Kehilangan Proteostasis

 Stres endogen dan eksogen menyebabkan lipatan protein (atau merusak lipatan yang tepat selama
sintesis  protein). Protein yang tidak dilipat biasanya dilipat ulang oleh protein heat-
shock (HSP) atau ditargetkan untuk dihancurkan oleh jalur ubiquitin-proteasome atau lysosomal
(autophagic). Jalur autophagic termasuk pengenalan protein yang tidak dilipat oleh chaperone Hsc70
dan impor mereka selanjutnya ke lisosom (chaperone-mediated autophagy) atau sekuestrasi protein
yang rusak dan organel dalam autofagosom yang kemudian bergabung dengan lisosom
(macroautophagy). Kegagalan untuk melipatgandakan atau mendegradasi protein yang tidak dilipat
dapat menyebabkan akumulasi dan agregasi, sehingga menghasilkan efek proteotoksik. 

Pelipatan dan stabilitas protein yang dimediasi pendamping 

Sintesis yang diinduksi stres dari pendamping sitosol dan organel-spesifik secara
signifikan terganggu dalam penuaan ( Calderwood et al., 2009 ). Sejumlah model
hewan mendukung dampak kausatif dari penurunan pendamping pada umur panjang.
Secara khusus, cacing transgenik dan lalat pendamping berlebih berumur panjang
( Morrow et al., 2004 ; Walker dan Lithgow, 2003 ). Juga, tikus mutan yang
kekurangan co-chaperone dari keluarga heat-shock menunjukkan percepatan penuaan
fenotip, sedangkan strain tikus berumur panjang menunjukkan peningkatan regulasi
dari beberapa protein heat-shock ( Min et al., 2008 ; Swindell et al., 2009 ). Selain itu,
aktivasi master regulator dari respon sengatan panas, faktor transkripsi HSF-
1, meningkatkan umur panjang dan termotoleransi dalam nematoda ( Chiang et al.,
2012 ; Hsu et al., 2003 ), sementara komponen yang mengikat amiloid dapat
mempertahankan proteostasis selama penuaan dan memperpanjang umur ( Alavez et
al., 2011 ). Dalam sel mamalia, deasetilasi HSF-1 oleh SIRT1 mempotensiasi
transaktivasi gen heat-shock seperti Hsp70, sedangkan down-regulation SIRT1
melemahkan respon heat-shock ( Westerheide et al., 2009 ). 
 
Beberapa pendekatan untuk mempertahankan atau meningkatkan proteostasis
bertujuan mengaktifkan lipatan protein dan stabilitas yang dimediasi
oleh pendamping. Induksi farmakologis dari protein heat-shock Hsp72 menjaga
fungsi otot dan menunda perkembangan  patologi distrofik pada model tikus distrofi
otot ( Gehrig et al., 2012 ).Molekul kecil juga dapat digunakan sebagai pendamping
farmakologis untuk memastikan pembentukan kembali protein yang rusak dan untuk
meningkatkan fenotipe terkait usia dalam organisme model ( Calamini et al., 2012 ). 

Sistem proteolitik 
Aktivitas dua sistem proteolitik utama yang terlibat dalam kontrol kualitas protein,
yaitu, sistem autophagy-lysosomal dan sistem ubiquitin-proteasome, menurun dengan
penuaan ( Rubinsztein et al., 2011 ; Tomaru et al., 2012 ), mendukung gagasan
tersebut bahwa collosting proteostasis merupakan fitur umum dari usia tua. Mengenai
autophagy, tikus transgenik dengan salinan tambahan dari reseptor autophagy-
mediated LAMP2a tidak mengalami penurunan yang terkait dengan penuaan dalam
aktivitas autophagic dan menjaga fungsi hati yang meningkat dengan penuaan ( Zhang
dan Cuervo, 
 
2008 ). Intervensi menggunakan penginduksi kimia macroautophagy (tipe lain dari
autophagy yang berbeda dari autophagy yang dimediasi pendamping) telah memacu
minat luar biasa setelah  penemuan bahwa pemberian yang konstan atau terputus-
putus dari penghambat mTOR rapamycin dapat meningkatkan umur tikus paruh baya
( Blagosklonny, 
 
2011 ; Harrison ; Harrison) et al., 2009 ). Khususnya, rapamycin menunda beberapa
aspek penuaan pada tikus ( Wilkinson et al., 2012 ). Efek memperpanjang usia
rapamycin sangat tergantung pada induksi autophagy dalam ragi, nematoda dan lalat
( Bjedov et al., 2010 ; Rubinsztein et al., 2011 ). Namun, bukti serupa belum ada
untuk efek rapamycin pada penuaan mamalia, dan mekanisme lain seperti
penghambatan protein ribosom S6 S6 kinase 1 (S6K1) yang terlibat dalam sintesis
protein ( Selman et al., 2009 ), dapat berkontribusi untuk menjelaskan efek pro-umur
panjang dari rapamycin (lihat bagian tentang Deregulated-Nutrient-sensing).
Spermidine, penginduksi makroautofag lain yang, berbeda dengan rapamycin,
tidak memiliki efek samping imunosupresif, juga mempromosikan umur panjang
dalam ragi, lalat dan cacing melalui induksi autophagy ( Eisenberg et al., 2009 ).
Demikian pula, suplementasi nutrisi engan preparat polyamine yang mengandung
spermidine atau pemberian flora usus yang memproduksi polyamine meningkatkan
umur panjang pada tikus ( Matsumoto et al., 2011; Soda et al., 2009 ). 
Suplementasi makanan dengan asam lemak tak jenuh ganda ω-6 juga memperpanjang
umur dalam nematoda melalui aktivasi autophagy ( O'Rourke et al.,
2013). Sehubungan dengan proteasome, aktivasi pensinyalan EGF memperpanjang
umur panjang dalam nematoda dengan meningkatkan ekspresi berbagai komponen
sistem ubiquitin-proteasome ( Liu et al., 2011a ). Demikian juga, peningkatan
aktivitas proteasome oleh penghambat deubiquitylase atau aktivator proteasome
mempercepat pembersihan protein beracun dalam sel yang dikultur manusia ( Lee et
al., 2010 ), dan memperpanjang umur replikatif dalam ragi ( Kruegel et al., 
 
2011 ). Selain itu, peningkatan ekspresi subunit proteasome RPN-6 oleh faktor
transkripsi FOXO DAF-16 menganugerahkan ketahanan terhadap stres proteotoksik
dan memperpanjang masa hidup dalam C. elegans
 ( Vilchez et al., 2012 ). 
Ikhtisar 
Ada bukti bahwa penuaan dikaitkan dengan proteostasis terganggu, dan gangguan
eksperimental  proteostasis dapat mengendap patologi terkait usia. Ada juga contoh
manipulasi genetik yang menjanjikan yang meningkatkan proteostasis dan menunda
penuaan pada mamalia ( Zhang dan Cuervo, 2008 ). 

Ada bukti yang kuat bahwa penuaan berhubungan dengan gangguan proteostasis, dan
gangguan eksperimental terhadap proteostasis dapat memicu kondisi patologi terkait
usia. Hasil penelitian yang penting mengenai ini adalah manipulasi genetik yang
meningkatkan proteostasis terbukti dapat menunda penuaan pada mamalia (Zhang dan
Cuervo, 2008).
Heat Shock Protein (HSP) adalah sekelompok protein yang terbentuk sebagai
salah satu respon dari sel saat mengalami stres. HSP pertama kali dilaporkan
pada tahun 1974 yaitu pada sel drosophila yang mengalami stres berupa
pemberian rangsang panas, setelah penelitian berjalan 16 tahun maka diduga
bahwa HSP berfungsi sebagai Moleculer Chaperones, yaitu memperbaiki
protein yang mengalami misfolding, unfolding atau abnormal folded protein
(Albar, 2008). Banyak penelitian membuktikan efek protektif dari HSP, tetapi
masih terbatas pada model tikus, dan penelitian pada hewan coba tersebut
tidak merefleksikan kondisi klinis (Kalmar, 2009). HSP70 merupakan suatu
molecular chaperone yang melindungi sel dari berbagai stres.

Tugas Essay Academic:

1. Apa yang dimaksud dengan proteostasis?
Jawab: Proteostasis atau homeostasis protein merupakan proses maintenance
protein untuk tetap berada dalam bentuk aslinya sehingga protein dapat bekerja
dengan baik.

2. Mengapa gangguan proteostasis bisa terjadi?

Jawab: Stress oksidatif
ER Stress  Unfolding, misfolding protein
Heat shock

3. Bagaimana sistem dalam sel tubuh melakukan perbaikan/ maintenance terhadap

gangguan proteostasis?
Jawab: Proses perbaikan protein, melalui jalur:
- refolding, oleh protein HSP
- destruksi, oleh ubiquitin-proteasome
- autofagi, oleh lisosom

4. Apakah yang terjadi jika tubuh tidak mampu mengatasi gangguan proteostasis?
Jawab: Kegagalan perbaikan unfolded protein protein  akumulasi dan agregasi 
efek proteotoksik  kondisi patologis seperti Alzheimer, Parkinson, Katarak.

5. Bagaimanakah cara untuk meningkatkan atau mempertahankan stabilitas

proteostasis?
Jawab: manipulasi genetik yang meningkatkan proteostasis terbukti dapat menunda
penuaan : - peningkatan protein hsp, induksi autofagi