BAB I

PENDAHULUAN

Asma adalah penyakit saluran napas kronis yang kompleks dengan beberapa
fenotipe berbeda yang ditandai oleh jalur imunopatologis yang berbeda, presentasi
klinis, fisiologi, komorbiditas, biomarker peradangan alergi dan respons terhadap
pengobatan. Sekitar 10% pasien dengan asma memiliki penyakit refrakter yang parah,
yang sulit dikendalikan pada dosis tinggi yang dihirup kortikosteroid dan agonis
beta2 kerja lama. Sekitar 50% dari orang-orang ini menderita asma eosinofilik. Asma
eosinofilik adalah fenotipe asma yang berat dan persisten, dengan eksaserbasi yang
sering. Hal ini terkait dengan komorbiditas seperti rinosinusitis kronis dan polip
hidung. Temuan laboratorium termasuk jumlah sputum dan eosinofil darah yang
tinggi, kadar serum perisotin dan fraction of exhaled nitric oxide yang tinggi. T helper
2 sitokin, Interleukin-5 (IL-5), IL-4, IL-13, IL-25 dan Thymic Stromal
Lymphopoietin (TSLP), memainkan peran penting dalam patogenesis asma
eosinofilik. Mereka bertanggung jawab untuk peradangan saluran napas eosinofilik,
hiperresponsif dan remodeling saluran napas. Biomarker seperti sputum dan jumlah
eosinofil darah, oksida nitrat, periostin serum, dan perisotin saat ini telah digunakan
untuk mendiagnosis asma eosinofilik. Hal ini memungkinkan terapi ditargetkan pada
sitokin inflamasi. Pasien dengan asma eosinofilik yang resisten terhadap steroid
merespon dengan baik terhadap obat biologis yang ditargetkan terhadap IGE
(omulizumab), IL-5 (mepolizumab, reslizumab dan benralimab), IL-4/13 (dupilumab)
dan TSLP (tezepemumab). Biologis efektif dalam mencapai pengendalian penyakit,
mengurangi eksaserbasi, meningkatkan kualitas hidup dan memiliki keuntungan dari
steroid-sparing.

Asma eosinofilik dikenal sebagai fenotipe utama asma yang diklasifikasikan

berdasarkan sel imun yang terlibat dalam respons inflamasi pada saluran pernapasan.
Asma eosinofilik dapat dikaitkan dengan peningkatan keparahan asma, sensitisasi
alergi, onset dewasa, dan peningkatan resistensi terhadap kortikosteroid. Prevalensi
asma eosinofilik adalah 32-40% di antara pasien asma. Sel dan sitokin yang berbeda

1
terlibat dalam patogenesisnya termasuk eosinofil, sel mast, sel T helper tipe 2, sel
limfoid, IL-4, IL-5, dan IL-13. Jumlah eosinofil dalam sputum yang diinduksi dan
bilas bronkoalveolar adalah tolak ukur untuk mengenali dan membedakan asma
eosinofilik dari asma non-eosinofilik, sementara berbagai tes yang noninvasif seperti
fraction of exhaled nitric oxide dan periostin. Terapi baru dan lanjutan serta obat
biologis yang lebih nyaman, Mengarah pada kebutuhan yang tinggi untuk rencana
perawatan terkait endotipe dan fenotipe tertentu. Identifikasi dan pengetahuan tentang
patofisiologi spesifik asma eosinofilik memiliki hubungan yang besar dengan
manajemen penyakit dan peluang untuk prognosis pasien yang lebih baik.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFINISI

Asma eosinofilik adalah fenotip spesifik asma yang didefinisikan oleh

peradangan membran basal di mukosa saluran napas dan tingkat eosinofil yang tinggi
dalam sputum dan darah dibandingkan dengan asma non-eosinofilik di mana tidak
ada penebalan khas membran basal. Eksaserbasi asma berulang lebih terlihat pada
pasien asma eosinofilik daripada asma non-eosinofilik. 1 Meskipun kejadian pasti
asma eosinofilik tidak diketahui, di antara pasien dengan asma berat yang
menunjukkan sekitar 5-10% dari penderita asma, eosinofilia sputum (≥2%) atau darah
(≥300 sel/μl) dapat diamati pada 32 -40% dari populasi yang terkait dengan
eksaserbasi asma berulang, serta tingkat keparahan penyakit [2]. Subkelompok pasien
asma eosinofilik mempertahankan saluran udara konstan dan eosinofilia dahak
bahkan dengan terapi kortikosteroid konvensional yang disebut asma eosinofilik yang
resistan terhadap steroid. Dalam penelitian yang berbeda, kadar eosinofil dalam
dahak tinggi pada penderita asma dengan penyakit parah.3

Asma eosinofilik memiliki tiga presentasi yang berbeda. Fenotipe pertama

asma eosinofilik disebut asma eksaserbasi alergen di mana pasien menunjukkan
sensitisasi alergen (atopi), disertai dengan rinitis alergi, hadir dengan gejala
eksaserbasi pada paparan alergen dan umum pada asma onset dini . Fenotip kedua
asma eosinofilik terdiri dari orang-orang yang peradangan eosinofiliknya merupakan
patologi yang menonjol, tetapi pasien ini nonatopik dan dapat muncul pada semua
usia terutama pada usia dewasa. Fenotipe ini disebut asma eosinofilik idiopatik.
Penyakit pernapasan eksaserbasi aspirin adalah fenotipe ketiga asma eosinofilik
dengan ciri khas yang terdiri dari adanya rinosinusitis berat dengan polip hidung dan
sensitivitas aspirin. Seperti asma eosinofilik idiopatik, penyakit pernapasan
eksaserbasi aspirin juga muncul pada pasien dewasa dan nonatopik. Namun,
penelitian yang berbeda telah mendokumentasikan bahwa sejumlah kecil pasien yang

3
memiliki asma di awal kehidupan menunjukkan 36% eosinofilia jaringan,
dibandingkan dengan asma onset lambat yang memiliki tingkat eosinofil 63% [1].
Prevalensi asma tertinggi ditemukan di Inggris ( 15%) diikuti oleh Australia ( 14,7%),
Kanada ( 14,1%) dan Amerika Serikat ( 10,9). Di Asia insiden asma tertinggi tercatat
di Jepang ( 6,7%), diikuti oleh Iran ( 5,5%), Pakistan ( 4,3%), Bangladesh ( 3,8%)
dan India ( 3%) dan terendah di Cina ( 2,1%). Ini adalah gangguan multifactorial
yang kompleks dengan berbagai faktor predisposisi di lingkungan dan gen di mana
genetika individu memainkan peran penting.4

2.2 PATOFISIOLOGI

Asma adalah penyakit kompleks yang ditandai dengan mekanisme patologis

yang berbeda termasuk peradangan, hiperresponsif, remodeling, dan angiogenesis
saluran udara (Gambar 1).2

Gambar 1 : Patogenesis asma eosinofilik2

4
 Patogenesis asma eosinofilik. Asma timbul dari interaksi antara faktor genetik
dan lingkungan termasuk alergen dan virus. Alergen atau virus dapat ditangkap oleh
sel dendritik (DC) yang terletak di epitel, yang memproses dan menyajikan antigen ke
sel T helper naif (Th0). Alergen ini mengaktifkan sel Th0 hingga Th2 yang
menghasilkan IL-4 dan IL-13. Sitokin ini mengaktifkan sel B untuk pergantian kelas
ke imunoglobulin IgE. Selanjutnya, sel Th2 juga mensekresi IL-5, yang mengaktifkan
dan merekrut eosinofil. Degranulasi sel mast yang bergantung pada IgE mensekresi
mediator langsung dan mediator yang baru terbentuk seperti leukotrien, sitokin
prostaglandin, dll. Sel penting lainnya yang berkontribusi terhadap patobiologi asma
adalah sel limfoid bawaan tipe 2 (ILCs2), memproduksi IL-13 dan IL-5 yang
menyebabkan eosinofil rekrutmen dan ekspansi pada asma eosinofilik nonalergi.2

2.2.1 AIRWAY INFLAMASI

Peradangan saluran napas eosinofilik adalah mekanisme patofisiologi utama

asma eosinofilik. Asma eosinofilik berkembang dari mekanisme imunologik dan pro-
inflamasi yang kompleks, terutama didorong oleh sel T helper 2 (Th2), yang
merupakan bagian dari pelepasan interleukin imunitas adaptif (IL-5, IL-4, dan IL-
13). Selain diatur oleh mekanisme imunitas adaptif, eosinofilia saluran napas yang
dimediasi Th2 juga dapat dikaitkan dengan imunitas bawaan, yang mengandalkan
koneksi antar sel yang terdiri dari sel dendritik, sel epitel bronkial, dan sel limfoid
bawaan. Akibatnya, eosinofilia saluran napas muncul karena aktivitas biologis sel T
helper tipe 2 (Th2) dan tipe 2 limfoid bawaan (ILC2), yang secara kritis berpartisipasi
dalam proses patogenik inflamasi tipe-2 pada asma alergi dan non-alergi eosinofilik.
Mekanisme ini terkait dengan peningkatan ekspresi IgE. Pada pasien asma
eosinofilik, eosinofil terkumpul di saluran pernapasan. Diferensiasi limfosit Th2
membutuhkan asosiasi berbagai elemen pemacu, termasuk molekul kostimulatori dan
interleukin yang dilepaskan oleh sel dendritik dan sel inflamasi.5

5
 Asma alergi eosinofilik disebabkan oleh aeroallergen seperti polen dan tungau
debu rumah yang bersifat proteolitik dan juga memiliki sedikit komponen bakteri
seperti lipopolisakarida (LPS). Jadi, saat masuk ke membran epitel pernapasan,
alergen dapat menempel dengan Toll-like receptor (TLR), reseptor yang terlibat
dalam imunitas bawaan. Setelah aktivasi TLR, sel epitel menghasilkan sitokin
termasuk thymic stromal lymphopoietin (TSLP), IL-25, dan IL-33 yang mampu
mengembangkan respon imun adaptif tipe Th2. Selain itu, aktivasi TLR juga
membangkitkan sekresi kemokin seperti CCL2 dan CCL20, yang meningkatkan
pematangan sel dendritik. Sel-sel dendritik ini bergerak ke lumen saluran udara,
mengambil aeroalergen, dan memecahnya di sitoplasma, yang mengarah pada
pembentukan fragmen peptida alergen. Fragmen ini disajikan oleh molekul HLA
kelas II pada sel dendritik yang bergerak ke kelenjar getah bening regional di mana
fragmen antigen ini disajikan ke limfosit T.1

Setelah aktivasi reseptor sel T oleh peptida antigenik, sensitisasi dan stimulasi
sistem imun adaptif terjadi. Stimulasi limfosit T naif memerlukan perlekatan molekul
kostimulatornya (CD28, ICOS, dan OX40) dengan ligan yang ada pada sel dendritik
(CD80/B7.1, CD86/B7.2, ligan ICOS, dan ligan OX40). Diferensiasi limfosit T
sangat tergantung pada lingkungan sitokin . Polarisasi Th2 membutuhkan kadar IL-4
yang tinggi dan konsentrasi IL-12 yang rendah. IL-4 disekresikan oleh sel mast dan
basofil. GATA3 adalah faktor transkripsi utama yang ada dalam sel T helper tipe 2
yang mempromosikan produksi sitokin tipe Th2 termasuk IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-
13. Interleukin ini menyebabkan pematangan dan perekrutan eosinofil dan sel mast,
mendorong peralihan kelas imunoglobulin ke produksi IgE. Akibatnya, produk
sitotoksik yang dilepaskan oleh degranulasi eosinofil menginduksi cedera epitel
saluran napas, hiperproduksi lendir, hiperresponsif bronkus, gangguan gerakan silia,
dan peningkatan ukuran otot polos. Jenis asma eosinofilik onset lambat yang biasanya
nonalergi muncul tanpa adanya stimulasi limfosit Th2. Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa peran utama dalam perkembangan asma nonalergi eosinofilik
dimainkan oleh ILC2s yang diaktifkan oleh IL-25, oleh IL-33, dan oleh prostaglandin

6
D2 (PGD2). Akibatnya, dua jalur pro-inflamasi yang berbeda ini didorong oleh
limfosit Th2 atau ILC2 bawaan menghasilkan IL-5 yang terutama terlibat dalam
peradangan eosinofilik saluran udara pada asma.6

2.2.2 AIRWAY HIPERESPONSIF

Peradangan kronis saluran napas pada asma menyebabkan kontraksi otot

polos saluran napas lebih cepat daripada orang normal akibat berbagai rangsangan,
suatu kondisi yang disebut hiperresponsif saluran napas. Hiperresponsivitas saluran
napas merupakan akibat dari infiltrasi eosinofil yang dimediasi oleh faktor yang
disekresikan limfosit T yang disebut faktor kemotaksis eosinofil (ECF-L).
Hiperresponsivitas saluran udara disebabkan oleh penurunan fungsi reseptor
muskarinik neuronal M2 pada saraf parasimpatis di paru-paru akibat protein dasar
utama eosinofil yang merupakan protein yang dilepaskan dari butiran eosinofil.
Schwartz dkk. melaporkan hubungan langsung antara jumlah eosinofil di saluran
udara, dsputum dan darah tepi, dan hiperresponsif saluran napas.7

2.2.3 AIRWAY REMODELING

Remodeling saluran napas adalah modifikasi seluler dan struktural permanen

di saluran udara terutama karena mekanisme perbaikan sebagai reaksi terhadap
peradangan kronis. Dalam istilah yang luas, jalan napas dimodifikasi sehingga
bertindak dengan cara yang berbeda ketika alergen atau faktor nonspesifik seperti
olahraga, udara dingin, parfum, dan asap diinduksi ke pasien dan menyebabkan
perubahan fungsi paru-paru yang ireversibel. Terdapat berbagai perubahan
karakteristik struktural dan fisiologis yang berbeda pada setiap pasien asma.
Perubahan struktural yang paling terlihat adalah penebalan membran basal saluran
napas akibat akumulasi kolagen tipe III yang dihasilkan oleh miofibroblas. Sel
miofibroblastik ini dirangsang dan dikendalikan oleh faktor pertumbuhan yang
disekresikan oleh sel epitel dan berbagai sitokin (transforming growth factor-β (TGF-

7
β), IL-10, dan IL-17) yang dilepaskan oleh limfosit T dan eosinofil yang memiliki
respon profibrotik sementara pada saat yang sama menurunkan fungsi limfosit T dan
B.8

Sebelumnya, diperkirakan bahwa membran epitel saluran udara adalah

penderita yang tidak bersalah, menjadi terluka dan hilang karena efek agen toksik
yang disekresikan oleh eosinofil dan sel inflamasi lainnya. Namun sekarang, telah
dilaporkan bahwa faktor pertumbuhan dan interleukin (IL-8) yang disekresikan oleh
sel-sel membran epitel berperan aktif dalam remodeling. Metalloprotease dan faktor
pertumbuhan epidermal yang dilepaskan dari matriks pada peradangan merangsang
kemokin ini. Pada aktivasi kemokin, neutrofil dan sel imun lain yang tertarik ke area
kerusakan menyebabkan perubahan struktural di saluran udara. Perubahan struktural
lainnya termasuk metaplasia lendir dan peningkatan angiogenesis juga telah diamati
pada pasien asma.8

2.2.4 PATOGENESIS EOSINOFIL

Eosinofil adalah granulosit dalam darah yang diproduksi di sumsum tulang

dengan sel darah putih lainnya membuat sekitar 1-3% dari sel darah putih. Eosinofil
memainkan banyak fungsi dan merupakan komponen penting dari respons imun tipe
2 alergi dan asma. Alergen pada paparan memulai sekelompok proses oleh sel
penghasil sitokin Th2, menghasilkan daya tarik eosinofil ke saluran napas melalui
aksi IL-5, dan penelitian eotaxin melaporkan bahwa sel Clara dari epitel saluran
napas adalah sumber utama eotaxin di saluran napas.9

Selama serangan asma, eosinofil dirangsang untuk melepaskan protein dari

granula termasuk protein dasar utama, eosinofil peroksidase, protein kationik
eosinofil, dan neurotoksin yang diturunkan dari eosinofil, yang semuanya beracun
bagi sel epitel saluran napas. Selanjutnya, eosinofil mensekresi banyak mediator
inflamasi seperti sitokin (interleukin IL-13 dan IL-5), faktor pengaktif trombosit,
faktor pertumbuhan (TGF-α dan TGF-β), leukotrien, tromboksan, dan prostaglandin.

8
Sekresi semua mediator ini menghasilkan peningkatan proses inflamasi, cedera sel
epitel saluran napas, hiperresponsif saluran napas, hipersekresi lendir, dan remodeling
saluran napas dan bronkospasme. Eosinofil mengontrol respons imun paru Th2 yang
bergantung pada alergen yang diaktifkan oleh sel dendritik dan sel T serta
menurunkan respons Th1.9

2.2.5 PATOGENESIS IL-5

Meskipun berbagai protein bioaktif seperti IL-3 dan faktor perangsang koloni
granulosit-makrofag mempengaruhi siklus hidup eosinofil, eosinofil bereaksi
terutama terhadap IL-5. Sel Th2, ILCs2, sel mast, sel natural killer T (NKT), dan
eosinofil menghasilkan IL-5 dalam saluran pernapasan penderita asma eosinofilik.
Pada pasien asma, sumsum tulang merespon iritan lingkungan dengan meningkatkan
produksi eosinofil, dan pada penderita asma yang menunjukkan reaksi asma akut dan
lanjut, peristiwa ini terkait dengan peningkatan proporsi mRNA IL-5 dibandingkan
orang yang hanya mengalami reaksi bronkial dini. Terlepas dari efek IL-5 pada
sumsum tulang, juga telah diamati bahwa IL-5 meningkatkan pematangan eosinofil di
saluran napas pasien alergi.10

IL-5 juga dapat meningkatkan infiltrasi eosinofilik di saluran udara bronkial

karena efek sinergis IL-5 dengan kemoatraktan eosinofil lainnya seperti eotaxin.
Peran IL-5 dalam perekrutan eosinofil dalam saluran udara bronkial adalah karena
tindakan antiapoptosis pada eosinofil . IL-5 memberikan efeknya melalui perlekatan
dengan reseptor IL-5 yang diekspresikan pada eosinofil dan basofil. Reseptor IL-5
terdiri dari subunit spesifik IL-5 (IL-5Rα) dan rantai c nonspesifik yang bereaksi
dengan IL-5, IL-3, dan GM-CSF [35]. Tingkat IL-5Rα diekspresikan tiga kali lebih
tinggi pada eosinofil daripada basofil.1

2.2.6 PATOGENESIS SEL MAST

9
 Sel mast adalah sumber sitokin Th2 termasuk IL-4 dan IL 5 yang masing
masing mengatur peralihan kelas antibody ke produksi IgE dan eosinophil. Sel mast
telah diamati pada frekuensi yang lebih tinggi disaluran udara pada penyakit asma
dan dirangsang oleh paparan alergen. Pada aktivasi, sel mast mengalami degranulasi
dan mensekresi mediatornya seperti histamin dan leukotrien, menyebabkan
bronkospasme dan bronkokonstriksi akut oleh alergen. Di sisi lain, leukotrien adalah
mediator penting dalam peradangan saluran napas dan remodeling khususnya pada
gejala yang disebabkan oleh olahraga pada asma intrinsik. Granul protease termasuk
triptase juga dilepaskan oleh sel mast. Triptase terlibat dalam remodeling saluran
napas dan melepaskan kemokin pro-inflamasi dari matriks intraseluler.11

2.3 MANIFESTASI KLINIS

Asma esinofilik adalah fenotipe asma yang parah. Ini biasanya muncul pada
orang dewasa tetapi juga dapat dilihat pada anak-anak dan dewasa
muda. Penyebabnya tidak diketahui, karena sebagian besar orang-orang ini tidak
memiliki pemicu alergi yang mendasarinya. Seperti namanya, orang dengan EA berat
mengalami peningkatan eosinofil yang ditemukan dalam dahak dengan peradangan
tipe 2 yang mendasarinya. Peradangan tipe 2 dikaitkan dengan sel T yang
memproduksi sitokin dan interleukin (IL)-4, IL-5, dan IL-13, merangsang
pembentukan dan pelepasan eosinofil dari sumsum tulang sebagai respons terhadap
paparan alergen. Paparan virus, bakteri, dan iritan juga mengaktifkan sistem
kekebalan tubuh, memproduksi IL-33, IL-25, dan limfopoietin stroma timus dalam
sel epitel. Peningkatan produksi eosinofil ini meningkatkan produksi mukus,
hiperresponsif saluran napas, dan remodeling saluran napas. Adanya kelebihan
eosinofil merupakan indikator buruknya kontrol asma dan penanda keparahan
penyakit. Obstruksi jalan napas pada pasien EA juga melibatkan sinus dan saluran
udara kecil atau distal. Selain mengi yang parah dan terus-menerus, batuk, sesak
napas, kesulitan bernapas, sesak dada, dan obstruksi aliran udara, orang-orang ini

10
juga dipengaruhi oleh penyakit sinus kronis, mukosa hidung yang meradang, dan
polip hidung.12

Tabel 1. Manifestasi klinik2

Manifestasi Asma esinofilik
wheezing
Coughing
Chest tightness
Shortness of breath
Difficulty breathing
Airflow obstruction
Chronic sinus disease
Inflamed nasal mucosa
Nasal polyps

2.4 DIAGNOSIS

Diagnosis asma eosinofilik dianggap penting dalam perawatan primer,

sekunder, dan tersier. Biasanya, dokter umum menggunakan diagnosis ini untuk
menentukan inisialisasi kortikosteroid inhalasi (ICSs). Seorang pasien dengan tanda-
tanda peradangan eosinofilik kemungkinan besar akan berespons terhadap
ICS( inhaled corticosteroid); namun, pasien tidak boleh diobati dengan ICS tanpa
adanya eosinofilia saluran napas. Selain itu, penting untuk mengenali apakah pasien
memiliki eosinofilia saluran napas karena mereka dengan eosinofilia kronis rentan
terhadap masalah parah dan remodeling saluran napas meskipun pengobatan
kortikosteroid inhalasi atau oral. Oleh karena itu harus benar-benar diperiksa. Secara
signifikan, semua sumber daya dan informasi yang tersedia digunakan di semua
rangkaian untuk menduga lebih baik jika seseorang menderita asma eosinofilik.13

Analisis asma eosinofilik bergantung pada konfirmasi inflamasi eosinofilik

pada saluran napas penderita asma, meskipun tidak ada metode diagnostik yang
umum. Banyak prosedur yang dapat digunakan untuk mendiagnosis eosinofilia
saluran udara di saluran udara yang meliputi induksi dahak, biopsi bronkial, darah,

11
dan napas yang dihembuskan. Umumnya, biopsi saluran napas atau lavage
bronchoalveolar (BAL) terutama diamati untuk analisis peradangan saluran napas.
Tetapi untuk penggunaan klinis sehari-hari, metode ini sangat invasif. Oleh karena
itu, untuk menentukan peradangan saluran napas secara aseptik dengan cara yang
tepat dan murah. Metode yang paling dikenal dan paling umum untuk menguji asma
eosinofilik adalah identifikasi eosinofil dalam sputum yang diinduksi.1

2.4.1 BRONCHIAL MUCOSAL AND BAL EOSINOPHILS

Histositologi dari sampel biopsi jaringan bronkus dapat menjadi tes diagnostik
untuk menentukan munculnya eosinofil di submukosa dan sel epitel saluran udara.
Tetapi dalam penggunaan klinis sehari-hari, tidak mungkin untuk mengambil biopsi
pasien karena metode invasif. Interaksi antara eosinofil buruk di daerah saluran napas
yang berbeda karena BAL mewakili eosinofil di saluran udara perifer, sedangkan cuci
dahak dan cuci bronkial menghasilkan berbagai saluran udara kecil dan besar yang
berdekatan. Selain itu, analisis eosinofil submukosa bronkus dan BAL tidak
konsisten, sehingga sulit untuk menghubungkan hasil tes ini antar laboratorium. Kira-
kira, jika jaringan dan BAL mengekspresikan jumlah eosinofil yang cukup, mungkin
mereka juga meningkat dalam sputum. Pengamatan ini mungkin tidak benar. Lebih
penting lagi, jumlah eosinofil dalam sputum (saluran napas luminal) lebih terkait
dengan pedoman klinis untuk pengendalian asma, seperti memburuknya gejala
daripada jumlah eosinofil di bagian jaringan. Asosiasi ini mungkin tidak
mengejutkan, asalkan eosinofil dipicu saat melewati area yang berbeda dan
selanjutnya diinduksi di lumen saluran udara daripada di jaringan.1

2.4.2 EOSINOFIL SPUTUM

Analisis sputum pada dasarnya merupakan metode yang ekstensif dan aseptik
untuk menguji peradangan saluran napas. Nilai normal untuk jumlah sel eosinophil
sputum ditentukan, dan berdasarkan pemeriksaan sputum, jumlah eosinofil pada non-
asma adalah 1,2%, sedangkan 3% atau lebih eosinofil sputum biasanya diyakini

12
penting secara klinis. Eosinofil sputum adalah biomarker yang paling baik pada asma
eosinofilik berat,meskipun kesulitan mengumpulkan dan menganalisisnya dalam
praktek sehari- hari.. Pengobatan pasien berdasarkan eosinofil sputum menunjukkan
penurunan tingkat eksaserbasi, terutama pada mereka dengan asma berat. European
Respiratory Society/American Thoracic Society (ERS/ATS) and Global Initiative for
Asthma (GINA) mendukung penggunaan eosinofil sputum untuk manajemen asma
berat. Eosinofil dahak 3% berkorelasi dengan eosinofilia saluran napas. Sputum
mRNA juga dapat digunakan untuk menentukan apakah pasien termasuk dalam
kelompok T2-tinggi atau T2-rendah, menurut ekspresi sitokin ditemukan dalam
dahak mereka. Meskipun ini adalah metode yang lebih mahal, itu dapat "menandai"
kandidat biologis perawatan.13

2.4.3 EOSINOFIL DARAH

Eosinofil darah digunakan dalam beberapa tahun terakhir sebagai penanda

asma eosinofilik berat membutuhkan pengobatan biologis dengan agen anti-IL-5,
karena mereka berkorelasi dengan eosinofil sputum. Ambang batas dimasukkan ke
dalam beberapa hitungan selama uji coba, dengan cut off yang paling sering dipilih
adalah 150 sel/µL atau 300 sel/µL; namun, yang paling penting dari sudut pandang
klinis adalah bahwa darah jumlah eosinofil — biomarker yang mudah dan murah —
dipilih daripada jumlah eosinofil dahak untuk kelayakan untuk terapi anti-IL-5.
Selama uji coba anti-IL-5, banyak biomarker dievaluasi, tetapi tidak ada yang
dianggap lebih unggul dari eosinofil darah. Penggunaan eosinofil darah dihitung
sebagai biomarker untuk eosinofilia saluran napas didasarkan pada hubungan antara
darah dan jumlah eosinofil dahak.14 Namun, perlu dicatat bahwa, meskipun eosinofil
saluran napas dianggap lebih mencerminkan eosinophil keterlibatan dalam
peradangan saluran napas, eosinofil darah perifer tidak harus paralel dengan saluran
napas eosinofil. Jumlah eosinofil darah yang tinggi menunjukkan spesifisitas yang
baik untuk eosinofilia saluran napas. Di sisi lain, jumlah eosinofil darah yang rendah
mungkin tidak secara akurat mencerminkan tidak adanya jalan napas eosinofilia. Hal
ini ditunjukkan dalam sebuah penelitian termasuk anak-anak dengan asma berat, di

13
yang, meskipun 86% dari mereka memiliki jumlah eosinofil darah dalam tingkat
normal, 84% masih disajikan eosinofilia saluran napas. Juga harus dipertimbangkan
bahwa jumlah eosinofil darah dipengaruhi oleh ICS dosis tinggi dan terutama
kortikosteroid oral (OCS) . Pengukuran tunggal jumlah eosinofil darah setidaknya
150 sel / L ditunjukkan untuk memprediksi pengukuran selanjutnya pada rata-rata
minimal 150 sel/µL pada 85% pasien. Tetapi pada asma, jumlah eosinofil darah tidak
diketahui secara aman berhubungan dengan peningkatan eosinofil dalam sputum.
Ditunjukkan bahwa jumlah eosinofil (>300/μL) dalam darah hanya memiliki nilai
prediksi positif 50% dalam menemukan fenotipe asma berdasarkan eosinofil dalam
sputum (>2%). Secara keseluruhan, studi ini menunjukkan bahwa eosinofilia darah
tepi mungkin merupakan tanda kondisi parah pada asma tetapi tidak selalu dikaitkan
dengan eosinofilia sputum.14

2.4.5 FRACTION OF EXHALED NITRIC OXIDE ( FENO )

FeNO adalah penanda lain yang umum digunakan dan dapat memberi tahu
kami tentang respons ICS yang kami harus diharapkan dari pasien. FeNO >50 ppb
pada orang dewasa menunjukkan adanya peradangan Th2-tinggi, sedangkan FeNO
<25ppb menunjukkan proses Th2-rendah. Dalam penelitian lain, ditunjukkan bahwa,
pada pasien dengan asma refrakter berat untuk pengobatan, tingkat FeNO> 19ppb
adalah indikasi eosinofilia sputum.1

2.4.6 IgE TOTAL

IgE memainkan peran penting dalam asma alergi. Antibodi IgE yang
diproduksi oleh pasien alergi spesifik untuk antigen seperti serbuk sari dan tungau
debu rumah, melekat dengan reseptor spesifik IgE pada basofil dan sel mast.
Hubungan molekul IgE merangsang pelepasan zat antara (metabolit asam arakidonat
dan histamin) dan sitokin (IL-4, faktor nekrosis tumor alfa, dan IL-5) yang penting
untuk respons alergi tahap awal dan akhir dan penetrasi terkait. eosinofil di saluran

14
napas. Temuan berbeda yang telah menentukan hubungan antara kadar IgE dalam
serum, asma eosinofilik saluran napas, dan pengobatan anti-IgE dijelaskan, terkait
erat dengan penurunan eosinofil jaringan yang luar biasa. Namun terlepas dari
temuan ini, tidak disarankan untuk menggunakan IgE sebagai biomarker untuk
peradangan eosinofilik. Meta-analisis terbaru oleh Korevaar dan rekan-rekannya,
mereka telah menggambarkan validitas yang rendah dan ketidakcukupan untuk
biomarker ini dibandingkan dengan FeNO untuk menemukan eosinofilia sputum.
Hasilnya tidak valid, ketika membandingkan eosinofil darah dengan IgE. Oleh karena
itu, untuk menemukan asma eosinofilik, IgE tampaknya kurang efektif dari semua
biomarker yang tersedia saat ini.1

2.4.7 PERIOSTIN

Periostin adalah protein matriks yang diatur interleukin-13 yang ada di luar
sel. Dijelaskan bahwa periostin mendorong perekrutan eosinofil yang diinduksi
alergen ke paru-paru, yang mengarah pada pengikatan eosinofil ke fibronektin. Selain
itu, ditunjukkan bahwa periostin mempengaruhi daya tahan sel kanker paru-paru
karena jalur Akt/PKB; meskipun belum diteliti, mungkin dapat meningkatkan
kelangsungan hidup eosinophil. Umumnya, periostin tersedia sebagai biomarker
penting untuk mendeteksi kadar eosinofil di saluran udara pada pasien asma karena
fungsinya dalam perekrutan eosinofil dalam jaringan. Jia dkk. melakukan penelitian
pada parameter yang berbeda yang meliputi usia, BMI, jenis kelamin, eosinofil darah,
dan kadar IgE, FeNO, dan periostin dalam serum dari 59 kasus asma akut dan
menunjukkan bahwa eosinofilia saluran napas paling baik ditentukan oleh periostin
dalam serum. Kadar periostin (>25 ng/mL) dalam serum memiliki nilai prediksi
positif 93% dan nilai prediksi negatif 37% untuk >3% eosinofil dalam sputum atau
eosinofilia jaringan. Pada asma fungsi yang tepat dari periostin tidak diamati. Selain
berfungsi dalam eosinofilia, model hewan mengusulkan bahwa mungkin periostin
dikaitkan dengan remodeling saluran napas melalui growth factor-β switching dan

15
juga dapat memiliki bagian yang mendukung dalam hiperresponsif saluran napas
yang disebabkan oleh alergen.1

2.5 TERAPI

Pengobatan asma eosinofilik saat ini diperkenalkan dengan terapi berbasis

pedoman umum yang terdiri dari ICS dan bronkodilator yang telah dipelajari secara
menyeluruh di tempat lain.15 Biasanya penampilan eosinofil telah dikaitkan dengan
kerentanan terhadap kortikosteroid, sementara beberapa pasien asma eosinofilik
diidentifikasi dengan steroid refrakter berikutnya. Pengobatan asma eosinofilik
terdiri dari peningkatan dosis ICS dan kortikosteroid oral. ICS terutama digunakan
untuk mengurangi peradangan saluran napas dan hipersekresi mukus, dimulai dengan
pengurangan dosis kuat dan meningkat menjadi ICS dosis tinggi karena peningkatan
intensitas. Beberapa penderita asma parah menjadi kecanduan kortikosteroid.
Tergantung pada kortikosteroid toksik untuk pemeliharaan jangka panjang,
pengobatan mungkin mengganggu individu dan dapat mengakibatkan resistensi
kortikosteroid.1

Kebanyakan orang dengan asma merespon dengan baik terhadap obat-obatan

berbasis pedoman yang digunakan dengan benar. Namun, diperkirakan 10% sampai
20% dari individu-individu ini mungkin refrakter terhadap standar pengobatan
(termasuk kortikosteroid inhalasi dan oral) dan memiliki asma berat seperti
EA. Karena peradangan tipe 2 yang mendasari pada sebagian besar kasus yang parah,
terapi pemeliharaan dengan kortikosteroid inhalasi dosis tinggi (ICS) atau
kortikosteroid oral harian (OCS) dapat digunakan untuk mengontrol gejala,
meminimalkan eksaserbasi, dan mempertahankan aktivitas normal.12

16
 Untuk pengelolaan EA pada orang yang tidak cukup menanggapi terapi
pemeliharaan dengan ICS dosis tinggi, OCS, atau bronkodilator, agen biologis target
tipe 2 dapat menjadi pilihan. Pemilihan agen biologis untuk EA bersifat individual
dan harus mencakup pertimbangan faktor-faktor seperti frekuensi pemberian dosis,
metode pemberian, dan efek samping. Saat ini, ada empat terapi biologis yang
disetujui FDA untuk mengobati EA: benralizumab, dupilumab, mepolizumab; dan
reslizumab. Agen ini memerlukan pengujian untuk infeksi parasit (dan pengobatan
jika diperlukan) sebelum inisiasi karena eosinofilia mungkin merupakan konsekuensi
dari infeksi tersebut. Penggunaan benralizumab, dupilumab, mepolizumab, atau
reslizumab pada orang dengan infeksi parasit yang tidak diobati dapat menyebabkan
penyakit diseminata.12

Gambar 2. Algoritma asma12

2.5.1 Antibodi Monoklonal Anti-IgE

Omalizumab adalah agen biologis pertama yang disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA) untuk pengobatan asma. Dengan menargetkan fragmen
Fc dari IgE, omalizumab mengurangi kadar IgE bebas dalam serum dan menghambat

17
pengikatan IgE ke reseptor pada sel mast dan basofil. Pada model allergen-challenge
pada pasien dengan asma alergi ringan, omalizumab membatasi respons asma pada
fase awal dan akhir yang diinduksi alergen. Omalizumab disetujui pemberian secara
subkutan pada orang berusia ≥6 tahun dengan asma alergi sedang hingga berat,
dengan skin-prick test positif atau IgE spesifik alergen terhadap aeroalergen, dan
yang gejalanya tidak dapat dikendalikan oleh glukokortikoid inhalasi. Sebuah
tinjauan kepustakaan yang menilai 25 uji klinis menyimpulkan bahwa omalizumab
mengurangi eksaserbasi asma dan rawat inap, dengan sedikit perbaikan dalam
kualitas hidup dan fungsi paru-paru. Anafilaksis terjadi pada 0,1-0,2% pasien, paling
sering pada dosis pertama dari tiga dosis, dan direkomendasikan tindakan
pencegahan, yang mencakup pemberian autoinjector adrenalin.2

Sebagian besar penelitian omalizumab melibatkan pasien dengan asma sedang

hingga berat yang menerima glukokortikoid inhalasi, dengan hanya beberapa
penelitian yang melibatkan pasien dengan asma berat. Meskipun dosis omalizumab
(75 hingga 375 mg diberikan secara subkutan setiap 2 hingga 4 minggu) didasarkan
pada berat badan dan kadar IgE serum total sebelum pengobatan, kadar IgE total
absolut tidak secara akurat memprediksi respons terapeutik. Dalam analisis post hoc,
penurunan kejadian eksaserbasi asma lebih besar pada subkelompok pasien dengan
Feno tinggi, kadar eosinofil darah tinggi, dan kadar periostin serum tinggi
dibandingkan pada subkelompok dengan nilai rendah. Namun, biomarker yang secara
akurat memprediksi respons terapeutik terhadap omalizumab masih belum ada.2

2.5.2 MEPOLIZUMAB

pengobatan anti-IL-5 pada asma sangat menarik Mengingat pusat peran

eosinofil baik dalam kaskade alergi dan non-alergi peradangan asma, Bersama
dengan fakta bahwa IL-5 adalah sitokin yang terutama bertanggung jawab untuk
diferensiasi, pematangan, saluran napas perdagangan manusia, dan kelangsungan
hidup eosinofil, pengembangan antibodi monoklonal terhadap IL-5 meningkat
harapan yang tinggi untuk pendekatan pengobatan baru, terutama pada asma berat.
Penelitian lain termasuk sejumlah kecil pasien dengan asma yang sulit diobati yang

18
menerima ICS dosis tinggi dan/atau CS oral, anti-IL-5 mampu mengurangi eosinofil
darah tetapi tidak memiliki efek pada hasil klinis lain selain perbaikan kecil pada
fungsi paru volume ekspirasi paksa pada detik pertama (FEV1). Beberapa bertahun-
tahun kemudian, dalam penelitian lain, mepolizumab diberikan dalam kelompok
besar yang tidak terkontrol dengan baik pasien dengan asma sedang sampai berat,
meskipun diobati dengan ICS dan menerima empat tiupan beta2-agonist setiap hari
sebagai obat penyembuhan. Pada kelompok dosis tinggi, ada tren untuk mengurangi
eksaserbasi parah, tetapi penelitian ini tidak didukung untuk menunjukkan efek
seperti itu.2

19
 Tabel 2. Daftar obat biologic agent6

20
 Tabel 2. Daftar obat biologic agent ( lanjutan)

Penting untuk dicatat bahwa omalizumab juga telah ditemukan untuk

mengurangi eosinofil saluran napas dan darah, mengurangi eksaserbasi asma, dan
mengurangi penggunaan OCS pada anak-anak dan orang dewasa dengan
asma; namun, antibodi monoklonal ini bertujuan untuk mengurangi kadar IgE serum
dan diindikasikan untuk pengobatan asma persisten sedang hingga berat pada pasien
berusia 6 tahun atau lebih dengan tes kulit positif atau reaktivitas in-vitro terhadap
aeroalergen abadi dan gejala yang tidak cukup dikendalikan oleh ICS.6

2.5.2 BENRALIZUMAB
Benralizumab (Fasenra) adalah antibodi monoklonal yang secara selektif
menargetkan subunit alfa reseptor IL-5 pada eosinofil, yang menyebabkan penipisan
eosinofil secara cepat dan langsung. Ini diindikasikan untuk digunakan sebagai
pengobatan pemeliharaan tambahan untuk asma berat (termasuk EA) pada pasien
berusia 12 tahun atau lebih. Agen biologis ini dapat diberikan sendiri melalui injeksi
SC dengan dosis 30 mg setiap 4 minggu untuk tiga dosis pertama dan setiap 8
minggu setelahnya. Ini tersedia sebagai jarum suntik yang sudah diisi sebelumnya
dan autoinjector.Pasien tidak boleh menghentikan terapi kortikosteroid secara tiba-
tiba saat memulai benralizumab melainkan mendiskusikan kelayakan penghentian
bertahap dengan penyedia layanan Kesehatan. Sakit kepala dan faringitis adalah salah
satu efek samping yang paling banyak dilaporkan. Reaksi hipersensitivitas juga

21
mungkin terjadi dan termasuk anafilaksis, angioedema, urtikaria, dan
ruam. Persetujuan FDA dari agen biologis ini pada tahun 2017 didasarkan pada tiga
studi fase III yang menunjukkan penurunan hingga 51% pada tingkat eksaserbasi
asma tahunan dibandingkan dengan placebo.17

2.5.3 DUPILUMAB
Dupilumab (Dupixent) adalah antagonis alfa reseptor IL-4 yang disetujui oleh
FDA pada tahun 2018 sebagai pengobatan pemeliharaan tambahan untuk asma
sedang hingga berat pada pasien berusia 12 tahun atau lebih dengan fenotipe
eosinofilik atau tergantung OCS asma. Ini diberikan SC dan tersedia sebagai jarum
suntik yang sudah diisi sebelumnya dan pena yang sudah diisi sebelumnya. Dosis
awal untuk pasien asma adalah 400 mg diikuti 200 mg setiap minggu atau 600 mg
diikuti 300 mg setiap minggu. Pada pasien dengan komorbiditas sedang sampai parah
dermatitis atopik (yang dupilumab juga diindikasikan) atau bersamaan dengan OCS,
dosis awal adalah yang terakhir (600 mg, diikuti oleh 300 mg setiap minggu). Reaksi
merugikan yang paling banyak dilaporkan pada pasien asma adalah reaksi di tempat
suntikan, nyeri orofaringeal, dan eosinofilia. Reaksi hipersensitivitas juga dapat
terjadi dan termasuk anafilaksis, urtikaria, ruam, eritema nodosum, dan serum
sickness. Pasien yang menggunakan kortikosteroid tidak boleh menghentikan terapi
secara tiba-tiba saat memulai dupilumab; penghentian bertahap harus didiskusikan
dengan penyedia layanan kesehatan. Selain itu, pasien yang menggunakan dupilumab
harus menghindari vaksin hidup, melaporkan setiap gejala mata baru atau yang
memburuk karena potensi konjungtivitis dan keratitis, dan waspada terhadap tanda-
tanda kondisi eosinofilik seperti ruam vaskulitis, gejala paru yang memburuk,
dan/atau neuropati (terutama dengan pengurangan dosis OCS).kemanjuran dupilumab
meningkat pada pasien dengan tingkat eosinofil yang lebih tinggi.18

2.5.4 MEPOLIZUMAB
Pada tahun 2015, mepolizumab (Nucala) disetujui oleh FDA sebagai
pengobatan tambahan anti-II-5 pertama untuk asma berat pada pasien berusia 12
tahun atau lebih dengan fenotipe eosinofilik dengan dosis 100 mg SC setiap 4 minggu

22
sekali.  Pada tahun 2019, ini menjadi pengobatan biologis pertama yang disetujui
untuk anak usia 6 hingga 11 tahun dengan asma eosinofilik berat dengan dosis 40 mg
SC setiap 4 minggu sekali. Ini tersedia sebagai bubuk lyophilized dalam botol dosis
tunggal untuk rekonstitusi, jarum suntik yang diisi sebelumnya, dan autoinjector.
Seperti agen biologis lainnya, terapi kortikosteroid tidak boleh dihentikan secara tiba-
tiba saat memulai mepolizumab; jika sesuai, penghentian bertahap dapat
dipertimbangkan. Sakit kepala, reaksi di tempat suntikan, sakit punggung, dan
kelelahan adalah reaksi merugikan yang paling banyak dilaporkan. Kemungkinan
reaksi hipersensitivitas termasuk anafilaksis, angioedema, brokospasme, hipotensi,
urtikaria, dan ruam. Persetujuan FDA untuk mepolizumab pada orang dewasa,
remaja, dan anak-anak didasarkan pada tiga studi double-blind, acak, terkontrol
plasebo di mana pasien yang menerima agen biologis memiliki lebih sedikit
eksaserbasi yang memerlukan rawat inap dan / atau kunjungan gawat darurat, waktu
yang lebih lama untuk asma pertama eksaserbasi, dan pengurangan yang lebih besar
dalam dosis OCS harian dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo.19

2.5.6 RESLIZUMAB
Reslizumab (Cinqair) adalah antibodi monoklonal antagonis IL-5 (IgG4
kappa) yang diindikasikan untuk pengobatan pemeliharaan tambahan asma berat pada
pasien berusia 18 tahun atau lebih dengan fenotipe eosinofilik. Dosis yang dianjurkan
adalah 3 mg/kg setiap 4 minggu sekali melalui infus IV selama 20 sampai 50
menit. Reslizumab harus diberikan oleh penyedia layanan kesehatan dalam
pengaturan klinis, dan pasien harus diamati setelah infus karena anafilaksis telah
terjadi pada 0,3% pasien dalam uji klinis. Reaksi merugikan yang paling umum
dilaporkan dengan penggunaan reslizumab adalah nyeri orofaringeal.20

2.6 PEMANTAUAN TERAPI BIOLOGIS

Penatalaksanaan harus dilakukan secara individual sesuai dengan diagnosa.

Periode pengobatan 4 hingga 6 bulan diperlukan untuk menilai keefektifan agen
biologis; masalah keamanan mungkin muncul di awal interval tersebut (misalnya,

23
peningkatan eosinofil akibat dupilumab atau reaksi di tempat suntikan). Meskipun
saat ini tidak ada kriteria yang jelas untuk respons yang baik terhadap agen biologis,
kejadian eksaserbasi yang berkurang dan perbaikan gejala asma dan kualitas hidup
adalah hasil utama.1

Pada pasien dengan asma berat yang bergantung dengan glukokortikoid oral,
persentase pengurangan dosis glukokortikoid pemeliharaan untuk kontrol asma harus
diperhitungkan. Kunjungan ke layanan kesehatan, tingkat perbaikan fungsi paru, efek
samping, dan kepuasan pasien juga perlu diperhitungkan Penatalaksanaan yang tidak
adekuat pada kondisi koeksisting (misalnya, obesitas dan rinosinusitis kronis) juga
dapat mendasari respons belum boptimal terhadap terapi biologis. Fenotipe asma,
termasuk biomarker (jumlah eosinofil darah, Feno, dan kadar IgE serum), harus
dinilai ulang sebelum beralih ke agen biologis lain.1

24
 KESIMPULAN

Asma adalah kondisi heterogen dengan beberapa fenotipe dan endotipe

berdasarkan mekanisme imunopatogenik yang berbeda seperti peradangan yang
mendasari, faktor lingkungan, dan tingkat keparahan penyakit. Pemahaman fenotipe
yang berbeda dengan patofisiologi spesifik sangat penting untuk pengelolaan pasien
dengan asma eosinofilik. Pengkategorian asma menjadi subfenotipe eosinofilik dan
non-eosinofilik bergantung pada perbedaan sel yang terlibat dalam inflamasi saluran
napas. Umumnya, peradangan eosinofilik telah dikaitkan dengan asma ekstrinsik
(alergi) dengan respons tipe Th2, tetapi sekarang eosinofil juga telah diamati pada
saluran napas asma nonalergi (intrinsik). Pengembangan terapi biologis baru seperti
imunoglobulin monoklonal dan partikel kecil yang menghalangi IgE, interleukin tipe
Th2, dan faktor inflamasi tertentu telah meningkatkan pengetahuan tentang
imunopatogenesis fenotipe ini dan menekankan pentingnya pengobatan yang
diarahkan secara individu. Bagi dokter, penting untuk mengenali pasien eosinofilik
sejak dini karena fenotipe ini mungkin memerlukan terapi yang diarahkan pada
pasien untuk mencegah memburuknya gejala asma.

25
 DAFTAR ISI

COVER........................................................................................................................................i
DAFTAR ISI................................................................................................................................ii
BAB I. PENDAHULUAN...........................................................................................................1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA................................................................................................2
2.1 Definisi........................................................................................................................3
2.2 Patofisiologi................................................................................................................4

2.2.1 Airway Inflamasi.......................................................................................5

2.2.2 Ariway Hiperesponsif................................................................................7
2.2.3 Ariway Remodeling...................................................................................7
2.2.4 Patogenesis Eosinofil.................................................................................8
2.2.5 Patogenesis IL-5........................................................................................9
2.2.6 Patogenesis Sel Mast.................................................................................9
2.3 Manifestasi Klinis.......................................................................................................10
2.4 Diagnosis.....................................................................................................................11
2.4.1 Bronchial Mucosal And Bal Eosinophils..................................................12
2.4.2 Eosinofil Sputum.......................................................................................12
2.4.3 Eosinofil Darah..........................................................................................13
2.4.4 Fraction Of Exhaled Nitric Oxide (Feno)..................................................14
2.4.5 IgE Total....................................................................................................14
2.4.6 Periostin.....................................................................................................15
2.5 Terapi..........................................................................................................................16
2.5.1 Mepolizumab.............................................................................................18
2.5.2 Benralizumab.............................................................................................20
2.5.3 Dupilumab.................................................................................................21
2.5.4 Mepolizumab.............................................................................................21
2.5.5 Reslizumab................................................................................................22
2.6 Pemantauan Terapi Biologis.......................................................................................22
2.7 Kesimpulan..................................................................................................................24

ii