MAKALAH

SEL-SEL YANG BERPERAN DALAM ASMA BRONKIAL KRONIS

Disusun Oleh:

Andika Pratama G99162088 (O-02)

Avicena Hafsah P G99162097 (O-17)
Classidio Primasa M G99171014 (N-09)
M. Hanif Nur Rohman G99171027 (N-10)
Slamet Riyadi G99161094 (O-01)

Pembimbing :
Dr. Ismiranti Andarini, Sp.A., M.Kes

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

FK UNS/ RSUD DR. MOEWARDI
2017
 SEL-SEL YANG BERPERAN DALAM ASMA BRONKIAL KRONIS

Asma adalah gangguan inflamasi kronik pada saluran napas yang

melibatkan banyak sel dan elemennya. Inflamasi kronik tersebut berkaitan dengan
hiperesponsif saluran napas yang menyebabkan gejala episode berulang berupa
mengi, sesak napas, rasa berat di dada, dan batuk, terutama malam atau pagi hari.
Episode berulang tersebut berhubungan dengan obstruksi jalan napas yang luas,
bervariasi, dan seringkali reversibel dengan/tanpa pengobatan. (James,Wenzel,
2007)

Gambar 1
Jalur imun  yang memperantarai  penyakit  alergi  paru-paru.  (i) Alergen  awal
memimpin  serapan  oleh  paru-paru  konvensional  DCs  dan  mereka  migrasi  ke
daerah getah bening node menggunakan CCL19 / 21-CCR7 interaksi. Di itu node,

1
DCs  mengatur  MHC  kelas  Tergantung-II  generasi  dari  CD4  +  Th2  sel  dan
konsekuensinya  B  sel  (dan,  di  belok,  plasma  sel)  produksi  dari  spesifik alergen
IgE. (ii) Kronis alergen eksposur penyebab IgE cross-linking dan Fc  RI signaling,
yang menyebabkan aktivasi sel mast (dan kemungkinan basofil dan jenis sel
lainnya), dengan perekrutan tim efi Th2 ke jalan napas. Th2 sel produksi dari IL-4
dan / atau  IL-13  memimpin  untuk  kalau tidak  diaktifkan
macrophagedifferentiation,  sementara  IL-5  generasi  memimpin  untuk  akumulasi
eosinofil dan lebih lanjut IL-13 produksi di itu jalan nafas (aku aku aku) Tambahan
T sel subset bahwa mengatur itu alergi tanggapan termasuk Th17, Th9, dan Treg
itu mungkin mempengaruhi itu Th2 tanggapan dan mungkin bertindak mandiri dari
ini  tanggapan  sebagai  baik.  (iv)  IL-13  (sebagai  baik  sebagai  lain  sitokin)
mendorong lendir sel metaplasia (MCM) dan jalan nafas hiperaktif (AHR) bahwa
adalah  ciri  dari  alergi  asma.  Diubah  dengan  izin  dari  itu  Amerika  Journal  of
Pernapasan Sel dan Molekuler Biologi (140).

Sebuah perspektif praktis, hipotesis Th2 telah menghasilkan pendekatan

yang terfokus dan terkadang dogmatis untuk diagnosis dan terapi asma. SEBUAH
beberapa dari ini terapeutik pendekatan, seperti itu sebagai reseptor leukotrien
antagonis dan anti-IgE antibodi, memiliki tercapai terbatas penerimaan (37, 38).
Lainnya, untuk contoh, IL-4, IL-5, dan Penghambatan IL-13, menunjukkan
beberapa tingkat manfaat pada subset penderita asma di awal klinis studi (39-42).
Namun, ini pendekatan mungkin memiliki berhasil di paling sedikit di bagian
karena mereka juga kebetulan secara tidak sengaja target itu bawaan imun sistem.
Di antara Kasus, sarana yang agak terbatas untuk secara signifikan mencegah
dan / atau menyembuhkan inflamasi proses di asma, terutama parah Asma, tetap
mengecewakan (35).
Tinjauan ini akan meninjau kembali komponen kekebalan tubuh asma dan
meringkas beberapa kemajuan yang menghasilkan revi-

Kami memahami mekanisme patogenik. Ini termasuk peran utama sistem

kekebalan bawaan yang tidak terduga dalam patogenesis asma eksperimental dan
bukti yang muncul bahwa kejadian serupa dapat terjadi pada manusia dengan

2
penyakit kronis. obstruktif paru-paru penyakit karena untuk asma sebagai baik
sebagai penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). Sekarang tampak mungkin
bahwa sistem kekebalan tubuh bawaan dapat berfungsi secara independen dari
adaptif imun sistem di beberapa kasus dan di sinergi dengan itu di lain, dan
kontribusi relatif dari kedua sistem mungkin menjelaskan penyakit heterogenitas
antara pasien. Di tambahan, kita menyumpahi dis- bagaimana ini imun wawasan
ke itu tanggapan untuk virus pernafasan bisa memimpin untuk baru terapeutik
strategi dan dengan demikian tunggu dulu akut menular penyakit dan kronis
inflamasi penyakit dari saluran udara paru di masa depan.

Sel epitel dan penyakit virus

Pernapasan virus mungkin membuat awal kontak dengan di paling sedikit
tiga populasi sel kritis di jalan napas: sel epitel mukosa, yang menyediakan rumah
bagi sebagian besar virus; ruang udara dan jaringan makrofag, yang menghapus
paling dari itu virus; dan penduduk dan bermigrasi DC, yang proses dan
mengangkut beberapa dari itu virus untuk melangkahi itu imun sistem. Ini
paradigma menggambarkan itu epitel sel sebagai Sebuah pasif korban di itu imun
tanggapan, tapi sebuah alternatif lihat ini bahwa jalan nafas epitel sel (dan epitel
pembatas sel di umum) adalah aktif sentinel Ini ide itu diturunkan semula dari
bukti dan intuisi saat penelitian asma eksperimental (43). Kita sekarang mengakui
bahwa jalan nafas epitel sel merupakan Sebuah khusus sistem bahwa koordinat
sebuah rumit pertarungan dengan menyerang mikroba, terutama di itu kasus dari
pernafasan infeksi virus (44). Serangkaian jalur molekuler yang saling tumpang
tindih dan berlebih (mewakili biologi sistem yang terbaik) terlibat dalam
menentukan sel mana yang harus hidup dan yang harus menjalani apoptosis,
nekrosis, atau autophagy. Di tengah kompleksitas ini, satu jalur jalan bahwa
muncul sebagai kritis untuk tuan rumah pertahanan dan kontribusi untuk asma
didasarkan pada transduksi sinyal IFN. Jadi, meski begitu utama tempat tinggal
untuk pernafasan virus (atau mungkin Karena itu), sel epitel jalan nafas secara
khusus dipusatkan pada produksi IFN yang manjur dan akibat ekspresi dari
ratusan dari IFN-dirangsang gen (ISG). Ini ISG menyandi protein bahwa kontrol

3
tingkat virus langsung oleh menghambat virus produksi atau secara tidak langsung
oleh mengaktifkan sel imun dan membunuh sel inang yang menyimpan virus (45).
Meskipun itu kompleksitas dari itu Pensinyalan IFN jaringan, saya t selalu
bergantung di STAT1 sebagai Sebuah menguasai pengatur dari ISG ekspresi (46,
47). Jika ini jaringan aku s secara genetis cacat (misalnya, karena untuk STAT1
kekurangan) pada tikus atau manusia, pembawa acara sering mengalah pada
infeksi virus yang mematikan (48). Bahkan, itu fungsional tingkat dari ini
antivirus tanggapan, sebagaimana dinilai oleh jumlah produksi dan pensinyalan
IFN, nampaknya berkorelasi dengan tingkat perlindungan host. Sebagai contoh,
tingkat IFN  Induksi gen sebagai respons terhadap infeksi RSV pada monosit
darah tali pusat dapat memprediksi kemungkinan infeksi saluran pernafasan di itu
pertama tahun dari kehidupan (36). Di ini kasus, itu menurunkan itu Produksi
IFN, semakin besar kemungkinan anak tersebut mengembangkan penyakit
pernafasan. Ini temuan mungkin melengkapi downregulation dari itu Tanggapan
IFN ditemukan di T sel di alergi dan asma (16, 17, 49-56). Di salah satu kasus,
Sebuah kekurangan dari Tergantung IFN kontrol dari virus pernafasan mungkin
memberikan sebuah individu lebih rentan untuk berkembang atau diperburuk
asma.
Apakah ada cacat dalam pengendalian tergantung IFN respirasi virus di itu
tingkat dari jalan nafas epitel sel dan apakah Cacat ini menyebabkan asma tetap
kurang pasti. Bekerja dalam model eksperimental menunjukkan bahwa
kekurangan sinyal IFN pada epitel saluran napas sel akan kompromi tuan rumah
pertahanan melawan virus pernafasan (44, 46, 57-59). Apalagi model dan studi
epidemiologi ini menunjukkan bahwa Sebuah lebih parah infeksi aku s lebih
mungkin untuk menuju ke asma. Beberapa studi menunjukkan Sebuah
kekurangan di IFN-  dan IFN-  produksi sebagai respons terhadap inokulasi
HRV pada sel epitel jalan nafas berbudaya dari penderita asma melawan normal
subjek menyarankan bahwa pengamatan ini diterjemahkan ke pasien manusia (60,
61). Studi lain menunjukkan bahwa sinyal IFN abnormal juga merupakan
penyebab asma (62), dan genetik analisis telah ditunjukkan ISG keterkaitan pada
asma subjek (63, 64). Namun, lainnya memiliki ditemukan bahwa kontrol

4
replikasi virus dan produksi IFN juga mungkin cacat pada jalan nafas epitel sel
dari pasien dengan lain jenis dari Penyakit inflam- matory saluran napas,
misalnya, PPOK dan cystic fibrosis (65-67). Apalagi, bahkan dalam kasus asma,
tidak semua laporan setuju Sebuah

cacat pada kontrol IFN-dependent replikasi virus ex vivo atau in vivo (18,
68-72). SEBUAH lebih baik pengertian dari itu isu akan membutuhkan a luas
analisis dari mengetik SAYA, II, dan / atau AKU AKU AKU IFN tingkat dan /
atau pensinyalan aktivitas selama virus infeksi di asma melawan Subjek normal,
tapi ini sulit di capai sebagian karena logistik tantangan dari mengkuantifikasi
IFN dan sesuai viral load di vivo Sebagai dijelaskan di bawah, namun, ini situasi
aku s masih sebuah kesempatan untuk anti asma intervensi sebagai baik sebagai
Sebuah preseden untuk menentukan faktor epitel lain yang mungkin
mengendalikan penyakit virus. Demikian, jalan nafas epitel sel mungkin juga
menjadi Sebuah sumber dari hakiki faktor anti virus dan sitokin imunoregulasi,
yang keduanya tidak memerlukan IFN produksi.

Sel kekebalan bawaan dan penyakit virus

Dengan beberapa gelar dari ironi, penerimaan dari itu hipotesa bahwa yang
bawaan imun sistem positif merangsang itu pengembangan asma datang dengan
itu pengertian bahwa jalan nafas epitel Sel mungkin juga menjadi sumber sitokin
Th2. Secara khusus, bukti muncul bahwa produksi epitel IL-25, stroma thymus
lym- phopoietin (TSLP), dan / atau IL-33 mungkin mendorong Th2 tanggapan
(terutama dalam bentuk produksi IL-13) dan pada gilirannya mengakibatkan
penyakit sifat bahwa adalah ciri dari asma (73-84). Ini Masalah secara alami
menyebabkan pencarian sel kekebalan bawaan yang mungkin bisa merespons
untuk epitel sitokin dengan sebuah meningkat di IL-13 produksi. SEBUAH seri
dari laporan diidentifikasi garis keturunan negatif limfoid sel (analog dengan yang
ditemukan di usus) yang merespons IL-25 dan IL-33 oleh memproduksi IL-13 dan
IL-5 (85-88). Mengikuti laporan mencatat bahwa sel-sel yang relatif jarang ini
(yang diberi nama sel-sel non-B / non-T, sel pembantu alami, nuosit, atau sel

5
limfoid bawaan) merupakan sumber utama IL-13 di paru setelah tantangan dengan
sebuah alergen (ovalbumin) atau itu cacing N. brasiliensis (89, 90). Temuan ini
mengejutkan mengingat banyaknya biasa eosinofil dalam kondisi ini dan
kemampuan tingkat tinggi eosinofil untuk IL-13 produksi. Sebuah laporan terkait
mengusulkan hal itu bawaan limfoid sel juga menengahi itu jalan nafas
peradangan dan hiperaktif bahwa terjadi hanya satu hari setelah IAV infeksi pada
tikus (91). Di ini kasus, itu virus mengaktifkan alveolar makrofag untuk
menghasilkan IL-33 yang merangsang sel limfoid bawaan untuk menghasilkan
IL-13. Namun, kita adalah masih hilang sebuah percobaan bahwa selektif blok sel
limfoid bawaan endogen dan menunjukkan kontribusi populasi sel asli pada tipe
demam asma. Ini langkah akan menjadi kritis untuk menggunakan ini imun sel
acara sebagai target biomarker dan terapeutik di Indonesia manusia.
Kelemahan lain yang patut diperhatikan untuk mempelajari asma adalah
jumlah yang biasa kekurangan dari fisiologis relevansi dari eksperimental model
dan persyaratan petugas untuk menerjemahkan temuan dalam model untuk
manusia dengan asma. Sebagai contoh, sebuah eksperimen yang jelas dalam
model hewan akan mengeksplorasi tion connec- mungkin antara bronkiolitis RSV
yang parah dan asma. Namun, patogen manusia seperti RSV hanya memiliki
replikasi terbatas di Indonesia Sebuah hewan pengerat tuan rumah (92), mungkin
menjelaskan itu relatif Efek RSV jangka pendek pada peradangan saluran nafas
dan disfungsi pada tikus. Hasil seperti itu tidak sesuai dengan spektrum lengkap
pengalaman klinis pada manusia, di mana efek RSV pada peradangan saluran
udara dan itu pengembangan dari postviral asma mungkin ditunda atau mungkin
terakhir untuk minggu, bulan, atau bahkan tahun. Demikian pula, meskipun
genetik manipulasi untuk kebaikan infeksi, HRV juga pameran a relatif rendah
tingkat dari replikasi dan akibat penyakit di model mouse (93, 94). Mungkin
kesulitan eksperimental ini akan membaik dengan isolasi kelompok yang lebih
agresif HRV-C

6
 spesies (95). Meskipun demikian, HRV serta infeksi RSV dan IAV memiliki
semua telah ditunjukkan untuk memburuk disebabkan alergen asma dalam
percobaan model (93, 94, 96-98), pemeliharaan itu kemungkinan itu alergen virus
sinergi aku s sebuah pemrakarsa atau pelakunya dari penyakit di masa kecil dan
masa dewasa.
Sementara itu, masih perlu dikembangkan model infeksi virus bahwa
Hasilnya di jangka panjang eksperimental asma. Menuju itu akhir, saya t aku s
mungkin untuk menghapus itu hambatan di tuan rumah jarak untuk RSV (dan lain
manusia patogen) oleh mengganti itu mouse yang sesuai paramyxovirus dikenal
sebagai mouse parainfluenza virus tipe I atau Sendai virus (SeV). Ini alternatif
menyediakan untuk Sebuah model itu meniru kardinal fitur dari itu manusia
penyakit proses, termasuk akut bronkiolitis (sebagai ditemukan di Terinfeksi RSV
bayi) diikuti dengan kronis (mungkin kekal) jalan nafas peradangan, lendir
overpro- duction, dan hiperaktif bahwa tergantung di genetik kerentanan (as
ditemukan di penderita asma anak-anak, remaja, dan orang dewasa) (99-101). Itu
SeV mouse model telah terbukti berguna untuk pengertian Peristiwa nological
immu- menyebabkan penyakit akut dan penyakit saluran napas kronis setelah
virus infeksi (Angka 2). Di istilah dari akut postviral penyakit, model telah
diizinkan untuk lebih lengkap definisi dari itu bawaan dan adaptif imun tanggapan

7
bahwa kontrol dan kemudian membersihkan tidak penting pernafasan virus.
Sebagai diperkenalkan atas, sana aku s sebuah muncul pemahaman dari tepat
bagaimana jalan nafas epitel sel berpartisipasi dalam ini aspek dari tuan rumah
pertahanan. Di tertentu, itu kapasitas dari sel epitel jalan nafas untuk produksi dan
pensinyalan IFN muncul sebagai persyaratan utama untuk mengandung infeksi
virus dan mencegah postviral asma (46, 102). Di konser dengan itu epitel
kontribusi untuk virus kontrol, sana aku s juga Sebuah lebih baik kesadaran dari
itu peran dari paru-paru makrofag di itu antivirus tuan rumah tanggapan. Untuk
Contoh, tindakan tak terduga dari chemokine CCL5 memungkinkan adanya
makrofag untuk menghindari virus-induced sel kematian dan dengan demikian
terus tugas dari virus izin (103). Kita juga memahami di paling sedikit beberapa
dari potongan untuk bagaimana ini bawaan tanggapan isyarat itu selanjutnya
adaptif tanggapan untuk mencapai penuh izin dari itu virus dan Proteksi lagi virus
sejenis di masa depan. Unsur-unsur penting termasuk mempersenjatai DC dari
CD8 + (dan CD4 + ) T sel sitotoksisitas untuk lisis dari sel yang terinfeksi sebagai
baik sebagai CD4 + T sel membantu untuk B sel dan plasma sel produksi antibodi
antiviral (104-106).
Dari itu perspektif dari asma, namun, itu nyata keuntungan Model mouse
SeV adalah bahwa ia mewujudkan pola peradangan saluran napas, hiperaktivitas,
dan produksi berlendir lendir yang berkembang dan bertahan lama setelah
pembersihan virus menular. Waktu yang diperpanjang dari proses postviral ini
lebih baik meniru itu klinis pengalaman bahwa link parah RSV bronkiolitis
sampai Sebuah jangka panjang mengi penyakit di awal masa kecil, dan mungkin
ke kronis obstruktif paru-paru penyakit bahwa membuat naik itu spektrum dari
asma dan (sebagai kita adalah belajar) PPOK di kemudian kehidupan sebagai
baik. Model telah mengungkapkan dua baru berpotensi asthmagenic jalur: satu
terkemuka dari konvensional DCs untuk Th2 sel (107, 108), dan yang lain dari
APC (DC atau makrofag) ke sel NKT (iNKT) invarian ke monosit dan makrofag
alternatif (M2) (109). Itu pertama jalan aku s bertanggung jawab untuk itu awal /
transien penyakit itu muncul di 3 minggu setelah virus inokulasi dan fitur
Tergantung IFN-  /  ekspresi dan IgE-dependent pengaktifan dari itu reseptor

8
IgE afinitas tinggi (Fc  RI) pada DC dan akibatnya produksi CCL28 untuk
merekrut sel CD4 + T yang memproduksi IL-13 ke saluran udara (107).
Sambungan antara IFN dan DC memerlukan interaksi tergantung CD11b dengan
subset CD49 + PMN (108). Jalur ini dengan demikian mengandung komponen
bawaan dan adaptif imun sistem. Itu kedua jalan aku s bertanggung jawab untuk

itu terlambat / kronis penyakit bahwa berkembang sepenuhnya di 7 minggu

setelah inokulasi dan didorong oleh respon imun bawaan yang bergantung di
iNKT sel bahwa adalah diprogram untuk mengaktifkan makrofag untuk
menghasilkan IL-13 (109, 110). Itu interaksi antara iNKT sel dan makrofag
tergantung di kontak antara itu semi invarian V  14J  18-TCR pada sel-sel
iNKT paru dan MHC-oligomorfik seperti protein CD1d di makrofag sebagai baik
sebagai NKT sel produksi IL-13 yang mengikat reseptor IL-13 (IL-13R) pada
makrofag (109). Ini jalan muncul untuk fungsi independen dari sistem imun
adaptif. Masing-masing jalur ini menyediakan biomarker baru dan terapeutik
target untuk klinis aplikasi.
Langkah penting berikutnya untuk pendekatan ini (dan yang lainnya
menyukainya) adalah untuk mengetahui apakah kelainan serupa pada sistem
kekebalan bawaan juga ditemukan pada asma dan dalam bentuk PPOK yang juga
dapat menampakkan peradangan saluran napas, overproduksi lendir, dan
hiperaktivitas. Ini terjemahan aku s hanya awal, tapi saya t telah telah ditunjukkan
bahwa itu afinitas tinggi IgE reseptor aku s ditemukan di manusia DC di perifer
darah sampel dari anak-anak sebagai awal sebagai satu tahun umur (111). Analisis
dari itu kedua imun sumbu aku s menantang disebabkan oleh itu keanehan dari
NKT sel dan itu perlu untuk spesifik biomarker dari M2 makrofag di paru-paru
tisu. Ini masalah bisa menjadi Diatasi sebagian dengan menggunakan eksplan
seluruh paru dari pasien yang menjalani transplantasi untuk parah PPOK bahwa
terus untuk nyata peradangan jalan nafas Analisis bukti-konsep dari sejumlah
kecil ini pasien disediakan pendahuluan bukti dari meningkat jumlah iNKT sel
dan IL-13-positif makrofag di itu paru-paru di con- cert dengan lendir kelebihan
produksi (109). Selanjutnya analisis didefinisikan chitinase 1 sebagai Sebuah

9
relatif selektif penanda dari M2 makrofag aktivasi dan menemukan peningkatan
kadar kitinase 1 di paru-paru dan juga perifer darah sampel di Sebuah lebih besar
kelompok dari PPOK pasien (112). Sini lagi, itu M2 makrofag kelainan itu paling
menonjol di itu dengan parah penyakit. Baru analisis dari 15-lipoxygenase-2 (15-
LOX-2) sebagai penanda makrofag M2 tambahan memberikan hasil serupa (113).
Analisis sumbu makro makro NKT sel pada asma masih dalam penelitian.
Investigasi awal menemukan peningkatan jumlah tingkat sel iNKT pada sampel
dari alergi asma pasien di baseline (114), sementara lainnya menyarankan tidak
ada kenaikan di baseline atau sebuah meningkat terutama dengan alergen
tantangan atau itu kehadiran dari parah asma (115-117). Tidak studi namun
menilai tingkat aktivasi sel iNKT pada asma (atau COPD), yang mungkin terjadi
untuk menjadi lebih informatif bahwa perhitungan langka sel populasi. Sebuah
awal analisis juga mengungkapkan pendahuluan bukti dari IL-13-posi- tive
makrofag di BAL sampel dari Sebuah kecil jumlah dari pasien dengan parah asma
(109), tapi spidol dari M2 makrofag perbedaan bahwa adalah lebih stabil dan
menyatakan di lebih tinggi tingkat dibanding sitokin adalah mungkin untuk
menjadi lebih dapat diandalkan Meningkat tingkat dari kitinase 3L1 ditemukan
pada darah perifer dan makrofag paru-paru (juga neutrofil dan sel epitel) sebagai
tanda kemungkinan makrofag M2 pengaktifan di asma (118). Sini lagi, itu
kelainan muncul paling menonjol di itu paling parah formulir dari asma. Awal
kerja juga menyarankan bahwa ekspresi tingkat dari 15-LOX isoforms (15-LOX-1
melawan 15-LOX-2) mungkin menjadi sanggup untuk membedakan aktivasi
epithe- lial versus makrofage untuk membentuk pola M2 aktivasi kekebalan pada
asma dan COPD (113). Diperlukan kerja lebih lanjut untuk sepenuhnya
menentukan sumbu kekebalan hulu untuk makroase M2 pengaktifan di asma, dan
di tertentu untuk menentukan itu relatif atau mungkin sinergis peran dari itu
bawaan dan adaptif respon imun untuk virus dan alergen. Meskipun begitu, ini
klinis biofuel mungkin menjadi dikembangkan sebagai alat untuk sabar stratifikasi
itu bisa membuktikan berguna untuk diarahkan imun terapi.

10
 Gambar 2
Jalur kekebalan menuju penyakit paru postviral. (i) Penyakit virus awal
ditandai oleh induksi IFN-  /  /  dan ekspresi ISG untuk mengendalikan
replikasi virus dan meningkatkan kematian sel dan fagositosis berikutnya oleh
makrofag yang dilindungi CCL5. (ii) Penyakit virus yang terlambat termasuk
migrasi DC ke kelenjar getah bening regional untuk generasi MHC yang
bergantung pada I sel CD8 + T dan generasi MHC kelas II yang bergantung pada
CD4 + Th2 sel dan akibat B sel (dan, di belok, plasma sel) produksi dari antivirus
antibodi (termasuk IgE). (aku aku aku) Akut postviral penyakit ditandai oleh IFN-
 /  - dan CD49 + polimorfonuklear (PMN) tergantung sel upregulation dari Fc
 RI ekspresi di penduduk paru-paru DCs Di belok, Aktivasi Fc  RI oleh virus
antigen dan antivirus IgE memimpin untuk itu produksi dari CCL28 dan itu
pengerahan dari Ekspresi CCR10 IL-13-produksi Th2 sel ke itu paru-paru. (iv)
Untuk kronis postviral penyakit, virus-diaktifkan APCs mengatur Tergantung
CD1d glikolipid antigen presentasi dan aktivasi konsekuen dari iNKT sel. Ini
iNKT sel kemudian berinteraksi langsung dengan paru-paru makrofag melalui IL-
13-IL-13R dan invarian V  14 TCR-CD1d interaksi. Ini sinyal memimpin untuk
meningkat ekspresi dari IL-13R dan produksi dari IL-13 bahwa drive Sebuah
positif umpan balik loop untuk memperkuat IL-13 produksi dan pengaktifan dari
M2 makrofag, ditandai oleh chitinase 1 dan arakidonat 15-LOX ekspresi. Di ini
imun sumbu, itu jalan nafas epitel sel mungkin juga melepaskan sitokin
(misalnya, IL-25, TSLP, dan IL-33) bahwa menyumbang untuk imun sel
pengaktifan dan kronis inflamasi penyakit di itu bentuk dari asma dan PPOK.

11
Diubah dengan izin dari itu Amerika Jurnal dari Pernapasan Sel dan Molekuler
Biologi (140).

Langkah selanjutnya untuk studi ini adalah menentukan hubungan jalur

imun baru dengan pengamatan baru -baru ini untuk sitokin epitel (terutama IL-25,
TSLP, dan IL-33) dan sel limfoid bawaan yang mungkin juga berpartisipasi dalam
Produksi IL-13 di asma (119-121). Awal kerja menyarankan bahwa Jalur ini juga
selektif diaktifkan pada model mouse SeV dan di pasien dengan COPD, dengan
demikian menyediakan lebih lanjut mendukung untuk mekanisme kekebalan
bersama di antara kondisi ini (45, 122). Ada juga kebutuhan untuk analisis
komprehensif tentang peran virus pengakuan reseptor, termasuk itu TLRs (seperti
itu sebagai TLR3, -7, dan -8), helicase RNA (seperti MDA-5 dan RIG-I), dan
reseptor seperti NOD (seperti NALP3) yang tampak aktif di antivi- ral tanggapan
(123-126). Sebelumnya kerja disarankan bahwa aktivasi TLR3 (dan juga TLR7
dan MDA5) umumnya memperburuk keadaan akut inflamasi tanggapan untuk
lain virus, termasuk Th2-

tergantung peradangan yang berkembang dalam waktu singkat setelah

infeksi RSV pada tikus (94, 127-132). Namun, seperti disebutkan di atas, ini
laporan melakukan tidak alamat itu efek dari pengaktifan dari ini sensor virus di
kronis obstruktif paru-paru penyakit dan karena itu melakukan Tidak membuat
hubungan antara aktivasi sel kekebalan bawaan dan peradangan jangka panjang .
Seperti dicatat di bawah ini, teka-teki kekebalan ini perlu dipecahkan untuk lebih

12
memahami patogenesis dan mengidentifikasi target rasional dan druggable untuk
terapi pada asma. Saat ini, bagaimanapun, asma paling baik dipandang sebagai
gangguan kekebalan kompleks yang berkembang sebagai fungsi bawaan dan
adaptif imun tanggapan bahwa menyumbang untuk berbeda derajat pada setiap
pasien. Lebih jauh lagi, ini menarik perhatian sebuah perbedaan bawaan imun
tanggapan untuk virus infeksi mungkin menjadi terkait ke bentuk asma dan COPD
paling parah, di mana terapi paling terbatas dan mungkin paling hebat prioritas.

Memperbaiki kekebalan bawaan untuk pencegahan dan penyembuhan

Berbasis di itu wawasan dicatat atas, sana muncul untuk menjadi di paling
sedikit dua luas kesempatan untuk penargetan itu bawaan imun komponen dari
asma untuk memperbaiki hasil. Itu pertama dari ini batang dari peran kekebalan
bawaan dalam pertahanan inang terhadap patogen yang dihirup dan / atau disedot.
Bukti sigap menunjukkan adanya hubungan langsung antara virus tingkat dan
kedua itu kerasnya dari akut ketidakmampuan dan kemungkinan penyakit kronis
(12, 133, 134). Di Faktanya, kapasitas host untuk mengendalikan tingkat viral
mungkin kurang pada asma. Bahkan jika sana aku s tidak antivirus kekurangan di

13
asma, sana masih merupakan manfaat yang signifikan bagi host normal atau asma
untuk memperbaiki kontrol terhadap infeksi virus. Jadi pertanyaannya jadi
bagaimana terbaik untuk mencapai bahwa tujuan diberikan itu ketiadaan dari
vacinsines untuk virus bahwa mungkin memulai, menyebarkan, dan / atau
memperburuk asma. Beberapa telah mengusulkan tingkat IFN yang berlebihan
mungkin menyediakan terapeutik manfaat (135). Memang, overexpression dari
Gen pengkodean IFN dapat melindungi dari infeksi eksperimental dan penyakit
inflamasi, dan pemberian IFN rekombinan biasanya bekas untuk menular,
autoimun, dan bersifat kanker kondisi di manusia (136). Sayangnya, ini
pendekatan aku s terbatas dengan toksisitas, karena tingkat IFN yang tidak
proporsional bisa membahayakan keadaan normal tuan rumah (137). Saya t
mungkin karena itu menjadi lebih bijaksana untuk tujuan meningkatkan itu
efisiensi dari itu endogen IFN pensinyalan jalur dan dengan demikian potentiate
itu manfaat dari hilir ISG ekspresi (44). Mendukung untuk ini pendekatan bisa
menjadi ditemukan di itu perkembangan dari Sebuah perancang STAT1 molekul
(ditunjuk STAT1-CC) bahwa jelas meningkat IFN responsif, ISG ekspresi, dan
kontrol dari virus replikasi (138). Itu pengembangan dari terapi (terutama kecil
molekul) bahwa meniru ini manfaat mungkin karena itu mencegah infeksi parah
dan penyakit inflamasi berikutnya, dan memang, ini strategi aku s baik sedang
berlangsung (139).
SEBUAH kedua terapeutik kesempatan aku s untuk menyesuaikan itu
bawaan Respon kekebalan dengan cara yang merendahkan efek berbahaya dari
peradangan tanpa mengurangi manfaat imunitas. Dari Tentu saja, ini itu juga itu
tujuan dari anti-inflamasi pendekatan yang diturunkan dari itu Th2 hipotesa, tapi
pengakuan dan incorpo-

ransum komponen imun bawaan harus berfungsi agar lebih cerdas Desain
dari apa saja baru terapi. Ini pendekatan akan masih biasanya tergantung di
mengidentifikasi druggable target dalam itu bawaan kebal tanggapan dan
merancang terapeutik antagonis untuk target tersebut Memang, upaya untuk
memblokir IL-25, TSLP, dan IL-33 serta reseptor pengenalan pola (PRRS) sedang

14
diupayakan di akademik dan komersial obat pengembangan usaha. Di faktanya,
maju direktif (sekarang di klinis percobaan) dari menghambat IL-13 itu sendiri
(sebagai baik sebagai IL-5) mungkin menjadi ditafsirkan kembali dari -nya Th2
akar, sejak kita sekarang mengakui bahwa ini sitokin adalah juga utama produk
akhir dari itu bawaan imun sistem. Tertentu tantangan untuk tujuan blokade imun
bawaan termasuk redunitasi built-in dari respons bawaan, kapasitas untuk
melakukan kerusakan dan juga kebaikan. kapan ini tanggapan aku s tidak
seimbang, dan itu kebutuhan untuk biomarker klinis noninvasif dan pendekatan
pencitraan untuk stratifikasi sebagai baik sebagai monitor ini tanggapan di vivo di
pasien. Awal Penerapan biomarker klinis untuk tanggapan imun bawaan memberi
kesan bahwa hanya sebagian penderita asma atau COPD yang mungkin terwujud.
apa saja diberikan molekuler target sebagai Sebuah komponen dari mereka
penyakit (112, 118). Itu aplikasi dari kesetiaan tinggi eksperimental model dalam
hubungannya dengan validasi di ini model dan di manusia akan diperlukan untuk
mengembangkan baru terapi dan sesuai biomarker klinis bahwa target itu layak
subset di asma atau lain inflamasi umum penyakit.

15
Gambar 1. Skema representasi peran leptin terhadap alergen yang menginduksi
asma pada tikus (Sood, 2013).
Leptin adalah protein yang dikode oleh gen obese (Ob) dan dihasilkan oleh
sel adiposit. Kadar leptin 4−6 kali lebih besar pada obesitas (Berawi, 2015).
Seperti halnya resistin yang diproduksi oleh jaringan lemak, leptin dapat bersifat
pro-inflamasi. Leptin diduga memiliki peranan dalam berkembangnya atopi
(Sood, 2013).

Gambar 2. Mekanisme Asma pada Obesitas. Berbagai macam mekanisme telah

diobservasi klinis akan kejadian asma pada obesitas dimana hal
tersebut adalah perubahan adipokin; Th1 yang mencetuskan inflamasi
pada saluran nafas; penurunan nilai L-arginin dan peningkatan stress
oksidatif yang disertai penurunan nitrit oksida; penurunan nilai

16
 kapasitas residual karena kelebihan penyimpanan lemak pada
abdomen; IL-17 yang berhubungan dengan inflamasi pada saluran
nafas; dan resistensi akan steroid (Baffi, 2015).

Pada obesitas dan overweight terjadi peningkatan produksi leptin dan

dapat terjadi resisten leptin relatif. Leptin ditransportasikan oleh saturable
transporter melewati sawar darah otak di nukleus arkuata dan berikatan dengan
reseptor spesifik. Resistensi yang timbul dapat disebabkan oleh gangguan transpor
leptin melewati sawar darah otak dan gangguan pada komunikasi interseluler
reseptor leptin. Gangguan transpor dapat mendahului defek reseptor atau
pascareseptor serta semakin memburuk dengan bertambahnya obesitas dan pada
kadar tertentu bersifat reversibel. Resistensi leptin akan menyebabkan leptin tidak
dapat bekerja pada reseptornya sehingga menyebabkan supresi dari produksi
sitokin Th1 dan sebaliknya akan terjadi peningkatan sekresi sitokin Th2
(Lasendra, 2015).
Peningkatan jaringan lemak pada obesitas dan overweight berkaitan
dengan nekrosis adiposit. Hal ini menyebabkan jumlah makrofag akan meningkat,
mengelilingi adiposit yang nekrosis ini dan menjadi aktif, baik secara morfologi
(giant cell) maupun fungsional (produksi sitokin) dengan mensekresikan TNF-α
dan IL-6 yang menyebabkan penurunan produksi lokal adiponektin (Lasendra,
2015). Adiponektin memiliki peran sebagai anti-inflamasi termasuk di saluran
napas. Pada obesitas terjadi penurunan kadar adiponektin serum sehingga
mempermudah terjadinya respons inflamasi, seperti pada asma (Amanda, 2012).
Pada anak obesitas, mekanisme timbulnya manifestasi penyakit atopik
berhubungan dengan adanya keadaan hiperleptinemia, yaitu produksi leptin yang
berlebih dalam darah yang terjadi karena adanya gangguan komunikasi
interseluler leptin pada reseptor leptin. Keadaan resistensi leptin akan
menyebabkan leptin tidak dapat bekerja pada reseptornya. Resistensi leptin akan
menyebabkan supresi dari produksi sitokin Th1 dan sebaliknya akan terjadi
peningkatan sekresi Th2 sehingga menyebabkan produksi sitokin Th1 menurun
dan produksi sitokin Th2 seperti IL-4,IL-5, dan IL-3 akan meningkat. Sekresi IL-4

17
akan menyebabkan proses switching pada limfosit B sehingga limfosit B
menghasilkan imunoglobulin E (IgE). Imunoglobulin spesifik adalah suatu
penanda atopi (Lasendra, 2015).
Leptin tidak hanya memodulasi aktivasi dan proliferasi limfosit T, tetapi
juga meningkatkan produksi sitokin. Efek leptin terhadap fungsi limfosit telah
dievaluasi dengan immunostaining sitokin menggunakan analisis sitometri. Leptin
meningkatkan produksi interleukin-2 dan interferon gamma sehingga
menstimulasi limfosit T. Leptin juga meningkatkan respon sel T sehingga
cenderung mengarah ke fenotipe Th1. Sebaliknya, pada keadaan resistensi leptin,
produksi sitokin Th1 menurun dan Th2 meningkat sehingga timbul atopi
(Lasendra, 2015).
Leptin berikatan dengan reseptor Ob (OB-R), famili reseptor sitokin kelas I
yang berada di membran sel dan homolog dengan reseptor IL-6. Reaksi dari
penempelan tersebut adalah aktivasi mitogen-activated protein kinase (MAPK).
Reseptor Ob dapat ditemukan banyak pada sel epitel paru dan bronkus, begitu
pula pada sel otot halus saluran pernapasan (Sood, 2013).
Leptin memegang peran utama dalam regulasi nafsu makan, metabolisme,
dan berat badan. Leptin juga berperan aktif dalam sistem imun adaptif dan alami
yang mana hal ini berhubungan dengan kejadian asma. Leptin menyebabkan
neutrofil mengalami kemotaksis dan pembentukan reactive oxygen species (ROS),
aktivasi sel natural killer (NK), dan makrofag. Kemampuan leptin dalam
biosintesis leukotrien dalam makrofag alveolar relevan dengan kejadian asma
yang menghasilkan leukotrin sisteinil sebagai bronkokonstriktor. Dalam sistem
imun adaptif, leptin meningkatkan produksi sel T naive namun tidak untuk sel T
memori. Selain itu leptin juga berpengaruh akan produksi sitokin oleh Th1 dan
Th2. Melalui Th1, leptin meningkatkan produksi interferon-� tetapi menekan
produksi IL-4 melalui Th2. Leptin juga menekan fungsi sel T regulator sehingga
pengenalan alergen menyebabkan aktivasi sel T (Sood, 2013).
Efek leptin pada sel paru kemungkinan berhubungan dengan asma. Sel
epitel bronkial berkontribusi akan inflamasi saluran napas pada asma. Sel tersebut

18
mengekspresikan reseptor leptin dan leptin menyebabkan proliferasi sel epitel dan
ekspresi protein mucin (Sood, 2013).
Beberapa penelitian menunjukkan insiden asma dan kenaikan kadar leptin
berkorelasi. Secara umum, semakin besar peningkatan IMT semakin besar pula
insiden asma terjadi yang disebabkan oleh produksi leptin yang semakin
meningkat juga. Terdapat beberapa hipotesis yang telah diteliti untuk menjelaskan
mekanisme yang mendasari keterkaitan antara obesitas dengan kejadian asma
antara lain hubungan obesitas dengan mediator inflamasi, faktor genetik dan
hormonal (Berawi, 2017).

Gambar 3. Skema hubungan obesitas dan asma. (A) adipokin (leptin dan
adiponektin) mengatur kehidupan, kemotaksis, dan adesi eosinofil
dan memodulasi aktivasi makrofag dalam jaringan. (B) Perpindahan
eosinofil dari jaringan adiposa ke paru dengan subjek yang obesitas
menunjukkan penurunan nilai eosinofil pada jaringan adiposa dan
peningkatan pada jaringan paru. Adipokin menyebabkan

19
 terlambatnya perpindahan ke lumen saluran napas sehingga
menyebabkan akumulasi eosinofil di jaringan peribronkial paru. (C)
Perubahan imunologis dalam aktivasi makrofag pada subjek yang
obesitas mempunyai peran penting dalam terjadinya inflamasi
sistemik dan pada saluran napas. AAM, alternatively activated
macrophages; CAM, classically activated macrophages; AHR, air-
way hyperreactivity (Kim, 2014).

Beberapa penelitian menunjukkan adipokin memperngaruhi kehidupan

dan fungsi eosinofil, khususnya respon kemotaksis dan aktivitas adesi dalam
patogenesis asma. Leptin secara langsung mengaktivasi eosinofil melalui reseptor
permukaan yang diekpresikan pada eosinofil manusia. Selain itu, leptin
mempunyai peran sebagai faktor kehidupan eosinofil melalui aktivitas anti-
apoptosis yang ditimbulkannya (Kim, 2014).

Pada penelitian lain dengan subjek anak-anak dan remaja menunjukkan

aktivitas kemotaksis dan adesi eosinofil pada pasien dengan asma dan obesitas
lebih tinggi bila dibandingkan dengan pasien dengan asma tanpa obesitas, tanpa
asma dengan obesitas, dan tanpa obesitas. Serum leptin lebih tinggi pada pasien
dengan obesitas dibandingkan dengan tanpa obesitas. Pada pemeriksaan gambaran
darah tepi, pasien yang mengalami obesitas memiliki nilai neutrofil yang lebih
tinggi juga dibandingkan dengan pasien tanpa obesitas. Uji hipotesis akan
perbedaan tipe jaringan adiposa dengan hubungan antara asma dan obesitas telah
dilakukan. Jaringan adiposa dapat dibagi berdasarkan distribusinya, seperti
jaringan adiposa pada viseral, subkutan, dan ektopik. Hasil menunjukkan bahwa
semua jenis jaringan adiposa berhubungan dengan peningkatan risiko asma (Kim,
2014).

Hal ini menunjukkan terdapat hubungan obesitas yang berkorelasi dengan

produksi leptin dan asma. Penelitian menunjukkan adipokin (leptin dan
adiponektin) meregulasi kehidupan, rekrutmen eosinofil, dan mempengaruhi

20
lokalisasi eosinofil melalui akumulasi eosinofil pada jaringan peribronkial paru
yang mana berhubungan dengan kejadian asma (Kim, 2014).

21
 DAFTAR PUSTAKA

Amanda G. 2012. Obesitas dan asma. CDK-189. 39(1): 36-38.

Baffi CW, Winnica DE, Holguin F. 2015. Ashtma and obesity: mechanisms and
clinical implications. Ashtma Research and Practice. 1:1.

Berawi KN, Ningrum AF. 2015. Faktor risiko obesitas dan kejadian asma.
Majority. 1:2.

Kim S, Sutherland ER, Gelfand EW. 2014. Is there a link between obesity and
asthma?. Allergy Asthma Immunology Research. 6(3): 189-196.

Lasendra D, Raspati H, Setiabudiawan. 2015. Hubungan antara kadar leptin serum

dan menifestasi pada anak obes. Sari Pediatri. 17(1): 35-40.

Sood A, Shore SA.2013. Adiponectin, leptin, and resistin in ashtma: basic

mechanisms through population studies. Journal of Allergy

James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway

disease. Eur Respir J. 2007; 30: 134-55.