AKURASI DIAGNOSTIK EFFUSI PLEURA MONONUKLEAR RASIO SEL/

LEUKOSIT PADA PLEURITIS TUBERKULOSIS

Latar belakang: Pleuritis tuberkulosis (TBP) adalah jenis klinis tuberkulosis (TB) yang umum di
Cina. TBP sulit untuk didiagnosis. Apakah rasio sel mononuklear / leukosit (MNC / LEU) pada
efusi pleura dapat berkontribusi untuk diagnosis TBP yang akurat masih belum dapat dijelaskan.

Objektif: Untuk mengeksplorasi nilai diagnostik rasio MNC / LEU pada pleuritis tuberkulosis
di Cina.

Metode: Penelitian ini merupakan studi kasus-kontrol retrospektif yang melibatkan 406 pasien dengan
efusi pleura dengan penyebab yang tidak diketahui yang dirawat di Rumah Sakit Rakyat Provinsi Henan.
Menggunakan pemeriksaan histopatologi biopsi pleura thoracoscopic sebagai standar emas untuk
diagnosis TBP, total akhir 215 subyek dilibatkan dalam penelitian ini termasuk 91 kasus TBP dan 124
kasus non-TBP. Kurva karakteristik operasi penerima (ROC) rasio MNC / LEU efusi pleura untuk
diagnosis TBP diplot dan area di bawah kurva (AUC) dan nilai batas optimal ditentukan. Selain itu,
sensitivitas, spesifisitas dan akurasi rasio MNC/LEU pada nilai batas optimal untuk diagnosis TBP juga
dievaluasi.
Hasil: Rasio MNC / LEU secara signifikan lebih tinggi pada efusi pleura TB [95,9% (89,7-98,0%)]
dibandingkan pada efusi pleura non-TB [77,8% (39,3-93,2%)] (P<0,001). AUC adalah 0,776 (95% CI,
0,714 0,830), dan sensitivitas, spesifisitas dan akurasi untuk diagnosis TBP pada nilai batas 93,7% adalah
64,83%, 79,03%, dan 0,730.

Kesimpulan: Rasio MNC / LEU efusi pleura mungkin dapat menjadi indikator laboratorium baru dan
terbaik untuk diagnosis pleuritis TB di Cina.

PENGANTAR
Tuberkulosis (TB) merupakan salah satu dari sepuluh penyebab kematian terbesar di dunia dan
menjadi penyebab utama kematian akibat penyakit menular tunggal sejak 2007 (1). Pleuritis tuberkulosis
(TBP) adalah TB ekstrapulmoner kedua yang paling umum setelah TB kelenjar getah bening (2) terhitung
26% dari TB luar paru di Cina (3). Meskipun TBP umum dalam praktik klinis, diagnosisnya tetap sulit
ditegakkan bagi dokter.
Mikrobiologi dan histopatologi pleura merupakan standar emas yang diterima untuk diagnosis
TBP (4,5). Namun, Mycobacterium tuberculosis (MTB) yang memiliki nilai rendah pada efusi pleura dan
jaringan pleura sering mengakibatkan tingkat positif kultur MTB yang rendah dan siklus kultur yang
panjang. Faktanya, angka positif MTB dari efusi pleura dan kultur jaringan pleura masing-masing hanya
40 dan 65% (6). Akibatnya, diagnosis klinis TBP terutama bergantung pada pemeriksaan histopatologi
jaringan pleura yang diperoleh dengan biopsi. Namun, angka positif MTB dari pemeriksaan histopatologi
dengan biopsi pleura perkutan hanya 57,5% (7), komplikasi seperti reaksi pleura dan pneumotoraks
rentan terjadi. Di sisi lain, video-assisted thoracoscopy memungkinkan biopsi multi lokasi yang akurat
dari lesi yang mencurigakan secara langsung dan memberikan gambaran tingkat diagnostik hampir 100%
dari TBP (8). Video-assisted thoracoscopy telah banyak digunakan di rumah sakit tersier di Cina. Namun,
sebagian besar pasien TBP di China mencari pengobatan di rumah sakit primer dan sekunder, dan tidak
melakukan thoracoscopy karena kurangnya dokter thoracoscopic yang terlatih dan peralatan
thoracoscopic yang cukup mahal. Meskipun tes amplifikasi asam nukleat resistensi MTB / rifampisin
kuantitatif (Xpert MTB / RIF) telah muncul sebagai teknik deteksi biologi molekuler yang menjanjikan
dalam beberapa tahun terakhir, tes ini mahal, dan memiliki sensitivitas rendah 37-51,4% (9,10) dan
memiliki skrining terbatas untuk TBP (11). Oleh karena itu, metode diagnostik yang lebih akurat, lebih
aman, kurang invasif dan cepat sangat dibutuhkan untuk TBP.
TBP ditandai dengan infeksi MTB, infiltrasi limfosit dan sel mononuklear ke dalam membran
pleura, yang mengakibatkan eksudasi, hiperplasia, dan peradangan nekrotikans. Infeksi MTB pada
membran pleura sangat diindikasikan ketika rasio limfosit / leukosit (LYM / LEU) lebih besar dari 75%
(12). Selain itu, penelitian telah melaporkan bahwa kombinasi rasio monosit / leukosit (MONO / LEU)
dan uji efusi pleura Adenosine deaminase (ADA) memiliki spesifisitas hingga 98% dalam diagnosis TBP
(13, 14). Namun, monosit dan limfosit dalam efusi pleura biasanya tidak dibedakan oleh penganalisis
hematologi otomatis yang saat ini digunakan dalam pengaturan klinis, dan mode deteksi default hanya
mencakup jumlah leukosit, jumlah sel multinuklear, jumlah sel mononuklear, rasio sel multinuklear /
leukosit dan mononuklear. rasio sel/leukosit. Sel mononuklear dalam cairan tubuh terutama terdiri dari
limfosit dan monosit. Penelitian sebelumnya telah mengkonfirmasi bahwa jumlah sel mononuklear efusi
pleura memiliki sensitivitas 76%, spesifisitas 57% dan akurasi 66% dalam diagnosis TBP pada nilai batas
optimal 969,6×106sel / L (15). Apakah rasio sel mononuklear / leukosit (MNC / LEU) efusi pleura
memiliki nilai diagnostik lebih untuk TBP tidak jelas. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk
mengevaluasi nilai diagnostik rasio MNC/LEU efusi pleura untuk TBP dan memberikan metode
diagnostik yang lebih akurat, sederhana, cepat dan minimal invasif untuk TBP.

OBJEK DAN METODE PENELITIAN

SUBJECT

Data klinis dari 406 pasien dengan efusi pleura dengan penyebab yang tidak diketahui yang dirawat di
rumah sakit di Departemen Kedokteran Paru dan Perawatan Kritis Rumah Sakit Rakyat Provinsi
Henan antara 1 Januari 2014 s/d 1 September 2019.
KRITERIA INKLUSI
(1) Adanya efusi pleura unilateral atau bilateral yang dikonfirmasi dengan rontgen dada, CT dada
atau ultrasound; (2) Pemeriksaan histopatologi dari biopsi pleura yang diperoleh dengan torakoskopi; (3)
Rasio MNC / LEU yang diketahui pada efusi pleura; (4) Ditentukan etiologi efusi pleura; (5) data klinis
yang lengkap.

KRITERIA EKSLUSI
(1) Tidak adanya biopsi pleura dengan thoracoscopy atau hasil histopatologi pleura; (2) Etiologi
efusi pleura yang belum ditentukan; (3) Data klinis tidak lengkap.

Kriteria Diagnostik untuk TBP

Kriteria diagnostik untuk TBP (16,17): (1) granuloma nekrotik kaseosa, PCR-TB-DNA (+) dan /
atau pewarnaan tahan asam (+) oleh histopatologi pleura; (2) Deteksi basil tahan asam pada jaringan
pleura atau spesimen efusi pleura dan identifikasi MTB dengan biakan.

Kriteria Diagnostik Efusi Pleura Non-Tb

Kurangnya bukti mikrobiologis atau histologis TBP. Semua kasus efusi pleura neoplastik
dikonfirmasi oleh histopatologi atau sitologi patologis. Penyebab lain dari efusi pleura didiagnosis secara
definitif sesuai dengan gejala pasien, tanda, mikrobiologi dan hasil pencitraan, profil autoantibodi dan
data tindak lanjut klinis.

PENGELOMPOKAN
Pasien dibagi menjadi kelompok TBP dan non-TBP berdasarkan hasil histopatologi pleura.

METODE
Pengumpulan data Formulir pengumpulan data klinis dikembangkan dan data dikumpulkan
melalui Sistem Manajemen Informasi Rumah Sakit Digital Rumah Sakit Rakyat Provinsi Henan. Jika
data pasien dalam sistem tidak lengkap, rekam medis asli dikonsultasikan di Ruang Rekam Medis rumah
sakit dan diisi data yang hilang. Data yang dikumpulkan dari rekam medis elektronik pasien meliputi: (1)
Informasi dasar pasien termasuk jenis kelamin, usia dan penyakit yang mendasarinya; (2) Hasil
histopatologi dari biopsi pleura thoracoscopic; (3) ADA efusi pleura; (4) Rasio MNC / LEU dari efusi
pleura.
 GAMBAR 1 : Flowchart Penelitian

TORAKOSKOPI
Prosedur torakoskopi dirinci dalam penelitian kami sebelumya (15)

PENENTUAN RASIO MNC/LEU PADA EFFUSI PLEURA

Sekitar 8-10 ml cairan efusi pleura dikumpulkan dari pasien dan rasio MNC / LEU ditentukan
oleh dokter laboratorium menggunakan penganalisis hematologi otomatis Sysmex XN-9000 (Sysmex
Corporation, Jepang) sesuai dengan instruksi instrumen.

PERHITUNGAN UKURAN SAMPEL

Ukuran sampel (n) dihitung menurut rumus yang ditunjukkan di bawah ini di mana uα adalah
1,96, adalah 0,1, dan p adalah sensitivitas atau spesifisitas (18). Ukuran sampel minimum yang dihitung
untuk penelitian ini adalah 106 pasien, termasuk 37 pada kelompok kasus dan 69 pada kelompok kontrol.
Total akhir 215 pasien dilibatkan dalam penelitian ini.

PENGELOLAAN DATA
Semua data termasuk rasio MNC / LEU dan ADA ditentukan dan dimasukkan ke dalam
komputer secara independen oleh dua teknisi laboratorium yang tidak mengetahui hasil biopsi pleura.
Semua hasil histopatologi pleura dinilai oleh dua ahli patologi independen dan setiap perbedaan
diselesaikan oleh ahli patologi ketiga. Para ahli patologi semuanya tidak menyadari rasio MNC/ LEU.

ETIKA
Protokol studi kasus-kontrol retrospektif ini diajukan dan disetujui oleh Komite Etika Henan
Rumah Sakit Rakyat sebelum dimulainya penelitian. Penelitian ini disetujui untuk tidak memerlukan
penandatanganan informed consent.

ANALISA STATISTIK
Data terukur yang sesuai dengan distribusi normal dinyatakan sebagai mean ± simpangan baku
(X±S), dan yang tidak sesuai dengan distribusi normal dinyatakan sebagai median (kisaran interkuartil,
IQR). Data yang diukur dibandingkan dengan menggunakan dua uji t sampel independen atau uji Mann
Whitney U. Hitung data dinyatakan sebagai frekuensi atau persentase dan dibandingkan menggunakan uji
chi-kuadrat atau uji eksak Fisher. Kekuatan diagnostik rasio MNC / LEU efusi pleura atau ADA diplot
sebagai kurva karakteristik operasi penerima (ROC) untuk menentukan nilai batas optimal untuk
parameter uji dan indikator evaluasi yang terkait dengan studi akurasi diagnostik seperti sensitivitas,
spesifisitas dan akurasi. P< 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Semua analisis statistik dilakukan
menggunakan MedCalc dan SPSS (versi 23.0).
alur kerja studi ditunjukkan pada gambar 1

HASIL
KARAKTERISTIK KLINIS, PENYAKIT YANG MENDASARI, DAN KLASIFIKASI
ETIOLOGI SUBYEK PENELITIAN
Data klinis dari 406 pasien dengan efusi pleura dengan penyebab yang tidak diketahui telah
ditinjau. Dari data yang didapatkan pada subjek penelitian ini, 191 dikeluarkan menurut kriteria eksklusi
dan 215 dimasukkan sesuai dengan kriteria inklusi. Menurut hasil histopatologi biopsi pleura, 91 dari 215
pasien dikonfirmasi dengan TBP dan 124 lainnya non-TBP. Kelompok TBP terdiri dari 67 laki-laki dan
24 perempuan dengan rata-rata
 TABEL 1: karakteristik klinik dan penyakit yang mendasari

usia 51,00 (26,00–62.00) tahun. Kelompok non-TBP terdiri dari 84 laki-laki dan 40 perempuan
dengan usia rata-rata 62,50 (52,00–70,00) tahun. Usia rata-rata pasien TBP secara signifikan lebih muda
daripada pasien non-TBP (Z =5.256, P <0,001). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jenis kelamin
antara kedua kelompok (x² = 0,869, P =0.351). Namun, insiden penyakit yang mendasari seperti diabetes
dan penyakit jantung koroner secara signifikan lebih tinggi pada kelompok non-TBP dibandingkan pada
kelompok TBP (x² = 5,112, P =0,024 danx² = 9.216, P =0,002, masing-masing). Pada kelompok TBP
terdapat 5 kasus dengan TB paru sebagai penyakit penyerta. Pada kelompok nonTB terdapat 69 kasus
(55,6%) dengan efusi pleura ganas, 15 kasus (12,1%) dengan empiema, 28 kasus (22,6%) dengan efusi
parapneumonia, dan 12 kasus (9,7%) dengan efusi pleura.
penyebab lain (Tabel 1,2).

PERBANDINGAN RASIO MNC / LEU EFUSI PLEURA ANTARA KELOMPOK TBP DAN
KELOMPOK NON-TBP
Rasio MNC / LEU efusi pleura secara signifikan lebih tinggi pada kelompok TB [95,9% (89,7-
98,0%)] dibandingkan pada kelompok non-TB [77,8% (39,3-93,2%)] (Z =6.902, P <0,001) (Tabel 3;
Gambar 2).
 GAMBAR 2: Klasifikasi etiologi dan komposisi dari 215 pasien

TABEL 3 : perbandingan pleural effusi MNC/LEU rasio diantara TBP grup dan Non TBP grup

NILAI DIAGNOSTIK ADA EFUSI PLEURA UNTUK TBP

Nilai cutoff optimal untuk ADA adalah >26 U/L ketika nilai maksimum indeks Youden adalah
0,607. Sensitivitas (Sen.), Spesifisitas (Spe.), Nilai prediksi positif (+ PV), nilai prediksi negatif (–PV),
rasio kemungkinan positif (+ LR), rasio kemungkinan negatif (–LR) dan akurasi efusi pleura ADA pada
diagnosis TBP pada nilai cutoff 26U/L berturut-turut adalah 85,71%, 75,00%, 71,6%, 87,7%, 3,43, 0,19,
dan 0,795 (Tabel 4).

NILAI DIAGNOSTIK RASIO EFUSI PLEURA MNC / LEU UNTUK TBP

Nilai cutoff optimal untuk rasio MNC / LEU adalah 93,7% ketika nilai maksimum indeks
Youden adalah 0,439. Sen., Sp., + PV, –PV, + LR, –LR, dan akurasi rasio MNC / LEU dalam diagnosis
TBP pada nilai cutoff 93,7% berturut-turut adalah 64,8%, 79,03%, 69,4%, 75,4%, 3,09, 0,44, dan 0,73
(Tabel 4).

PERBANDINGAN AREA UNDER CURVE ANTARA EFUSI PLEURA ADA DAN RASIO
MNC/LEU UNTUK DIAGNOSIS TBP
Rasio AUC efusi pleura ADA dan MNC / LEU masing-masing adalah 0,810 (0,749-0,870) dan
0,776 (0,712-0,839), dan

GAMBAR 2 : Perbandingan effusi pleura MNC/LEU rasio diantara TBP grup dan non TBP grup.
Gambar ini menunjukkan median dan interquartil range ( IQR) pada rasio
mononuklearsell dan leukosit pada pleura effusi daintara grgup TBP dan non TBP grup
GAMBAR 3 : perbandingan AUC diantara pleural effusi ADA dan MNC/LEU rasio pada TBP grup dan
non TBP grup. Gambar ini menunjukkan AUC pleural effusi ADA dan MNC/LEU rasio
0,8 10 ( 0,749-0,870),0,776 ( 0,712-0,839 ). Secara statistik tidak menunjukkan perbedaan
diantara kedua grup

TABEL 4 : perbandingan kekuatan diagnostik pleura effusi MNC/LEU dan ADA untuk TBP
tidak ada perbedaan statistik antara kedua kelompok (P = 0,446) ( Gambar 3).

DISKUSI
Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwa rasio MNC/LEU efusi pleura secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok TBP dibandingkan kelompok non-TBP [95,9% (89,7-98,0%) vs. 77,8%
(39,3–93,2%), p <0,001], yang menunjukkan bahwa rasio MNC / LEU dapat digunakan sebagai penanda
laboratorium yang terbaik untuk diagnosis TBP. Hasil penelitian kami serupa dengan penelitian
sebelumnya oleh He et al. (14) dan Zhang dan Tong (13). Dia dkk. (14) menemukan bahwa kelompok
efusi pleura TB memiliki monosit yang lebih tinggi secara signifikan dalam perhitungan dan median rasio
MONO/LEU (86,10%) dibandingkan kelompok tumor (35,80%). Demikian pula, Zhang dan Tong (13)
melaporkan bahwa ketika efusi pleura rasio MONO / LEU adalah 84,5%, sensitivitas dan spesifisitasnya
untuk diagnosis banding efusi pleura TB dan non-TB masing-masing adalah 63,3 dan 53,7%. Hasil yang
disebutkan di atas menunjukkan bahwa rasio MNC / LEU mungkin dapat digunnakan dalam diagnosis
pleuritis TB. Kami melihat lebih jauh dan menemukan bahwa rasio AUC efusi pleura MNC / LEU untuk
diagnosis TBP adalah 0,776 (95% CI, 0,714-0,830), yang menunjukkan bahwa rasio MNC / LEU
memiliki nilai diagnostik pada TBP. Ketika indeks Youden maksimum adalah 0,439, nilai batas
diagnostik optimal untuk rasio MNC / LEU adalah 93,7%. Median sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi
positif, nilai prediksi negatif, rasio kemungkinan positif, rasio prediksi negatif dan akurasi pada nilai batas
ini masing-masing adalah 64,8%, 79,0%, 69,4%, 75,4%, 3,09, 0,44, dan 0,73. Lebih lanjut, kami
menemukan bahwa rasio MNC/LEU yang lebih besar dari 93,7% dapat digunakan sebagai penanda
diagnostik baru untuk TBP dengan akurasi 73% pada pasien dengan efusi pleura yang tidak diketahui. Ini
lebih baik daripada jumlah sel mononuklear absolut yang diusulkan dalam penelitian kami sebelumnya,
yang memiliki akurasi diagnostik hanya 66% (15). Jumlah limfosit dan monosit dilaporkan meningkat
secara signifikan pada efusi TBP (11,12,19) dan rasio LYM / LEU dan rasio MONO / LEU telah
menunjukkan nilai diagnostik tertentu dalam TBP. Sebuah penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa
rasio LYM / LEU cairan pleura lebih besar dari 64% memiliki sensitivitas 89,1% dan spesifisitas 76,4%
dalam diagnosis TBP (19). Selanjutnya, spesifisitas diagnostik rasio MONO / LEU meningkat secara
signifikan (setinggi 98%) bila digunakan dalam kombinasi dengan tes ADA efusi pleura. Temuan ini
menunjukkan bahwa rasio LYM/LEU dan rasio MONO/LEU merupakan penanda yang berguna untuk
diagnosis TBP. Penting untuk dicatat bahwa limfosit dan monosit biasanya dihitung bersama sebagai sel
mononuklear oleh penganalisis hematologi otomatis selama pengujian klinis rutin. Metode ini sederhana,
cepat dan layak (20, 21), dan telah digunakan dalam tes efusi pleura klinis rutin. Namun, nilai diagnostik
rasio MNC/LEU efusi pleura untuk TBP belum dilaporkan dalam literatur. Itu sebabnya kami melakukan
penelitian ini untuk pertama kalinya. Studi kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa rasio MNC /
LEU dapat digunakan untuk mendiagnosis pleuritis tuberkulosis. Kami juga membandingkan nilai
diagnostik rasio MNC / LEU dan ADA pada efusi pleura untuk pleuritis tuberkulosis, yang terakhir
dikenal sebagai penanda yang berbaik untuk diagnosis pleuritis tuberkulosis. Studi kami menemukan
bahwa rasio AUC efusi pleura ADA dan MNC / LEU masing-masing adalah 0,810 (0,749-0,870) dan
0,776 (0,712-0,839), dan tidak ada perbedaan statistik antara kedua kelompok (P =0.446). Karena
penentuan rasio MNC / LEU efusi pleura lebih sederhana, lebih cepat, lebih murah daripada ADA, maka
layak untuk studi klinis dan validasi lebih lanjut.

Studi kami menunjukkan bahwa usia rata-rata pasien lebih rendah pada kelompok TBP
dibandingkan kelompok non-TBP. Sejalan dengan temuan kami, sebuah studi oleh Chakrabarti dan
Davies (22) menunjukkan bahwa TBP lebih banyak terjadi pada remaja dan dewasa muda dibandingkan
pada orang tua. Selain itu, kami menemukan bahwa kelompok non-TBP memiliki insiden penyakit kronis
yang lebih tinggi (diabetes mellitus dan penyakit jantung koroner) pada awal dibandingkan kelompok
TBP. Tapi, Mamaev dkk. (23) melaporkan bahwa kejadian radang selaput dada lebih rendah pada pasien
TB tanpa diabetes dibandingkan dengan diabetes, menunjukkan bahwa diabetes memiliki efek pada
perkembangan TBP. Di sisi lain, efek penyakit jantung koroner pada TBP saat ini masih belum jelas dan
oleh karena itu perlu diteliti lebih lanjut. Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, ini
adalah studi kasus kontrol retrospektif daripada studi cross-sectional bersamaan, yang merupakan jenis
studi diagnostik terbaik. Akibatnya, kesimpulan dari penelitian ini mungkin memiliki kekuatan yang lebih
kecil dibandingkan dengan penelitian cross-sectional. Kedua, subjek dalam penelitian ini adalah pasien
rawat inap dari rumah sakit tersier di Provinsi Henan Cina dan memiliki kondisi yang relatif parah.
Karena ini adalah studi pusat tunggal, mungkin ada indeks bias seleksi pada subjek yang diperiksa. Oleh
karena itu, akurasi diagnostik rasio MNC / LEU efusi pleura untuk TBP perlu divalidasi lebih lanjut
dalam studi cross-sectional multisenter berikutnya. Singkatnya, rasio MNC / LEU efusi pleura mungkin
menjadi indikator laboratorium baru dan berharga untuk diagnosis pleuritis TB di Cina. Karena penentuan
rasio MNC/LEU pada efusi pleura sederhana, akurat dan praktis, maka perlu verifikasi dan promosi lebih
lanjut.