Imunol. 15, 957–964.
Omenetti, S., Pizarro, TT, 2015.Sumbu Treg/Th17: keseimbangan dinamis yang diatur oleh
mikrobioma usus. Depan. Imunol. 6, 639.
O'Neill, LA, Pearce, EJ, 2016.Imunometabolisme mengatur sel dendritik dan makrofag
fungsi. J.Exp. Kedokteran 213, 15–23.
Palmer, CS, Crowe, SM, 2012.Peran metabolisme glukosa dan lipid dalam patogenesis
infeksi HIV-1. Kur. Tren Immunol. 13, 37–50.
Palmer, CS, Crowe, SM, 2014a.Uji klinis Panobinostat menyoroti tantangan untuk
bangsal penyembuhan HIV. Lancet HIV 1, e103.
Palmer, CS, Crowe, SM, 2014b.Bagaimana metabolisme monosit memengaruhi peradangan
dan penuaan selama infeksi HIV kronis? AIDS Res. Bersenandung. Retrovir. 30, 335–336.
Palmer, CS, Ostrowski, M., Henstridge, DC, Lam, L., Zhou, J., Saleh, S., et al., 2013.Glukosa
Metabolisme merupakan proses integral dalam aktivasi sel T CD4+ dan peradangan pada
subjek yang terinfeksi HIV-1. Aktivasi Kekebalan Keystone pada Infeksi HIV: Mekanisme
Dasar dan Implikasi Klinis, Colorado, AS.
Palmer, CS, Ostrowski, M., Gouillou, M., Tsai, L., Yu, D., Zhou, J., et al., 2014a.Ditingkatkan
aktivitas metabolisme glukosa dikaitkan dengan aktivasi dan penipisan sel T CD4+
selama infeksi HIV kronis. AIDS 28, 297–309.
Palmer, CS, Anzinger, JJ, Zhou, J., Gouillou, M., Landay, A., Jaworowski, A., et al., 2014b.
Glut1 yang mengekspresikan monosit pro-inflamasi meningkat pada subjek HIV-1+ yang diobati
dengan cART dan tidak diobati. J. Imunol.
Palmer, CS, Hussain, T., Duette, G., Weller, TJ, Ostrowski, M., Sada-Ovalle, I., et al., 2015a.
Regulator metabolisme glukosa dalam sel T CD4 dan CD8. Int. Pendeta Immunol. 1-12.
Palmer, CS, Ostrowski, M., Balderson, B., Christian, N., Crowe, SM, 2015b.Metabolisme glukosa
olisme mengatur aktivasi, diferensiasi, dan fungsi sel T. Depan. Imunol. 6, 1.
41
Pereira, LA, Bentley, K., Peeters, A., Churchill, MJ, Deacon, NJ, 2000.Sebuah kompilasi sel-
interaksi faktor transkripsi lular dengan promotor HIV-1 LTR. Asam Nukleat Res. 28,
663–668.
Perl, A., Banki, K., 2000.Kontrol genetik dan metabolik dari transmem- mitokondria
potensi bran dan produksi perantara oksigen reaktif pada penyakit HIV. Antioksidan. Sinyal
Redoks. 2, 551–573.
Powell, JD, Pollizzi, KN, Heikamp, EB, Horton, MR, 2011.Regulasi kekebalan tubuh
spons oleh mTOR. Tahun. Pendeta Immunol.
Purton, JF, Tan, JT, Rubinstein, MP, Kim, DM, Sprent, J., Surh, CD, 2007.Antivirus
Sel T memori CD4+ bergantung pada IL-15. J.Exp. Kedokteran 204, 951–961. Rasmussen, TA,
Tolstrup, M., Brinkmann, CR, Olesen, R., Erikstrup, C., Solomon, A., et al.,
2014.Panobinostat, inhibitor histone deacetylase, untuk reaktivasi virus laten pada
pasien terinfeksi HIV dengan terapi antiretroviral supresif: fase 1/2, kelompok
tunggal, uji klinis. Lancet HIV 1, e13–e21.
Rodriguez-Mora, S., Mateos, E., Moran, M., Martin, MA, Lopez, JA, Calvo, E., et al., 2015.
Ekspresi Tat intraseluler mengubah fungsi mitokondria dalam sel T: mekanisme
potensial untuk memahami kerusakan mitokondria selama replikasi HIV-1.
Retrovirologi 12, 78.
Roederer, M., Staal, FJ, Osada, H., Herzenberg, LA, 1991.Sel T CD4 dan CD8 dengan tinggi
tingkat glutathione intraseluler hilang secara selektif saat infeksi HIV berlanjut. Int.
Imunol. 3, 933–937.
Roiniotis, J., Dinh, H., Masendycz, P., Turner, A., Elsegood, CL, Scholz, GM, dkk., 2009.
Hipoksia memperpanjang kelangsungan hidup monosit/makrofag dan peningkatan glikolisis
dikaitkan dengan pematangannya dalam kondisi aerobik. J. Imunol.182,7974–7981. Salzano,
S., Checconi, P., Hanschmann, EM, Lillig, CH, Bowler, LD, Chan, P., et al., 2014.
Keterkaitan peradangan dan stres oksidatif melalui pelepasan peroxiredoxin-2
glutathionylated, yang bertindak sebagai sinyal bahaya. Proses Natl. Acad. Sains. AS
111, 12157–12162.
Sen, S., Kaminiski, R., Deshmane, S., Langford, D., Khalili, K., Amini, S., et al., 2015.Peran dari
hexokinase-1 dalam kelangsungan hidup makrofag yang terinfeksi HIV-1. Siklus Sel 14, 980–
989. Shi, LZ, Wang, R., Huang, G., Vogel, P., Neale, G., Green, DR, et al., 2011.HIF1alfa-
jalur glikolitik dependen mengatur pos pemeriksaan metabolik untuk diferensiasi sel
TH17 dan Treg. J.Exp. Kedokteran 208, 1367–1376.
Sierra-Filardi, E., Nieto, C., Dominguez-Soto, A., Barroso, R., Sanchez-Mateos, P.,
Puig-Kroger, A., et al., 2014.CCL2 membentuk polarisasi makrofag oleh GM-CSF dan
M-CSF: identifikasi profil ekspresi gen yang bergantung pada CCL2/CCR2. J. Imunol.
192, 3858–3867.
Sorbara, LR, Maldarelli, F., Chamoun, G., Schilling, B., Chokekijcahi, S., Staudt, L., dkk.,
1996.Infeksi human immunodeficiency virus tipe 1 sel H9 menginduksi peningkatan
ekspresi transporter glukosa. J.Virol. 70, 7275–7279.
Saham, PG, Barin, B., Hatano, H., Rogers, RL, Roland, ME, Lee, TH, et al., 2014.Pengurangan
persistensi HIV setelah transplantasi pada penerima transplantasi ginjal yang terinfeksi HIV.
Saya. J. Transplantasi. 14, 1136–1141.
Sun, H., Kim, D., Li, X., Kiselinova, M., Ouyang, Z., Vandekerchove, L., et al., 2015.Th1/17
polarisasi Sel T CD4 mendukung persistensi HIV-1 selama terapi antiretroviral. J.Virol.
89, 11284–11293.
Tanaskovic, S., Fernandez, S., French, MA, Price, RI, Song, S., Robins, PD, et al., 2011.Engkau-
jaringan mikro tidak terbukti pada computed tomography beresolusi tinggi dan [(1)
(8)F]fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography scans pasien HIV aviraemic
dengan pemulihan sel T CD4(+) yang buruk. AIDS 25, 1235–1237.
Triplett, TA, Curti, BD, Bonafede, PR, Miller, WL, Walker, EB, Weinberg, AD, 2012.
Mendefinisikan subset CD4 + T memori manusia yang berbeda secara fungsional yaitu
CD25POS dan FOXP3NEG. eur. J. Imunol. 42, 1893–1905.
Valverde-Villegas, JM, Matte, MC, de Medeiros, RM, Chies, JA, 2015.Wawasan baru
tentang sel Treg dan Th17 pada Infeksi HIV dan perkembangan penyakit. J. Imunol. Res.
2015, 647916.
Van den Bossche, J., Baardman, J., de Winther, MP, 2015.Karakterisasi metabolik dari
makrofag yang berasal dari sumsum tulang M1 dan M2 terpolarisasi menggunakan analisis fluks
ekstraseluler waktu-nyata. J.Vis. Exp.
Vats, D., Mukundan, L., Odegaard, JI, Zhang, L., Smith, KL, Morel, CR, et al., 2006.Oksida-
metabolisme aktif dan PGC-1beta melemahkan peradangan yang dimediasi makrofag. Metabolisme
Sel. 4, 13–24.
Wagner, TA, McKernan, JL, Tobin, NH, Tapia, KA, Mullins, JI, Frenkel, LM, 2013.Sebuah
peningkatan proporsi sekuens DNA monotipe HIV-1 selama pengobatan antiretroviral
menunjukkan proliferasi sel yang terinfeksi HIV. J.Virol. 87, 1770–1778.
Williams, A., Steffens, F., Reinecke, C., Meyer, D., 2013.Profil sitokin Th1/Th2/Th17 dari
individu yang terinfeksi HIV: pendekatan sitokinomi multivariat. Sitokin 61, 521–526.
Wu, CH, Wu, CF, Huang, HW, Jao, YC, Yen, GC, 2009.Flavonoid alami
menipiskan ekspresi sitokin proinflamasi yang diinduksi glukosa tinggi dalam sel THP-1
monositik manusia. Mol. Nutr. Makanan Res. 53, 984–995.
Wullschleger, S., Loewith, R., Hall, MN, 2006.Pensinyalan TOR dalam pertumbuhan dan metabolisme.
Sel 124, 471–484.
Yao, K., Ge, JB, Sun, AJ, Hong, XW, Shi, HY, Huang, RC, et al., 2006.Efek dan mekanisme
anisme hiperglikemia pada pengembangan dan pematangan dan fungsi kekebalan sel
dendritik yang berasal dari monosit manusia. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 34, 60–64.
Yilmaz, S., Boffito, M., Collot-Teixeira, S., De Lorenzo, F., Waters, L., Fletcher, C., et al., 2010.
Investigasi ritonavir dosis rendah pada sel mononuklear darah tepi manusia
menggunakan ekspresi gen microarray seluruh genom. Genomik 96, 57–65.
Yin, Y., Choi, SC, Xu, Z., Perry, DJ, Seay, H., Croker, BP, et al., 2015.Normalisasi dari
Metabolisme sel T CD4+ membalikkan lupus. Sains. Terjemahan Kedokteran7,274ra218.
Yin, Y., Choi, SC, Xu, Z., Zeumer, L., Kanda, N., Croker, BP, et al., 2016.Oksidasi glukosa adalah
penting untuk aktivasi sel T CD4+ pada model tikus lupus eritematosus sistemik. J.
Imunol. 196, 80–90.
Zheng, Y., Delgoffe, GM, Meyer, CF, Chan, W., Powell, JD, Anergik, T., 2009.Sel adalah
secara metabolik anergik. J. Imunol. 183, 6095–6101.