Obesitas, Massa Lemak dan Kekebalan Tubuh Sistem: Peran

untuk Leptin

Obesitas adalah penyakit epidemi yang ditandai oleh peradangan kronis

ringan terkait dengan massa lemak yang disfungsional. Jaringan adiposa sekarang
dianggap sangat organ endokrin aktif yang mengeluarkan hormon mirip sitokin,
yang disebut adipokin faktor pro atau antiinflamasi menjembatani metabolisme
dengan sistem kekebalan tubuh. Leptin secara historis merupakan salah satu
adipokin yang paling relevan, dengan peran fisiologis yang penting di Indonesia
kontrol pusat metabolisme energi dan dalam pengaturan metabolisme-imun sistem
saling mempengaruhi, menjadi landasan bidang imunometabolisme yang muncul.
Memang, reseptor leptin diekspresikan di seluruh sistem kekebalan tubuh dan
leptin miliki telah terbukti mengatur respon imun bawaan dan adaptif. Ulasan ini
membahas data terbaru mengenai peran leptin sebagai mediator sistem kekebalan
tubuh dan metabolisme, dengan penekanan khusus pada efeknya pada
metabolisme yang berhubungan dengan obesitas gangguan dan penyakit rematik
autoimun dan / atau penyakit rematik inflamasi.

PENGANTAR
Obesitas, semakin besar masalah kesehatan masyarakat di bagian barat
dunia, dikaitkan dengan autoimun kronis dan insiden tinggi patologi inflamasi,
seperti T2DM, NAFLD, OA, dan RA, dengan demikian memiliki dampak sosial
dan ekonomi yang sangat besar (Zhang et al., 2014). Jaringan adiposa, awalnya
dianggap sebagai energi sederhana jaringan penyimpanan, sekarang diakui
sebagai organ endokrin aktif dan organ kekebalan yang bonafid, dibentuk bukan
hanya oleh adiposity tetapi juga oleh fibroblas, sel endotel dan beragam sel imun
(makrofag jaringan adiposa, neutrofil, mast sel, eosinofil, sel T dan B yang
mempertahankan homeostasis jaringan pada individu kurus (Huh et al., 2014;
Vieira-Potter, 2014). Itu ekspansi adiposit yang disebabkan oleh keseimbangan
energi positif mengarah ke hipoksia adiposit, apoptosis, dan stres sel, akhirnya
menghasilkan dalam ekspresi molekul chemoattractant dan infiltrasi sel-sel
inflamasi (Vieira-Potter, 2014). Adiposa yang gemuk jaringan juga ditandai oleh
produksi yang sangat deregulasi faktor turunan jaringan adiposa, yaitu, adipokin,
yang tumbuh keluarga dengan berat molekul rendah, protein yang aktif secara
biologis dengan fungsi pleiotropik (Al-Suhaimi dan Shehzad, 2013). Adipokin
adalah pemain penting tidak hanya dalam metabolisme energy tetapi juga dalam
peradangan dan kekebalan, kebanyakan dari mereka sedang peningkatan obesitas
dan berkontribusi pada derajat rendah yang terkait keadaan radang '(Tilg dan
Moschen, 2006).
Leptin ditemukan pada 1994 oleh kelompok Jeffrey Friedman (Zhang et
al., 1994) dan paling berkarakter anggota keluarga adipokine. Dikodekan oleh gen
LEP (manusia homolog dari gen murine ob), leptin adalah 16 kDa non-glikosilasi
protein terutama diproduksi oleh adiposit, tetapi juga oleh kerangka otot, usus,
otak, jaringan sendi dan tulang (Scotece et al., 2014). Adipokin ini diberikan
melalui aktivitas fisiologis reseptornya (LEPR atau Ob-R), keluarga reseptor
sitokin kelas I dari gen diabetes (db) (Münzberg dan Morrison, 2015). Sana
setidaknya enam isoform LEPR yang berbeda dalam panjang domain sitoplasma:
isoform terlarut, empat isoform pendek, dan isoform panjang, yang memiliki
domain intraseluler penuh yang memungkinkan transduksi sinyal leptin melalui
pensinyalan JAK dan STAT jalur (Fruhbeck, 2006). Atau untuk JAK / STAT
kanonik jalur, LEPR dapat mengaktifkan ERK 1/2, p38 MAPK, JNK, PKC, dan
jalur PI3K / Akt (Zhou dan Rui, 2014) (Gambar 1). Hormon ini, bersama dengan
molekul pengatur lainnya, memiliki peran sentral dalam homeostasis nafsu makan
dan berat badan dengan menginduksi faktor anorexigenic (sebagai transkrip
kokain-amfetaminerelated) dan menekan neuropeptida orexigenic (sebagai
neuropeptida Y) pada hipotalamus (Al-Suhaimi dan Shehzad, 2013; Rosenbaum
dan Leibel, 2014). Karena itu, leptin sentral resistensi, yang disebabkan oleh
gangguan transportasi leptin, leptin sinyal dan target leptin sirkuit saraf, dianggap
sebagai faktor risiko utama untuk patogenesis obesitas. (Al-Suhaimi dan Shehzad,
2013; Rosenbaum dan Leibel, 2014). Menariknya, pelepasan leptin dimodulasi
dengan cara ritme sirkadian, yang telah dikorelasikan dengan pengenalan rasa
manis (Nakamura et al., 2008). Selain itu, leptin juga mempengaruhi fungsi
fisiologis lainnya, yaitu metabolisme tulang, peradangan, infeksi dan kekebalan
tubuh tanggapan (Scotece et al., 2014) (Gambar 2). Dengan demikian, LEPR
diekspresikan di seluruh sel imun bawaan dan adaptif sistem, membangkitkan
leptin sebagai penghubung penting neuroendokrin dan sistem kekebalan tubuh
(Carlton et al., 2012; Procaccini et al., 2017).
Ulasan ini merangkum data terbaru tentang peran leptin sebagai mediator
aktivitas sel imun bawaan dan adaptif, dan efeknya pada gangguan metabolisme
terkait obesitas, yaitu T2DM dan NAFLD, dan autoimun dan / atau inflamasi
penyakit rematik, seperti OA dan RA.

LEPTIN DAN IMUNOMETABOLISME

Meningkatnya prevalensi obesitas di masyarakat barat parallel dengan
peningkatan yang signifikan pada penyakit autoimun. Demikian, banyak studi
asosiasi menunjukkan kelebihan berat badan itu terlibat dalam risiko lebih tinggi
terkena multiple sclerosis (Kavak et al., 2015), RA (Ajeganova et al., 2013), dan
psoriasis (Duarte et al., 2013). Di sisi lain, kekurangan gizi / kelaparan telah lama
dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap infeksi penyakit (Taylor et al.,
2013; Jones et al., 2014). Pengamatan ini mengeluarkan respons imun sebagai
sangat bergantung pada energy proses biologis yang bergantung pada makanan
yang memadai asupan dan metabolisme. Bahkan, artikel terbaru membahas kritis
korelasi antara autoimunitas dan kelebihan gizi atau tekanan metabolisme (De
Rosa et al., 2017). Di antarmuka bidang imunologi dan metabolisme yang berbeda
secara historis, imunometabolisme telah muncul sebagai disiplin penelitian baru
(Mathis and Shoelson, 2011). Dalam beberapa tahun terakhir, telah terjadi
dibuktikan bahwa status metabolisme sel imun secara langsung menentukan
fungsi dan diferensiasinya, sehingga memengaruhi kekebalan dan toleransi, serta
kegagalan kekebalan tubuh respon dalam patologi autoimun (Gaber et al., 2017).
Bahkan, sel imun bawaan dan adaptif beradaptasi dengan yang diubah lingkungan
mikro jaringan, ditandai oleh hipoksia dan nutrisi kompetisi, dengan memprogram
ulang metabolisme mereka (Gaber et al., 2017), dan kegagalan dalam konfigurasi
ulang metabolik ini pada akhirnya mengarah pada respon imun dan patologi yang
dideregulasi (Gaber et al., 2017).
Leptin, cikal bakal keluarga adipokine, adalah sensor utama metabolisme
energi dan landasan dalam regulasi interaksi metabolisme-sistem imun. Malnutrisi
menyebabkan hipoleptinemia, sedangkan obesitas menyebabkan hiperleptinemia,
keduanya kondisi yang mempengaruhi respons imun dengan cara yang
berlawanan. Secara khusus, subyek obesitas menunjukkan penurunan level Treg
(pemain sentral dalam kontrol kekebalan perifer toleransi), yang berkorelasi
terbalik dengan kadar leptin dan BMI (Matarese et al., 2010). Dalam malnutrisi,
perubahan sel T fungsi dan metabolisme dikaitkan dengan penurunan leptin level
(Cohen et al., 2017). Tikus yang kekurangan Leptin dan LepR model menyajikan
jumlah dan aktivitas sel Treg yang ditambah bersama dengan resistensi terhadap
penyakit autoimun, dan leptin penggantian menyelamatkan tingkat sel Treg ke
nilai tikus tipe liar (Matarese et al., 2010). Dengan demikian, aktivasi sel T
manusia dan produksi sitokin dapat diinduksi setelah inkubasi 10 ng / mL leptin
eksogen setelah rehabilitasi gizi (Rodríguez et al., 2007). Selanjutnya, efek sentral
dari leptin pada hipotalamus dimediasi, setidaknya sebagian, oleh penghambatan
dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan aktivasi sumbu simpatis-adrenal,
yang memiliki sistem saraf simpatis fungsi dalam kontrol pusat sistem kekebalan
tubuh (PérezPérez et al., 2017). Selain itu, sebagian besar sel imun
mengekspresikan LEPR di permukaan mereka, yang membangkitkan aksi lurus
leptin di modulasi respon imun (Procaccini et al., 2017).
LEPTIN DAN IMUNITAS bawaan (GAMBAR 3)
Granulosit (Neutrofil, Eosinofil, dan Basofil)
Netrofil polimorfonuklear manusia mengekspresikan LEPR
(CaldefieChezet et al., 2001), tetapi hanya bentuk pendek (Ob-Ra) yang telah
terdeteksi (Zarkesh-Esfahani et al., 2004). Meski bentuknya pendek LEPR tidak
memiliki sebagian besar domain intraseluler dari reseptor, itu cukup untuk
memberi sinyal melalui jalur MAPK, meningkatkan CD 11b berekspresi dan
mencegah apoptosis, tetapi tidak melalui jalur JAKSTAT selama bentuk LEPR
(Bjorbaek et al., 1997; Zarkesh-Esfahani et al., 2004). Leptin cenderung bertindak
sebagai pertahanan hidup sitokin untuk neutrofil. Pada 500 nM, leptin menunda
pembelahan Bid dan Bax, pelepasan sitokrom C dan mitokondria aktivator
turunan mitokondria kedua yang diturunkan dari caspase, serta aktivasi caspase-3
dan caspase-8 (Bruno et al., 2005). PI3K, NF-κB, dan jalur MAPK terlibat dalam
anti-apoptosis aktivitas leptin dalam manusia neutrofil in vitro (Bruno et al., 2005;
Sun et al., 2013). Selain itu, leptin (250 ng / ml) distimulasi pelepasan radikal
oksigen, seperti anion superoksida dan hidrogen peroksida, oleh PMNs (Caldefie-
Chezet et al., 2001, 2003). Ada bukti kuat untuk efek leptin pada neutrophil
kemotaksis dan infiltrasi. Leptin (50 ng / ml) menjadi perantara migrasi neutrofil
manusia secara in vitro, melalui aktivasi p38 MAPK dan Src kinases (Montecucco
et al., 2006), dan oleh mekanisme tidak langsung melalui TNF-α yang dirilis oleh
monosit (CaldefieChezet et al., 2001; Zarkesh-Esfahani et al., 2004), tidak
memiliki properti secretagogue (tidak dapat terdeteksi [Ca2 +] saya mobilisasi,
produksi oksidan, atau β2-integrin upregulation) (Montecucco et al., 2006). Kalau
tidak, leptin menghambat kemotaksis neutrophil chemoattractants klasik, seperti
interleukin (IL) -8 (Montecucco et al., 2006). Murine neutrofil dengan mutasi
LE22 Q223R telah mengurangi kemotaksis menuju leptin (Naylor et al., 2014),
sedangkan neutrofil dari sukarelawan manusia dan tikus tipe C57BL / 6 liar.
bermigrasi ke arah leptin dengan cara tergantung dosis, membutuhkan
Pensinyalan JAK2 / PI3K (Ubags et al., 2014). Kendati demikian, satu studi
menemukan bahwa konsentrasi fisiologis leptin (1–100 ng / ml) tidak
mempengaruhi neutrofil manusia, dan konsentrasi leptin yang tinggi menginduksi
kelangsungan hidup dan perubahan proteom neutrofil, tetapi tidak ada efek pada
kemotaksis yang diamati (Kamp et al., 2013). Studi in vivo mengklarifikasi efek
leptin dalam neutrofil. Dulu mengamati bahwa populasi neutrofil ditingkatkan
pada tikus dengan obesitas tinggi diet-diinduksi, dibandingkan dengan tikus diet
control (do Carmo et al., 2013), dan neutrofil dari subjek obesitas ditampilkan
pelepasan superoksida tinggi dan aktivitas kemotaksis (Brotfain et al., 2015).
Selanjutnya, pemberian leptin (50 ug) peningkatan neutrofilia paru pada
Escherichia coli pneumonia model murine serta pada tikus sehat (Ubags et al.,
2014).
Sama seperti neutrofil, baik eosinofil dan basofil manusia mengungkapkan
LEPR pada permukaan sel (Bruno et al., 2005; Suzukawa et al., 2011). Dalam
eosinofil, leptin (50 ng / ml) meningkatkan pelepasan sitokin pro-inflamasi IL-1β
dan IL-6, dan chemokines IL-8, oncogene-α dan MCP-1 yang berhubungan
dengan pertumbuhan (Wong et al., 2007). Ini juga memodulasi ekspresi
permukaan adhesi molekul; khususnya, mengatur ICAM-1 dan CD18, dan
menekan ICAM-3 dan L-selectin (Wong et al., 2007). Pengobatan eosinofil
manusia dengan leptin rekombinan secara in vitro tertunda apoptosis melalui jalur
pensinyalan JAK, NF-κB, dan p38 MAPK, menyarankan leptin sebagai sitokin
hidup (Wong et al., 2007), mirip dengan neutrofil (Bruno et al., 2005).
Selanjutnya, leptin juga merangsang chemokinesis (Wong et al., 2007) dan
ditingkatkan migrasi kemotaksis eosinofil yang diisolasi dari manusia darah
perifer, dalam cara yang tergantung pada dosis, bagaimanapun mekanisme yang
mendasarinya tetap tidak jelas (Kato et al., 2011). Di orang gemuk, eosinofil
menunjukkan adhesi yang lebih besar dan chemotaxis menuju eotaxin dan
RANTES (CCL5), dibandingkan dengan sukarelawan sehat non-obesitas (Grotta
et al., 2013).
Pada basofil manusia, pengobatan leptin (10 nM) diinduksi a respon
migrasi yang kuat, mempromosikan sekresi tipe 2 sitokin IL-4 dan IL-13, dan
mengatur permukaan sel ekspresi CD63, yang mungkin memiliki tindakan yang
memperburuk pada peradangan alergi (Suzukawa et al., 2011). Bahkan, leptin
adalah faktor peningkat kelangsungan hidup basofil manusia yang disebutkan di
atas untuk eosinofil dan neutrofil. Meskipun leptin adalah efek yang lemah pada
induksi langsung degranulasi basofil, itu berpotensi mempersiapkan basofil untuk
meningkatkan degranulasi di respon terhadap agregasi IgE atau reseptor afinitas
tinggi FcεRI (Suzukawa et al., 2011).
Secara keseluruhan, temuan ini menyarankan leptin sebagai aktivator yang
kuat neutrofil, eosinofil, dan basofil melalui positifnya aksi dalam kelangsungan
hidup sel, pelepasan sitokin dan kemotaxis.

Monosit dan Makrofag

Kedua isoform LEPR diekspresikan dalam PBMC, lebih rendah dalam sel
dari individu obesitas dibandingkan dengan subyek kurus (Tsiotra et al., 2000).
LEPR fungsional juga dinyatakan dalam makrofag (O'Rourke et al., 2001). Efek
leptin terhadap monosit dan makrofag telah mapan sejak itu bukti pertama dalam
Santos-Alvarez et al. (1999). Leptin dipromosikan proliferasi monosit yang
beredar di manusia secara in vitro sebagai serta aktivasi melalui induksi TNF-α
dan IL-6 produksi, dan stimulasi penanda permukaan, yaitu CD25, HLA-DR,
CD38, CD71, CD11b, CD11c, dan CD16 (SantosAlvarez et al., 1999; Cannon et
al., 2014). Apalagi leptinmempotensiasi efek stimulasi LPS atau PMA pada
manusia monosit (Santos-Alvarez et al., 1999), dan peningkatan CCL dalam
makrofag murine yang dikultur, menjadi pensinyalan JAK2-STAT3 jalur yang
terlibat (Kiguchi et al., 2009). Leptin (625 nM) juga menambah produksi beberapa
mediator inflamasi pada monosit / makrofag, seperti reseptor interleukin 1
antagonis (IL-1Ra) (Gabay et al., 2001), interferon-c-inducible protein (Meier et
al., 2003), leukotrien (Mancuso, 2004), nitrat oksida (Dixit et al., 2003), dan
sitokin proinflamasi, yaitu TNF-α, IL-6, IL-1β, dan resistin (Tsiotra et al., 2013;
Scotece et al., 2014; Inzaugarat et al., 2017). Sebaliknya, memang begitu
melaporkan bahwa 1 μg / ml leptin tidak berpengaruh pada sekresi IL-1β tetapi
meningkatkan IL-18 dalam garis sel monocytic murine THP-1. Perbedaan yang
jelas ini mungkin spesifik spesies (manusia vs. sel-sel murine) dan / atau leptin
yang bergantung pada pengobatan (1 μg / ml selama 24 jam vs 1 ug / ml selama 3
jam). Selain itu, leptin rekombinan meningkatkan ekspresi TLR2, tetapi tidak
TLR4, pada manusia monosit (Jaedicke et al., 2013).
Efek leptin yang tergantung dosis sebagai faktor trofik untuk mencegah
apoptosis ditemukan pada manusia yang kekurangan serum monosit, karena efek
ini dimediasi oleh MAPK p42 / p44 jalur (Najib dan Sánchez-Margalet, 2002).
Leptin (2 nM) merangsang ledakan oksidatif pada monosit (Sánchez-Pozo et al.,
2003), dan peningkatan ekspresi LPL melalui oksidatif jalur yang bergantung
pada stres dan PKC (Maingrette dan Renier, 2003). Selain itu, leptin
mempromosikan fagositosis apoptosis sel oleh makrofag dari tikus lupus, melalui
modulasi level cAMP (Amarilyo et al., 2014). Leptin juga mempromosikan
lingkungan defensif terhadap infeksi Leishmania donovani oleh induksi aktivitas
fagositik makrofag dan intraseluler Generasi ROS (Dayakar et al., 2016). Dengan
demikian, makrofag dari LepR Tyr 985 tikus yang tersingkir disajikan berkurang
fagositosis dan aktivitas membunuh Klebsiella pneumoniae itu dikaitkan dengan
berkurangnya produksi ROS (Mancuso et al., 2012). Telah ditunjukkan bahwa
protein yang dimediasi leptin pembentukan radikal, nitrasi tirosin dan aktivasi
KCs disebabkan oleh pembentukan peroxynitrite, yang memperburuk NASH di
tikus obesitas yang diinduksi diet (Chatterjee et al., 2013). Tentang untuk aktivitas
kemoattractive, diverifikasi bahwa leptin diinduksi dalam respon kemotaksis in
vitro untuk monosit dan makrofag (Curat et al., 2004; Gruen et al., 2007), melalui
kalsium intraseluler jalur masuk, JAK / STAT, MAPK dan PI3K (Gruen et al.,
2007). Namun, telah dilaporkan bahwa LEPR hematopoietic defisiensi pada tikus
tidak mengubah akumulasi makrofag di WAT setelah obesitas yang disebabkan
diet versus tikus tipe liar (Gutierrez dan Hasty, 2012). Kemungkinan, efek in vivo
kompensasi sitokin lain (seperti IL-1 atau TNF-α) hadir dalam WAT terjadi pada
orang gemuk dan yang tidak ada in vitro tes.
Pengobatan leptin (50 ng / ml) makrofag manusia di Indonesia kultur,
yang diinduksi 'diaktifkan secara alternatif' atau fenotip M2 penanda permukaan,
tetapi mereka mampu mengeluarkan M1-tipikal sitokin (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-
1ra, IL-10, MCP-1, dan protein inflamasi makrofag 1-alpha (MIP-1α)),
menyarankan peran leptin dalam fenotipe makrofag ditemukan di jaringan adiposa
(Acedo et al., 2013). Di makrofag, leptin juga memicu peningkatan
ketergantungan katekolamin di jalur pensinyalan cAMP-histone deacetylase 4, itu
mengurangi peradangan pada jaringan adiposa (Luan et al., 2014). Selain itu,
leptin meningkatkan ekspresi LEPR dalam M2 makrofag dan stimulasi ekspresi
IL-8 via p38 dan ERK jalur pensinyalan (Cao et al., 2016). Terkait tumor
makrofag, leptin menginduksi ekspresi IL-18 via NF-kB, mungkin berkontribusi
terhadap perkembangan tumor (Li K. et al., 2016).
Makrofag secara tidak langsung diatur oleh leptin melalui sel mast (Zhou
et al., 2015). Secara khusus, ekspresi leptin berkurang pada sel mast manusia dan
tikus dari jaringan adiposa ramping dibandingkan dengan orang gemuk. Leptin
Kekurangan menyebabkan aktivitas anti-inflamasi sel mast dan, akibatnya, ke
pergeseran dalam polarisasi makrofag dari M1 ke M2; in co-kultur sel mast
dengan BMDM meningkatkan ekspresi IL-4-mediated arginase-1 dan IL-10, dan
menekan iNOS dan IL-6 yang dimediasi oleh LPS (Zhou et al., 2015).
Selanjutnya, pengurangan sel mast di kekurangan leptin ob / ob tikus
memperburuk obesitas dan diabetes, menunjukkan peran penting sel mast pada
obesitas peradangan melalui reaktivitasnya terhadap kadar leptin (Zhou et al.,
2015).
Obat biologis yang digunakan untuk pengobatan radang sendi psoriatik,
yaitu adalimumab (antibodi monoklonal anti-TNF-α) dan ustekinumab (antibodi
monoklonal terhadap p40 subunit IL-12 dan IL-23), ekspresi LEPR yang
diperbesar dalam THP-1 makrofag manusia (Voloshyna et al., 2016). Namun,
hanya ustekinumab yang dapat meningkatkan ekspresi dari leptin, menyarankan
mekanisme baru untuk biologi ini obat. Studi mekanistik lebih lanjut berfokus
pada leptin jalur bisa memiliki aksi terapi potensial yang sama komplikasi
psoriasis terkait obesitas (Voloshyna et al.,2016). Pembentukan sel makrofag
kekurangan LepR line DB-1, berasal dari sel sumsum tulang yang berbeda tikus
Lepr-KO, menyediakan alat yang kuat untuk belajar peran leptin dan reseptornya
terkait obesitas deregulasi peradangan dan sistem kekebalan tubuh (Dib et al.,
2016).

Sel NK
Peran leptin dalam mengatur perkembangan sel NK dan aktivasi pertama
kali diverifikasi dalam kekurangan-Lepr obesitas (db / db) tikus, yang
menunjukkan penurunan fungsi sel NK (Tian et al., 2002). Dalam model hewan
ini, populasi sel NK di sumsum tulang mengalami gangguan melalui peningkatan
apoptosis tingkat, dan leptin rekombinan (200 ng / ml) meningkat secara
signifikan kelangsungan hidup sel NK imatur dari tikus tipe liar via modulasi
ekspresi gen Bcl-2 dan Bax (Lo et al., 2009). Selanjutnya, pemberian leptin (500
ug / kg) menyebabkan aktivitas yang lebih tinggi dari sel NK pada hewan tanpa
lemak (Nave et al., 2008). Secara konsisten, sel NK manusia dinyatakan
fungsional bentuk LEPR panjang dan pendek yang memengaruhi sel NK
sitotoksisitas melalui aktivasi STAT3 dan, akibatnya, transkripsi gen yang
mengkode IL-2 dan perforin (Zhao et al., 2003).
 Hasil yang disebutkan di atas menunjukkan bahwa pensinyalan leptin
diperlukan untuk fungsi kekebalan sel NK normal. Namun, ada beberapa temuan
kontroversial mengenai waktu pengobatan leptin in vitro. Stimulasi jangka pendek
sel NK manusia dengan leptin (50 nM) meningkatkan sekresi IFNγ dan
sitotoksisitas (Wrann et al., 2012; Laue et al., 2015). Sebaliknya, pajanan leptin
jangka panjang menurun Proliferasi sel NK dan fungsi kekebalan tubuh (Wrann et
al., 2012). Obesitas sebagian ditandai oleh keadaan pajanan leptin jangka panjang,
sangat tinggi, dan sel NKdari hewan gemuk secara signifikan resisten terhadap
leptin stimulasi (Nave et al., 2008), yang dapat menjelaskan desensitisasi
fungsional sel NK setelah jangka panjang paparan. Dengan demikian, paparan sel
manusia NK-92 sejalan dengan hiperleptinemia (mirip dengan yang diamati pada
obesitas individu) menyebabkan aktivasi metabolisme sel NK-92 setelahnya 24
jam, tetapi ada pengurangan metabolisme sel setelah 96 jam (Lamas et al., 2013).
Selain itu, orang gemuk memiliki fungsi NK lebih rendah dibandingkan dengan
individu kurus (Laue et al., 2015) dan, setelah penurunan berat badan, penurunan
leptin plasma level disertai dengan pemulihan produksi IFNγ oleh sel NK (Jahn et
al., 2015; Bähr et al., 2017; Favreau et al., 2017).
Secara keseluruhan, pensinyalan leptin tampaknya diperlukan untuk
keadaan normal Fungsi kekebalan sel NK, meningkatkan aktivitas kekebalan dan
proliferasi sel, dan mengurangi tingkat apoptosis sel NK. Paparan jangka panjang
terhadap hiperleptinemia, diamati pada obesitas, memiliki telah dikaitkan dengan
penurunan aktivitas kekebalan NK karena perkembangan resistensi leptin. Studi
selanjutnya adalah diperlukan untuk lebih memahami hubungan antara kadar
leptin dan perkembangan dan fungsi sel NK, serta potensinya implikasi pada
obesitas.

Sel Dendritik
DC manusia, baik DC yang belum matang maupun dewasa, hadir
fungsional LEPR aktif dengan kapasitas untuk memberi sinyal fosforilasi STAT-3
(Mattioli et al., 2009). Leptin (10 nM) bertindak sebagai activator DC manusia,
dibuktikan dengan regulasi-IL-1β, IL-6, IL-12, Produksi TNF-α dan MIP-1α,
peningkatan DC yang belum matang migrasi (Mattioli et al., 2008; Al-Hassi et al.,
2013) dan mereka responsif chemotactic, melisensikan mereka ke arah prima Th1
(Mattioli et al., 2008). Selain itu, pengobatan leptin mempromosikan DC
kelangsungan hidup melalui penurunan apoptosis melalui aktivasi NF-κB dan
PI3K-Akt jalur pensinyalan, dengan peningkatan paralel bcl-2 dan ekspresi gen
bcl-xL (Lam et al., 2006; Mattioli et al., 2009).
Db / db kultur sumsum tulang tikus kekurangan Lepr ditampilkan
berkurangnya jumlah DC, yang disebabkan oleh disregulasi gen Bcl2 dan
peningkatan akibat apoptosis (Lam et al., 2006). Selain itu, DC dari db / db mencit
yang dimiliki Mengurangi ekspresi molekul co-stimulator dan Th Profil sitokin 2-
jenis, dengan kapasitas yang buruk untuk merangsang proliferasi sel T alogenik
(Lam et al., 2006). Secara konsisten, db / db DC menunjukkan regulasi PI3K / Akt
dan STAT-3 jalur (Lam et al., 2006). Ob / tikus yang kekurangan kusta disajikan
ekspresi berkurang dari penanda maturasi DC (CD40, CD80, dan CD86),
penurunan produksi inflamasi sitokin (IL-12, TNF-α, dan IL-6), dan augmented
TGF-β produksi, tetapi ob / ob DC yang diturunkan dari tikus lebih efisien dalam
menginduksi sel Treg atau Th17 daripada hewan tipe liar (MoraesVieira et al.,
2014). Pada DC dari tikus ob / ob, defisiensi leptin mengakibatkan fungsi
presentasi antigen rusak menuju Leishmania donovani, yang tidak terbalik dengan
pengobatan leptin (Maurya et al., 2016). Sebaliknya, satu laporan memverifikasi
no perubahan fenotip, aktivasi, pemrosesan antigen atau presentasi DC dari tikus
leptin-knockout, tetapi sel-sel ini menunjukkan kemampuan yang ditingkatkan
untuk mengaktifkan sel T, menunjukkan hal itu leptin dapat meredam respons sel-
T dalam fisiologis konteks (Ramirez dan Garza, 2014). Obesitas akibat diet di
Indonesia tikus yang diberi HFD menyebabkan peningkatan serum leptin level
dan CD11c + DC limpa, dengan sel DC yang berkurang kapasitas stimulasi,
karena efek ini berbeda dari itu disebabkan oleh HFD saja pada tikus yang resisten
terhadap obesitas (Boi et al., 2016).
Secara keseluruhan, data ini menunjukkan peran penting leptin dalam
aktivasi DC, chemoattraction, dan survival, dengan kemungkinan implikasi dalam
pematangan dan migrasi DC. Diberikan kemampuan DC untuk mengatur respons
imun dan mempromosikan tanggapan imunogenik yang kuat melalui aktivasi sel
T kekebalan, imunoterapi berbasis DC untuk memperoleh kekebalan melawan
kanker dan penyakit menular saat ini sedang dikembangkan. Secara khusus, DC
dapat dibedakan secara ex vivo, terpapar antigen dan diinduksi menjadi matang di
hadapan pembantu. Kemudian, DC matang disuntikkan ke pasien dan bermigrasi
ke kelenjar getah bening untuk menyajikan antigen ke sel T. Dengan demikian,
modulasi pematangan dan aktivitas DC oleh leptin adalah yang paling penting
mengingat aplikasi potensial leptin dalam pendekatan imunoterapi dan sebagai
pembantu baru immunopotentiator dalam protokol vaksinasi yang menggunakan
ex vivo DC autologous yang dihasilkan.

KELEMBABAN LEPTIN DAN ADAPTIF (GAMBAR 3)

Peran leptin dalam imunitas adaptif pertama kali dibuktikan bekerja
dengan ob / ob dan db / db tikus, yang menunjukkan timus atrofi, limfopenia sel-
T, dan gangguan tipe tertunda hipersensibilitas (Lord et al., 1998; Howard et al.,
1999; Matarese, 2000). Selain itu, pemberian leptin kronis (1 μg / g tubuh berat
badan) status imunosupresif terbalik dan atrofi timus dari ob / ob mice (Lord et
al., 1998, Nature; Howard et al., 1999, J. Clin. Inv.). Sejak itu, peran leptin dalam
sel T dan B populasi telah dipelajari secara ekstensif.

Sel T
Limfosit T menunjukkan bentuk panjang LEPR (lebih tinggi dalam CD4 +
perifer daripada dalam sel T CD8 +) (Lord et al., 1998; Kim et al., 2010), dengan
kapasitas pensinyalan untuk mengaktifkan Jalur JAK-STAT (Sanchez-Margalet
dan Martin-Romero, 2001). Akibatnya, proliferasi sel modulasi leptin, responsif,
dan polarisasi sel T. Leptin secara independen mempromosikan proliferasi naif
manusia (CD45RA +) sel T CD4 +, sedangkan yang terkena minimal memori
(CD45RO +) CD4 + proliferasi sel T (Lord et al., 1998, 2002). Selain itu, anak-
anak yang obesitas tidak sehat, yang kekurangan leptin secara kongenital,
menunjukkan penurunan jumlah sirkulasi sel T CD4 +, serta gangguan proliferasi
sel T dan pelepasan sitokin, yang dibalikkan dengan pemberian leptin manusia
rekombinan (Farooqi et al., 2002). Bahkan, leptin menghambat autophagy pada
manusia CD4 + CD25− konvensional Sel T melalui jalur mTOR (Cassano et al.,
2014), yang muncul sebagai penghubung potensial antara kekebalan dan status
gizi (Procaccini et al., 2012).

T Helper sel
Leptin juga mempromosikan polarisasi sel T CD4 + menuju Th1 respon
(yang mengeluarkan IFNγ dan IL-2) daripada Th2 respon (yang mengeluarkan IL-
4) (Martín-Romero et al., 2000). Dengan demikian, dalam kondisi polarisasi Th2,
leptin in vitro pengobatan menurunkan sel T yang memproduksi IL-4 dan
menghambat T proliferasi sel (Batra et al., 2010). Namun, baru-baru ini
melaporkan bahwa defisiensi leptin in vivo dilemahkan saluran napas alergi
peradangan dan tingkat leptin yang tinggi terkait dengan obesitas mempromosikan
proliferasi dan kelangsungan hidup limfosit Th2, juga sebagai produksi sitokin
tipe 2, semuanya berkontribusi terhadap respons alergi (Zheng et al., 2016). Selain
itu, leptin juga terlibat dalam morfologi dan fungsi timus (Lamas et al., 2016),
khususnya dalam diferensiasi timosit ganda positif Sel T CD4 + CD8 + menjadi
sel T CD4 + positif tunggal (Kim et al., 2010).
Sel Th yang memproduksi IL-17 (Th17) memiliki peran penting dalam
promosi dan pemeliharaan peradangan dan autoimun patologi. Leptin terbukti
meningkatkan Th17 populasi dan responsif dalam SLE, melalui reseptor anak
yatim terkait asam retinoat (ROR) Yut (Yu et al., 2013; Fujita et al., 2014; Reis et
al., 2015). Dalam model arthritis tikus yang diinduksi kolagen, injeksi artikular
leptin (5 ug) meningkatkan jumlah Th17 dalam jaringan sendi, mengakibatkan
peradangan sendi yang memburuk, dan akibatnya timbulnya artritis dini dan
peningkatan penyakit keparahan (Deng et al., 2012). Leptin, dalam konsentrasi
serupa untuk yang ditemukan dalam darah selama kehamilan, mempromosikan
diferensiasi sel darah CD4 + perifer menjadi sel Th17, tetapi menekan
pembentukan sel Treg in vitro (Orlova dan Shirshev, 2014). CD4 + leptin yang
diturunkan sel T, tetapi tidak plasma leptin, berkorelasi positif dengan persentase
Th17 sel atau tingkat RORγt pada tiroiditis limfositik kronis, penyakit autoimun
spesifik organ (Wang et al., 2013). Lebih lanjut, sel T CD4 + yang kekurangan
Lepr membuktikan penurunan kapasitas untuk diferensiasi Th17, melalui down-
regulasi STAT3 aktivasi (Reis et al., 2015).

T Regulatory Cells (Treg)

Leptin juga mengatur proliferasi Treg CD4 + CD25 + (Matarese et al.,
2010). Limfosit Treg memainkan peran penting dalam mengendalikan
karakteristik respon imun yang tidak tepat penyakit autoimun dan alergi. Pada
manusia, leptin negative mempengaruhi proliferasi Foxp3 + CD4 + CD25 + Treg;
in netralisasi leptin in vitro, selama anti-CD3 dan anti-CD28 stimulasi,
menyebabkan proliferasi manusia yang terisolasi Sel Treg (De Rosa et al., 2007).
Individu yang gemuk disajikan a mengurangi jumlah sel T4, CD25 + CD127-
Foxp3 +, yang berkorelasi dengan berat badan, BMI, dan plasma kadar leptin
(Wagner et al., 2013). Apalagi kekurangan leptin tikus disajikan persentase
peningkatan Treg perifer, dibandingkan dengan tikus tipe liar, yang dibalik setelah
leptin administrasi (De Rosa et al., 2007). Sudah diverifikasi itu leptin memainkan
peran penting dalam disfungsi Treg pada pasien dengan hipertensi arteri paru
(Huertas et al., 2016). Oleh karena itu, tikus yang kekurangan Lepr
mengembangkan hipertensi paru yang tidak terlalu parah dan terlindung dari
penurunan fungsi Treg setelah terpapar hipoksia (Huertas et al., 2016). Pada SLE,
penyakit ini terkait dengan serum leptin yang lebih tinggi tingkat berkorelasi
negatif dengan tingkat keparahan penyakit dan jumlah sel Treg (Ma et al., 2015;
Margiotta et al., 2016; Wang et al., 2017), dan hipoleptinemia yang diinduksi
puasa adalah terkait dengan pemulihan populasi Treg pada tikus yang rentan lupus
(Liu et al., 2012). Tikus yang kekurangan leptin dan tikus model lupus dengan
defisiensi leptin menunjukkan peningkatan frekuensi sel Treg (Fujita et al., 2014;
Lourenço et al., 2016). Ini data membuktikan potensi pendekatan berbasis anti-
leptin untuk patologi sistem kekebalan yang terkait dengan fungsi Treg berkurang,
seperti SLE, obesitas, T2DM, dan sindrom metabolik.
Metabolisme sel T berhubungan langsung dengan fungsinya (MacIver
et al., 2013); sel T efektor, seperti Th1 dan Th17, diminati metabolisme glikolitik
yang tinggi untuk memicu proliferasi dan fungsi, sementara sel Treg
membutuhkan metabolisme oksidatif untuk memicu supresi aktivitas. Baru-baru
ini, leptin ditemukan secara langsung mempromosikan sel-T metabolisme
glikolitik dan akibatnya menginduksi sel Th17 diferensiasi, menjadi sel Treg tidak
berubah, dalam model mouse ensefalomielitis autoimun eksperimental (Gerriets et
al., 2016). Leptin mengatur metabolisme glukosa sebagian dengan meningkatkan
regulasi transporter glukosa Glut1 (Saucillo et al., 2014). Selain itu, puasa
menyebabkan penurunan kemampuan sel T untuk mensekresi IL-2 dan IFNγ, dan
ketidakmampuan untuk mengatur uptake glukosa dan fluks glikolitik (Saucillo et
al., 2014), sedangkan ekspansi Treg adalah meningkat (Liu et al., 2012);
pemberian leptin (1 μg / g tubuh berat) fungsi sel T yang diselamatkan dan
metabolisme dalam tikus berpuasa (Saucillo et al., 2014). Sepertinya, puasa sangat
meluas dilaporkan berhubungan dengan defisiensi imun dan meningkat
kerentanan terhadap infeksi (Gerriets dan MacIver, 2014). Jadi, leptin tampaknya
memberikan hubungan kunci antara status gizi dan respon sel T inflamasi
(Gerriets et al., 2016; De Rosa et al., 2017).
Secara keseluruhan, data ini mengungkapkan kemampuan leptin
meningkatkan aktivitas kekebalan tubuh dengan modulasi jumlah sel T dan
fungsi. Leptin dapat mempromosikan proliferasi sel T naif, seperti serta proliferasi
Th1 dan Th17 dan produksi sitokin. Selain itu, leptin mengurangi proliferasi sel
Treg. Mengingat efek regulasi leptin pada populasi Th17 dan Treg, mencabut
pensinyalan leptin mungkin merupakan terapi yang potensial pendekatan untuk
peradangan dan autoimunitas.

Sel B
Berbeda dengan makrofag dan sel T, sedikit yang diketahui tentang peran
leptin dalam pengembangan dan fungsi limfosit B. Sel B mengekspresikan bentuk
panjang LEPR, menunjukkan a efek langsung leptin pada fungsi sel B (Busso et
al., 2002). Dengan demikian, db / db dan ob / ob menyajikan jumlah yang
dikurangi limfosit B sumsum tulang dan sumsum tulang, yang pulih setelah
pengobatan leptin (Bennett et al., 1996; Claycombe et al., 2008). Sebaliknya, tikus
db / db menunjukkan peningkatan jumlah absolut sel B dalam rongga peritoneum
(Jennbacken et al., 2013), dan peningkatan leptin berkorelasi dengan a penurunan
sel B tikus dengan diet tidak seimbang (karbohidrat dan kaya lemak) (Martínez
Carrillo et al., 2015). Demikian selanjutnya investigasi diperlukan untuk lebih
memperjelas peran leptin dalam limfopoiesis. Leptin mempromosikan
homeostasis sel B melalui penghambatan apoptosis dan induksi entri siklus sel
melalui Bcl-2 dan aktivasi cyclin D1 (Lam et al., 2010). Selanjutnya, leptin dosis
sel darah perifer manusia yang diaktifkan secara dependen, menginduksi sekresi
sitokin pro-inflamasi, yaitu TNF-α dan IL-6, dan sitokin anti-inflamasi IL-10, via
JAK-STAT dan jalur pensinyalan p38MAPK-ERK1 / 2 (Agrawal et al., 2011).
Demikian juga, leptin (50 ng / ml) diaktifkan dan diinduksi produksi jumlah TNF-
α, IL-6, dan IL-10 yang lebih tinggi oleh B sel-sel dari subyek berusia
dibandingkan dengan individu muda (Gupta et al., 2013), yang dikaitkan dengan
STAT3 yang dimediasi leptin fosforilasi (Gupta et al., 2013; Frasca et al., 2016).
Leptin juga dapat memodulasi perkembangan sel B - menurunkan sel B
proB, pra-B dan imatur dan meningkatkan sel B dewasa dalam sumsum tulang
tikus yang berpuasa, ditandai dengan serum rendah kadar leptin (Tanaka et al.,
2011). Administrasi leptin terbalik limfopenia yang diinduksi kelaparan dari sel B
sumsum tulang, menunjukkan peran penting leptin sentral dalam kekebalan tubuh
sistem (Tanaka et al., 2011; Fujita et al., 2012). Apalagi leptin mungkin mengatur
aktivitas sel B pada obesitas (Nikolajczyk, 2010; Frasca et al., 2016). Secara
khusus, sel-sel B dideskripsikan terakumulasi dalam murine VAT dan untuk
secara kritis mengatur peradangan terkait T2DM melalui aktivasi CD8 + dan Th1
sel dan pelepasan antibodi patogen (Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).
Singkatnya, leptin dapat meningkatkan populasi sel B dengan
meningkatkan proliferasi dan mengurangi tingkat apoptosis, mengaktifkan sel B
untuk mengeluarkan sitokin pro, anti dan regulasi, dan juga memodulasi
perkembangan sel B.

LEPTIN DAN IMUNITAS-METABOLIK PATOLOGI

Leptin dan Obesitas-Terkait Gangguan Metabolik
Obesitas dikaitkan dengan komorbiditas yang mengancam jiwa, termasuk
resistensi insulin, T2DM, NAFLD dan steatohepatitis (NASH) (Lebovitz, 2003;
Kamada et al., 2008; Klöting dan Blüher, 2014; Fasshauer dan Blüher, 2015).
Adipokines, di leptin tertentu, menengahi crosstalk antara jaringan adipose dan
organ metabolisme (terutama hati, otot, pankreas dan sistem saraf pusat) (Cao,
2014). Jadi, leptin telah muncul sebagai komponen patologis yang signifikan
dalam pengembangan gangguan metabolisme (DePaoli, 2014).

Diabetes Melitus tipe 2

T2DM adalah metabolisme terkait obesitas yang paling signifikan
gangguan dan prevalensi mereka meningkat di seluruh dunia secara parallel
(Bhupathiraju dan Hu, 2016). Leptin telah diusulkan sebagai target terapi T2DM,
untuk dampaknya pada asupan makanan dan berat badan serta potensinya untuk
meningkatkan aksi insulin (Kalra, 2009). Menariknya, tikus yang kekurangan
leptin (Pelleymounter et al., 1995) dan manusia (Farooqi et al., 1999, 2002; Ozata
et al., 1999) memiliki fitur diabetes, yang terbalik dengan penggantian leptin.
Efek anti-diabetes leptin dimediasi dengan aktivasi jalur IRS-PI3K yang
meningkatkan insulin sensitivitas dalam jaringan perifer (Morton et al., 2005).
Pengaktifan dari jalur pensinyalan JAK2 / IRS / PI3K / Akt oleh leptin dan insulin
memicu translokasi glukosa transporter tipe 4 (GLUT4) dari sitosol ke permukaan
sel, dan pengambilan glukosa (Benomar et al., 2006; Zhao dan Keating, 2007).
Apalagi di hati, defisiensi leptin menurunkan aktivitas AMPK (Namkoong et al.,
2005), yang juga terlibat dalam regulasi homeostasis glukosa (Schultze et al.,
2012). Leptin juga terlibat dalam regulasi sekresi insulin oleh sel β pankreas
(Kulkarni et al., 1997), serta resistensi insulin perifer (Silha et al., 2003; Yadav et
al., 2011). Namun, uji klinis untuk mengevaluasi potensi monoterapi leptin pada
manusia gemuk dengan T2DM gagal menunjukkan aktivitas terapi secara akut
atau secara kronis, tanpa pengamatan terhadap penurunan berat badan yang
penting atau perbaikan metabolisme (sensitisasi insulin, perbaikan metabolisme
glukosa dan lipid) (Mittendorfer et al., 2011; Bulan et al., 2011; Wolsk et al.,
2011). Dalam konteks ini, tidak responsive terhadap resistensi leptin - leptin, yang
disebabkan oleh hiperleptinemia yang diamati pada manusia yang gemuk, harus
dipertimbangkan (Frederich et al., 1995). Pemahaman lebih lanjut tentang
mekanisme resistensi leptin bias memungkinkan terapi bertarget leptin baru untuk
obesitas dan diabetes di Indonesia himpunan bagian spesifik pasien. Bahkan,
terapi leptin meningkatkan kondisi diabetes pada anak-anak (Farooqi et al., 1999,
2002) dan dewasa (Licinio et al., 2004) dengan defisiensi leptin familial, dan pada
diabetes lipoatrofik (Oral et al., 2002).
Yang penting, T2DM dikaitkan dengan komponen yang diubah sistem
kekebalan tubuh, termasuk tingkat modifikasi spesifi kemokin dan sitokin,
perubahan angka dan aktivasistatus populasi leukosit dan peningkatan apoptosis
dan fibrosis jaringan (Donath, 2014), semua dipromosikan oleh obesitas
peradangan pada jaringan adiposa (Donath dan Shoelson, 2011). Mengingat aksi
modulator leptin secara bawaan dan adaptif sistem kekebalan tubuh (dijelaskan di
atas), sangat masuk akal untuk lihat leptin sebagai penghubung pengembangan
T2DM, tidak hanya denganmetabolisme tetapi juga dengan peradangan. Memang,
pada pasien dengan T2DM yang baru didiagnosis, kadar leptin berkorelasi dengan
CRP, penanda inflamasi dievaluasi secara luas untuk hubungannya dengan faktor
risiko untuk patologi T2DM (Morteza et al., 2013).

Penyakit Hati Lemak Non-alkohol

NAFLD, penyebab utama penyakit hati kronis pada dikembangkan negara,
terdiri dari kelompok luas patologi primer disebabkan oleh penumpukan lemak di
hati yang membentang dari yang sederhana steatosis menjadi NASH, fibrosis hati,
sirosis, dan hepatoseluler karsinoma (Tiniakos et al., 2010). Mengingat bahwa
NAFLD meningkat di seluruh dunia dan dikaitkan dengan insiden ekstra-hati
tinggi komplikasi seperti obesitas, T2DM, penyakit kardiovaskular dan penyakit
ginjal kronis (Byrne dan Targher, 2015; Polyzos et al., 2015), upaya besar telah
dilakukan dalam beberapa tahun terakhir hingga mengungkap mekanisme yang
mendasari patofisiologi penyakit dan pengembangan lebih lanjut dari terapi
NAFLD yang efektif.
 Peradangan hati dan cedera hepatosit dan kematian keunggulan NAFLD /
NASH. Kelebihan lemak oleh penyebab hepatosit lipotoksisitas dan pelepasan
DAMP yang mengaktifkan Kupfer sel (KC; makrofag hati khusus) dan
mempromosikan HSC peradangan dan fibrosis, masing-masing. Aktivasi KC
memainkan a peran sentral dalam patofisiologi NAFLD melalui produksi sitokin
dan kemokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, CCL2 dan CCL5, yang
berkontribusi terhadap leukosit infiltrasi dan nekrosis inflamasi hepatosit, dan
fibrogenesis (Arrese et al., 2016). Disbiosis mikrobiota usus juga dapat
melakukan aktivasi KC melalui PAMP, yang berasal dari usus dan mencapai hati
melalui sirkulasi portal karena untuk mengubah permeabilitas usus. Sel-sel
kekebalan lainnya miliki telah terlibat dalam patofisiologi NAFLD, meskipun
perannya kurang jelas (Arrese et al., 2016). Sel-sel NK terganggu dalam NASH
eksperimental, sedangkan sel T pembunuh alami (unik subtipe sel imun yang
mengekspresikan penanda permukaan sel NK serta reseptor antigen sel-T)
berkurang pada steatosis tetapi meningkat kemudian selama perkembangan
penyakit cenderung mengarah ke peradangan dan fibrosis pada NASH melalui
produksi IL-4, osteopontin, dan IFN-γ (Tajiri dan Shimizu, 2012; Tian et al.,
2013). Neutrofil memperburuk peradangan yang sedang terjadi perekrutan
makrofag dan kerusakan sel melalui rilis myeloperoxidase, ROS, dan elastase (Xu
R. et al., 2014). Peran DC di NASH kompleks dan entah bagaimana kontroversial.
DC cepat menyusup ke hati dalam pameran NASH eksperimental fenotip imun
teraktivasi, tetapi penipisannya memperburuk peradangan hati (Tacke dan
Yoneyama, 2013; Arrese et al., 2016). Sel B dan sel T juga berkontribusi terhadap
peradangan hati melalui sekresi sitokin pro-inflamasi yang merangsang KC
aktivasi (Arrese et al., 2016).
Mengingat metabolisme dan peradangannya kuat komponen NAFLD,
leptin dianggap sebagai pengatur utama Fisiopatologi NAFLD (Polyzos et al.,
2015). Sepertinya Leptin juga fitur aktivitas ganda dalam model eksperimental
NAFLD dengan mengerahkan efek anti steatosis pelindung dini pada tahap awal
penyakit, dan tindakan pro-inflamasi dan pro-fibrogenik yang terlambat, ketika
penyakit berlanjut atau berkembang (Polyzos et al., 2015). Di tikus tikus diabetes
yang tahan leptin yang tahan leptin, ekspresi SREBP-1c (regulator utama
metabolisme glukosa, dan lipid dan produksi asam lemak) meningkat di hati
(Kakuma et al., 2000), dan infus adenovirus-leptin menurunkan trigliserida hati
sintesis dan β-oksidasi melalui SREBP-1c down-regulation dan PPARα up-
regulation (Lee et al., 2002), sehingga mencegah hati akumulasi lipid.
Melalui efek anti-steatotik, leptin akhirnya dapat menyebabkan efek
merusak hati. Leptin mengaktifkan HSC, memimpin untuk regulasi-pro-inflamasi
dan pro-angiogenik ekspresi faktor (seperti angiopoietin-1 dan endotel vascular
faktor pertumbuhan), serta kolagen α1 dan penghambat jaringan
metalloproteinase-1, akhirnya bertindak sebagai fibrogenesis hati inducer
(Polyzos et al., 2015). HSC yang diaktifkan dapat melakukannya mengeluarkan
leptin, sehingga membentuk lingkaran setan yang lebih jauh mempromosikan
fibrosis hati (Polyzos et al., 2015). Apalagi leptin dilaporkan sebagai mitogen
HSC yang kuat dan untuk mencegah HSC apoptosis, karenanya mempromosikan
patogenesis fibrosis hati. Leptin (200 nM) meningkatkan ekspresi TGF-β1 dalam
KCs dan sel endotel sinusoidal, dan pertumbuhan jaringan ikat faktor dalam KC
(Ikejima et al., 2002), menjadi KCs-HSCs cross-talk diusulkan untuk fibrosis hati
(Wang et al., 2009). Selain itu, leptin terlibat dalam aktivasi KC yang dimediasi
makrofag melalui induksi stres oksidatif pada makrofag (Chatterjee et al., 2013).
Dibandingkan dengan subyek sehat, pasien NAFLD menunjukkan peningkatan
produksi TNFα dan ROS yang distimulasi leptin pada monosit perifer, serta
produksi IFNγ dalam sirkulasi Sel CD4 + (penanda diferensiasi Th1) (Inzaugarat
et al., 2017). Secara keseluruhan, data ini menjelaskan peran leptin dalam NAFLD
dengan modulasi HSC, KC, dan sel-sel inflamasi tanggapan.
Pada ob / ob tikus, tidak adanya leptin bawaan membatalkan
pengembangan fibrosis hati yang diinduksi CCl4 dibandingkan dengan lean
littermates, yang dikembalikan dengan pengobatan leptin (100 ng / ml) (Saxena et
al., 2002). Demikian juga, fibrosis hati yang diinduksi xenobiotik- atau
thioacetamide dicegah pada tikus Zucker fa, karena melibatkan aktivasi HSC dan
ekspresi procollagenI dan TGF-β1 (Ikejima et al., 2005). Pada manusia, peran
leptin kontroversial. Meskipun kadar serum leptin awalnya terkait dengan
steatosis hati tetapi tidak dengan nekroinflamasi atau fibrosis (Chitturi et al.,
2002), penelitian selanjutnya gagal menunjukkan setiap hubungan yang signifikan
(Tsochatzis et al., 2009). Rekombinan leptin telah berhasil digunakan dalam
pengobatan insulin resistensi dan steatosis hati pada pasien dengan lipodistrofi
dan NASH (Oral et al., 2002; Petersen et al., 2002; Javor et al., 2005). Namun,
kohort prospektif skala besar dan dirancang dengan baik diperlukan penelitian
untuk menjelaskan peran leptin secara mendalam penanganan lipid hati,
peradangan, dan fibrosis bersama dengan identifikasi pasien dengan subset
NAFLD yang mungkin diuntungkan terapi diarahkan ke sistem leptin.

Leptin dalam Penyakit Rematik

Leptin telah digambarkan sebagai faktor kunci dalam patofisiologi
penyakit rematik karena kemampuannya untuk memodulasi tulang dan
metabolisme tulang rawan dan untuk mempengaruhi bawaan dan adaptif respon
imun (Gambar 4).
Osteoartritis
Osteoartritis, penyakit sendi yang paling umum, sangat menyakitkan dan
penyakit yang melemahkan ditandai dengan degenerasi progresif sendi artikular.
Awalnya dilihat hanya sebagai “keausan” penyakit, OA saat ini dianggap
kompleks dan multifactorial patologi dipicu oleh ketidakseimbangan inflamasi
dan metabolism yang mempengaruhi seluruh struktur sendi (tulang rawan
artikular, meniskus, ligamen, tulang, dan sinovium) (Loeser et al., 2012). Leptin
kadar meningkat dalam serum, bantalan lemak infrapatellar (IPFP), jaringan
sinovial, dan tulang rawan pasien OA dibandingkan dengan sehat individu
(Dumond et al., 2003; de Boer et al., 2012; Conde et al., 2013). Oleh karena itu,
tikus yang kekurangan leptin atau kekurangan LepR mengembangkan fenotipe
obesitas ekstrim tanpa peningkatan insiden OA lutut, menunjukkan bahwa
pensinyalan leptin sangat penting untuk pengembangan dan perkembangan OA
terkait obesitas (Griffin et al., 2009). Lebih jauh, bentuk lama LEPR ditemukan
diekspresikan dalam sel tulang rawan manusia - kondrosit (Figenschau et al.,
2001).
Beberapa temuan awal menyarankan peran anabolik leptin di tulang
rawan. Secara khusus, pemberian leptin eksogen (30 ug) merangsang proteoglikan
dan faktor pertumbuhan (seperti insulin growth factor-1 dan TGF-β) sintesis di
tulang rawan sendi lutut tikus (Dumond et al., 2003). Namun, sebagian besar studi
melaporkan peran katabolik leptin yang mendasari patogenesis OA. Baru baru ini
studi menentukan profil ekspresi gen yang diinduksi leptin tulang rawan artikular
tikus dengan analisis microarray, terkait dengan upregulasi matrix
metalloproteinases (MMPs), inflamasi faktor, faktor pertumbuhan dan gen
osteogenik dengan leptin-diinduksi Fenotip OA (Fan et al., 2018). Kelompok
kami berdemonstrasi leptin itu (400 atau 800 nM), bersinergi dengan IFNγ atau
IL-1β, nitrat oksida sintase tipe 2 aktif (NOS2) melalui JAK2, PI3K dan jalur
MAPK (MEK1 dan p38), pada manusia berbudaya dan murine chondrocytes
(Otero et al., 2003, 2005, 2007). Nitric oxide (NO), adalah mediator proinflamasi
terkenal yang mengarah ke degradasi sendi melalui induksi fenotip kondrosit
aktivitas kehilangan, apoptosis dan metalloproteinase (MMP) (Rahmati et al.,
2016). Leptin (800 nM), sendiri atau dalam kombinasi dengan IL-1β, juga
menginduksi ekspresi COX-2 dan produksinya PGE2, IL-6, dan IL-8 pada
eksplan tulang rawan pasien OA dan khondrosit primer manusia (Vuolteenaho et
al., 2009; Gomez et al., 2011), mengungkapkan bahwa leptin berkontribusi pada
lingkungan pro-inflamasi tulang rawan OA. Itu juga menunjukkan bahwa leptin
(500 ng / ml) meningkatkan produksi IL-6, diperantarai oleh chondrocyte-
synovial fibroblast cross-talk, dalam OA pasien (Pearson et al., 2017). Selain itu,
leptin memodulasi produksi mediator inflamasi oleh sel-sel imun. Secara khusus,
produksi IL-6, IL-8, dan CCL3 meningkat oleh leptin dalam sel T CD4 + dari
pasien OA, tetapi tidak dari subyek sehat (Scotece et al., 2017); dengan demikian,
menunjukkan hal baru wawasan tentang peran leptin dalam sistem kekebalan dan
OA patofisiologi
Leptin dapat secara langsung menginduksi ekspresi MMPs itu terlibat
dalam penghancuran sendi terkait-OA, seperti MMP-1 (juga dikenal sebagai
kolagenase interstitial), MMP-3 (juga dikenal sebagai stromelysin), dan MMP-13
(juga dikenal sebagai collagenase), melalui jalur NFkB, PKC, dan MAPK (Bao et
al., 2010; Koskinen et al., 2011; Hui et al., 2012). MMP-2 (72 kDa tipe IV
collagenase), MMP-9, dan disintegrin dan metalloproteinase dengan motif
thrombospondin (ADAMTS) 4 dan ADAMTS5, adalah juga meningkat oleh
leptin, sedangkan faktor pertumbuhan fibroblast 2 dan proteoglikan diatur ke
bawah (Bao et al., 2010; Conde et al., 2011b). Leptin (800 nM) dapat
melanggengkan proses degradasi kartilago karena induksi VCAM-1, suatu adhesi
molekul yang bertanggung jawab untuk kemotaksis leukosit dan monosit dan
infiltrasi ke sendi yang meradang, melalui jalur JAK2 dan PI3K di kondrosit
(Conde et al., 2012; Vestweber, 2015). SOCS-3 tadinya ditunjuk sebagai regulator
ekspresi MMP-1 yang diinduksi leptin, -3, dan -13, dan mediator proinflamasi IL-
6, NO dan COX-2 (Koskinen-kolasa et al., 2016). Selain itu, leptin meningkatkan
produksi adipokin lain, yaitu lipocalin-2, oleh manusia kondrosit berbudaya
(Conde et al., 2011a).
MicroRNAs, segmen non-coding single-stranded kecil RNA, semakin
diakui sebagai molekul pengatur terlibat dalam proses penyakit, termasuk OA,
peradangan, dan obesitas (Marques-Rocha et al., 2015; Deiuliis, 2016; Nugent,
2016). miR-27 ditemukan menurun pada kondrosit OA dan untuk langsung
menargetkan 30 - Wilayah leptin yang diterjemahkan (Zhou et al., 2017). Lebih
lanjut, injeksi tikus OA dengan vektor ekspresi berlebih lentiviral miR27
menghasilkan penurunan level IL-6 dan -8, serta MMP-9 dan -13, yang
mengindikasikan aksi protektif miR-27 di OA, mungkin dengan menargetkan
leptin. Sel progenitor kondrogenik sebagai sel benih tulang rawan penting untuk
menjaga homeostasis tulang rawan dan mengganti yang rusak jaringan (Seol et
al., 2012). Leptin (50 ng / ml) dapat dikurangi Kemampuan migrasi BPK dan
potensi kondrogeniknya, dan menambah transformasi osteogenik BPK, karenanya
mengubah BPK nasib diferensiasi (Zhao et al., 2016). Penangkapan siklus sel
BPK dan penuaan juga diinduksi oleh leptin (Zhao et al., 2016). Selanjutnya,
leptin mempengaruhi pengaturan tulang metabolisme melalui induksi fungsi
osteoblas abnormal, yang terkait dengan kerusakan sendi pada pasien OA
(Findlay
dan Atkins, 2014; Conde et al., 2015). Peningkatan produksi leptin oleh osteoblast
subkondral OA berhubungan dengan in vitro peningkatan kadar alkaline
phosphatase, osteocalcin, kolagen tipe 1, dan TGF-β1, semuanya bertanggung
jawab atas disregulasi fungsi osteoblas (Mutabaruka et al., 2010). Selain itu,
tulang protein morfogenik (BMP) -2 meningkat pada stimulasi leptin kondrosit
primer manusia (Chang et al., 2015). Leptin juga menekan pembentukan tulang in
vivo (Ducy et al., 2000), tetapi di sana ada beberapa perbedaan dengan hasil in
vitro.
Secara bersama-sama, bukti ini menunjukkan peran kunci leptin dalam
patofisiologi OA dengan mempengaruhi pro-inflamasi status, aktivitas katabolik
tulang rawan, serta tulang rawan dan tulang renovasi. Namun, penelitian dalam
kohort besar pasien adalah diperlukan untuk lebih memperjelas signifikansi leptin
dalam pengembangan dan perkembangan OA.

Artritis reumatoid
 Rheumatoid arthritis adalah penyakit sendi radang kronis ditandai dengan
peradangan membran sinovial dan hiperplasia ("pembengkakan"), produksi
autoantibodi, yaitu faktor rheumatoid dan protein anti-citrullinated antibodi -
penyakit autoimun, kerusakan tulang rawan dan tulang ("kelainan bentuk"), dan
fitur sistemik termasuk kerangka, komplikasi kardiovaskular, paru, dan psikologis
(McInnes, 2011; Smolen et al., 2016). Membuktikan peran penting sistem
kekebalan dalam patologi RA, sinovitis terkait-RA terdiri dari kedua sel imun
bawaan (seperti monosit, DC, dan sel mast) dan sel imun adaptif (seperti Th1,
Th17, dan B sel) (McInnes, 2011; Smolen et al., 2016). Seperti dijelaskan di atas,
leptin memodulasi neutrofil chemotaxis, mengaktifkan proliferasi dan fagositosis
monosit dan / atau makrofag, mengatur Sitotoksisitas NK, memicu proliferasi sel
T naif, mempromosikan Respon imun sel Th1 dan down-mengatur kekebalan sel
Th2 tanggapan. Selain itu, leptin memodulasi aktivitas sel Treg, yang merupakan
penghambat autoimunitas yang kuat, sehingga memiliki a implikasi potensial
dalam patofisiologi RA (Toussirot et al.,2015).
Beberapa penelitian telah menemukan korelasi positif antara kadar serum
dan sinovial leptin dan patologi RA (Otero et al., 2006; Targonska-Ste˛pniak et al.
´, 2008; Yoshino et al., 2011; Olama et al., 2012), tetapi ada hasil yang
kontroversial (Anders et al., 1999; Popa et al., 2005; Hizmetli et al., 2007; Oner et
al., 2015). Hasil yang berbeda mungkin karena relative ukuran sampel kecil,
ketidakkonsistenan karakteristik dasar peserta (usia, ras, durasi penyakit, IMT, ...),
koeksistensi penyakit autoimun lainnya, penggunaan metode yang berbeda untuk
mengukur kadar leptin pada pasien RA, atau pasien yang mendasarinya perawatan
yang campur tangan dengan sistem endokrin. Itu konsensus saat ini adalah bahwa
kadar leptin meningkat pada RA pasien, dan kadar cairan serum dan sinovial
leptin adalah terkait dengan durasi penyakit dan parameter aktivitas RA (Olama et
al., 2012; Lee dan Bae, 2016), meskipun kohort besar studi diperlukan. Model
hewan arthritis eksperimental telah menunjukkan aksi leptin pada peradangan
sendi. Di khususnya, dibandingkan dengan tikus kontrol, tikus yang kekurangan
leptin menyajikan artritis yang diinduksi antigen yang kurang parah, menurun
kadar TNF-α dan IL-1β di lutut sinovium, dan sebuah gangguan respon
proliferatif sel T antigen spesifik dengan yang lebih rendah IFN-γ dan produksi
IL-10 yang lebih tinggi, yang mengindikasikan pergeseran menuju respon sel Th2
(Busso et al., 2002). Demikian, injeksi leptin (5 ug) ke dalam sendi lutut dari tikus
yang mengalami kolagenimunisasi menambah keparahan artritis, disertai oleh
peningkatan hiperplasia sinovial dan kerusakan sendi peningkatan respon sel
Th17 (Deng et al., 2012). Di Bahkan, uji klinis menggunakan monoklonal anti-IL-
17 yang dimanusiakan antibodi ditambahkan ke obat anti-rematik pemodifikasi
penyakit mulut, menunjukkan peningkatan tanda dan gejala RA, yang
mengindikasikan potensi terapeutik dari strategi yang diarahkan IL-17 (Genovese
et al., 2010).
Karena leptin memodulasi sistem kekebalan, juga insulin resistensi dan
gangguan metabolisme seperti sindrom metabolik dan obesitas, semua kondisi
yang berhubungan dengan RA, adipokin ini mewakili target terapi yang menarik
untuk RA. Dengan demikian, mengurangi kadar leptin pada pasien RA dengan
puasa meningkatkan klinis gejala penyakit (Fraser et al., 1999). Di tengah
mungkin pendekatan terapeutik untuk memusuhi tindakan leptin di RA, adalah
mutan leptin dengan aktivitas antagonis, dan monoclonal antibodi terhadap LEPR
manusia atau leptin itu sendiri (Tian et al., 2014). Menariknya, studi klinis
mengevaluasi efek obat modulator sensitivitas insulin (dipengaruhi oleh kadar
leptin sebagai dijelaskan di atas), seperti agonis PPARγ, sedang berlangsung
untuk menyediakan pengobatan potensial baru untuk meningkatkan status
inflamasi dan hasil kardiovaskular pada pasien RA (Chimenti et al., 2015).
Pemahaman lebih lanjut tentang mekanisme leptin adalah yang terbaik pentingnya
untuk pengobatan RA.
Oleh karena itu, leptin dapat ditunjuk sebagai penghubung antara
kekebalan tubuh toleransi, fungsi metabolisme, dan autoimunitas, dan leptin
strategi pengarahan sinyal dapat memberikan inovasi di masa depan terapi untuk
gangguan autoimun seperti RA.

Lupus Erythematosus sistemik

 Lupus erythematosus sistemik adalah autoimun kronis kelainan etiologi
tidak jelas ditandai dengan T hiperaktif dan sel B, produksi autoantibodi,
pengendapan kekebalan tubuh tingkat sitokin pro-inflamasi yang kompleks dan
tinggi dalam darah dan kerusakan organ multisistem, mencakup dari yang ringan
manifestasi (radang sendi non-erosif atau ruam kulit) menjadi komplikasi yang
mengancam kehidupan (lupus nephritis, neuropsikiatri gangguan, gangguan
kardiovaskular, dan sindrom metabolik). Meskipun patogenesis SLE kurang
dipahami, genetik, faktor hormonal dan lingkungan telah terlibat dalam timbulnya
penyakit heterogen ini, yang terutama mempengaruhi wanita usia subur (Gatto et
al., 2013; Liu dan La Cava, 2014).
Beberapa penelitian menunjukkan implikasi adipokin, yaitu leptin, dalam
patogenesis SLE. Meski beberapa laporan tidak menemukan hubungan statistik
antara aktivitas penyakit dan kadar leptin (Li H.M. et al., 2016), baru-baru ini,
sebuah meta-analisis dari delapan belas penelitian menentukan tingkat serum /
plasma leptin secara signifikan meningkat pada pasien SLE (Lee dan Song, 2018).
Selanjutnya, leptin telah disarankan sebagai pemain yang mempengaruhi risiko
kardiovaskular pada pasien SLE. Dengan demikian, leptin dan HFD menginduksi
lipoprotein densitas tinggi dan proinflamasi aterosklerosis pada tikus BWF1 yang
rentan lupus, dan kadar leptin adalah berkorelasi dengan BMI, indeks aktivitas
penyakit (SLEDAI), serta tingkat insulin dan CRP, semua faktor risiko CVD,
pada pasien SLE (Xu). W.D.et al., 2014).
Peran leptin dalam pengembangan SLE telah diselidiki menggunakan tikus
yang kekurangan leptin (ob / ob) yang diobati dengan lupus agen (Lourenço et al.,
2016). Tikus yang dilindungi defisiensi leptin dari pengembangan autoantibodi
serta penyakit ginjal, dan meningkatkan kadar sel Treg, dibandingkan dengan tipe
liar kontrol. Selain itu, pada (NZBxNZW) F1 tikus yang rentan lupus, leptin
administrasi mempercepat pengembangan autoantibodi dan penyakit ginjal,
sedangkan antagonisme leptin menunda penyakit perkembangan (Lourenço et al.,
2016). Pada tingkat sel, leptin mempromosikan tanggapan Th1 dalam sel T CD4 +
manusia dan pada tikus lupus melalui transkripsi ROR R, sedangkan netralisasi
leptin menghambat tanggapan Th17 pada tikus yang rentan autoimun (Yu et al.,
2013). Selain itu, hipoleptinemia yang diinduksi puasa atau tikus leptindefisiensi
menunjukkan penurunan kadar Th17 dan peningkatan kadar sel Treg (Liu et al.,
2012). Pada SLE, apoptosis sel mewakili sumber utama antigen diri yang
mempromosikan dan memicu respons autoimun. Leptin mempromosikan
kelangsungan hidup sel T dan proliferasi sel T autoreaktif pada tikus dengan
autoreaktif Repertoar sel T, termasuk (NZBxNZW) F1 tikus rawan lupus
(Amarilyo et al., 2013). Leptin juga mempromosikan fagositosis sel apoptosis
oleh makrofag pada tikus rawan lupus, yang meningkatkan ketersediaan antigen
yang diturunkan apoptosis ke sel T dan pengembangan selanjutnya dari sel T self-
antigen-reactive(Amarilyo et al., 2014).
Secara keseluruhan, data ini mendukung keterlibatan leptin dalam
pengembangan SLE. Namun, penyelidikan lebih lanjut masih diperlukan untuk
sepenuhnya memahami peran leptin dalam SLE dan karenanya, jelajahi hal ini
adipokine sebagai target terapi potensial SLE.

PROSPEK KESIMPULAN DAN MASA DEPAN

Obesitas dan komorbiditasnya, seperti T2DM, lemak non-alkohol penyakit
hati asam, OA dan RA, mencapai proporsi epidemi dan masih meningkat di
negara-negara berkembang. Terapi anti-obesitas opsi hanya memberikan
kemanjuran jangka panjang yang terbatas (gaya hidup perubahan, aktivitas fisik,
diet, dan farmakoterapi) atau tidak sepenuhnya aman (operasi bariatrik) (Zhang et
al., 2014). Oleh karena itu, semakin relevan untuk mengungkapkan biomarker
klinis baru dan mengembangkan inovasi strategi terapi untuk patologi terkait
obesitas dan peradangan kronis.
Faktor yang diturunkan jaringan adiposa leptin telah muncul sebagai
pengatur utama keadaan gizi dan metabolisme, serta seorang modulator aktivasi
sistem imun dan adaptif bawaan perbatasan; dengan demikian menjembatani
obesitas dengan gangguan metabolisme (T2DM dan NAFLD) dan patologi
inflamasi yang mempengaruhi tulang dan sendi (OA dan RA). Konsekuensinya,
konsentrasi leptin plasma bisa menjadi penanda biologis dari status inflamasi dan
onset dan evolusi patologi yang terkait dengan disregulasi sistem kekebalan
tubuh, dan evaluasi selanjutnya akan sangat penting untuk menetapkan leptin
sebagai biomarker klinis. Apalagi kontrol atas kadar leptin bioaktif oleh molekul
pengikat leptin afinitas tinggi, miRNA menargetkan leptin, antagonis LEPR atau
monoclonal antibodi manusiawi terhadap LEPR cenderung layak pendekatan
terapeutik (Otvos et al., 2011). Leptin rekombinan sudah tersedia untuk digunakan
pada pasien dengan leptin bawaan Kekurangan sementara metreleptin analog
leptin sintetis telah disetujui untuk perawatan lipodistrofi (Tchang et al., 2015).
Yang penting, pengembangan antibodi yang bisa bereaksi silang dengan leptin
endogen dan menyebabkan keadaan leptindefisiensi yang efektif bertanggung
jawab atas hilangnya kemanjuran dan infeksi telah menjadi perhatian penting
(DePaoli, 2014). Namun, diberikan tindakan pleiotropik leptin, pendekatan
sistematis untuk memodulasi level mereka dan dengan demikian mencegah
obesitas gangguan mungkin, untuk saat ini, tidak tersedia. Sebagai gantinya,
strategi yang menargetkan tindakan leptin secara tepat dan spesifik subpopulasi
sel imun, atau penargetan reseptor spesifik isoform, bisa menjadi opsi yang
potensial untuk menambah novel agen terapeutik terhadap patologi imun-
metabolik. Ini sekarang jelas bahwa leptin merupakan pengatur penting
metabolism status dan pengaruh respons inflamasi dan imun pada beberapa
penyakit. Meskipun demikian, jaringan leptin adalah kompleks dan kurangnya
pemahaman penuh tentang imunomodulator leptin mekanisme di hampir semua
sel sistem kekebalan tubuh dan potensi efek sampingnya masih merupakan
masalah yang perlu ditemukan dalam penemuan obat. Wawasan lebih lanjut
tentang peran patofisiologis leptin dalam sistem kekebalan tubuh dan pada
gangguan yang berhubungan dengan obesitas akan sangat penting untuk
pengembangan pendekatan terapi baru untuk ini penyakit.

KONTRIBUSI PENULIS
VF dan JP telah membuat kontribusi besar untuk akuisisi dan analisis data
dan secara kritis merevisinya. VC-C, CR-F, AM, MG-G, dan RG telah terlibat
dalam penyusunan naskah dan merevisinya secara kritis untuk konten intelektual
yang penting. OG membuat kontribusi besar untuk konsepsi dan desain mengulas
artikel, menyusun naskah, dan merevisinya secara kritis. Semua penulis
menyetujui versi final untuk diterbitkan.

PENDANAAN
OG adalah Personel Staf Xunta de Galicia (Servizo Galego de Saude,
SERGAS) melalui kontrak stabilisasi penelitian-staf (ISCIII / SERGAS). VF
adalah Peneliti "Sara Borrell" yang didanai oleh ISCIII dan FEDER. RG adalah
seorang peneliti “Miguel Servet” yang didanai oleh Instituto de Salud Carlos III
(ISCIII) dan FEDER. OG, MG-G, dan RG adalah anggota Program RETICS,
RD16 / 0012/0014 (RIER: Red de Investigación en Inflamación y Enfermedades
Reumáticas) melalui Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) dan FEDER. Karya OG
dan JP (PIE13 / 00024 dan PI14 / 00016, PI17 / 00409), dan RG (PI16 / 01870
dan CP15 / 00007) didanai oleh Instituto de Salud Carlos III dan FEDER. OG
adalah penerima manfaat sebuah proyek yang didanai oleh Badan Eksekutif
Penelitian Eropa Bersatu dalam kerangka kerja MSCA-RISE H2020 Program
(Proyek No. 734899). Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam studi
desain, pengumpulan data, dan analisis, keputusan untuk menerbitkan, atau
persiapan naskah.