The Hallmark of Aging

Yusuf Alam Romadhon

 pengantar
• Penuaan ditandai dengan hilangnya progresif
integritas fisiologis, yang mengarah ke gangguan
fungsi dan peningkatan kerentanan terhadap
kematian.
• kerusakan ini adalah faktor risiko utama untuk
patologi manusia utama, termasuk kanker, diabetes,
gangguan kardiovaskular, dan penyakit
neurodegenerative.
• Akumulasi tergantung waktu dari kerusakan sel secara
luas dianggap menjadi penyebab umum dari penuaan
 Ciri penuaan
1. ketidakstabilan genomik,
2. Telomer gesekan,
3. perubahan epigenetik,
4. Hilangnya proteostasis.
5. Deregulasi penginderaan nutrisi,
6. disfungsi mitokondria,
7. penuaan selular,
8. Stem kelelahan sel, dan
9. komunikasi antar diubah
 ketidakstabilan genomik
• Salah satu denominator umum dari penuaan adalah
akumulasi dari kerusakan genetik sepanjang hidup
• Integritas dan stabilitas DNA terus ditantang oleh fisik
eksogen, kimia, dan agen biologis, serta dengan ancaman
endogen, termasuk kesalahan replikasi DNA, reaksi
hidrolitik spontan, dan spesies oksigen reaktif (ROS)
• Lesi genetik yang timbul dari kerusakan ekstrinsik atau
intrinsik sangat beragam dan termasuk mutasi titik,
translokasi, keuntungan kromosom dan kerugian,
pemendekan telomere, dan gangguan gen yang disebabkan
oleh integrasi virus atau transposon.
 Ketidakstabilan genom
• Untuk meminimalkan lesi ini, organisme telah
berevolusi jaringan kompleks mekanisme
perbaikan DNA yang secara kolektif mampu
menangani sebagian besar kerusakan yang
ditimbulkan ke DNA nuklir
• Sistem stabilitas genomik juga mencakup
mekanisme khusus untuk menjaga panjang yang
sesuai dan fungsi telomere dan untuk
memastikan integritas DNA mitokondria (mtDNA)
 ketidakstabilan genomik
• DNA nuklir
– mutasi somatik
– kromosom aneuploidies dan menyalin nomor variasi
– peningkatan klonal mosaicism anomali kromosom besar
• DNA mitokondria
– mtDNA telah dianggap sebagai target utama mutasi
somatik penuaan terkait karena lingkungan mikro
oksidatif mitokondria, kurangnya pelindung histon
dalam mtDNA, Dan efisiensi terbatas mtDNA
mekanisme perbaikan dibandingkan dengan DNA nuklir
 Ketidakstabilan genom
• Arsitektur nuklir
– Cacat pada lamina nuklir juga dapat menyebabkan
ketidakstabilan genom
– Nuklir lamins merupakan komponen utama dari
lamina nuklir dan berpartisipasi dalam
pemeliharaan genom dengan menyediakan
perancah untuk penarikan kromatin dan protein
kompleks yang mengatur stabilitas genomik
 telomer gesekan
• replikatif DNA polimerase tidak memiliki kapasitas untuk meniru
sepenuhnya ujung terminal molekul DNA linier, fungsi yang
proprietary dari polimerase DNA khusus yang dikenal sebagai
telomerase
• Telomer kelelahan menjelaskan kapasitas proliferasi yang terbatas dari
beberapa jenis sel in-vitro-berbudaya, disebut begitu-yang replikatif
penuaan, atau Hayflick membatasi
• pemendekan telomere juga diamati selama yang normal penuaan baik
pada manusia dan pada tikus
• Kekurangan telomerase pada manusia terkait dengan pengembangan
dini penyakit, seperti fibrosis paru, diskeratosis congenita, dan aplastik
anemia, yang melibatkan hilangnya kapasitas regeneratif dari jaringan
yang berbeda
 epigenetik Perubahan
• perubahan epigenetik melibatkan perubahan
dalam DNA metilasi pola, modifikasi pasca-
translasi dari histon, Dan kromatin renovasi.
• peningkatan histone H4K16 asetilasi, H4K20
trimethylation, Atau H3K4 trimethylation,
Serta penurunan H3K9 metilasi atau H3K27
trimethylation, Merupakan tanda epigenetik
terkait usia
 epigenetik Perubahan
• histone modifikasi
– Penghapusan komponen histone metilasi
kompleks (untuk H3K4 dan untuk H3K27) meluas
umur panjang dalam nematoda dan lalat, masing-
masing
– penghambatan histone demethylases (Untuk
H3K27) pada cacing dapat memperpanjang umur
dengan menargetkan komponen-rute umur
panjang kunci seperti insulin / IGF-1 sinyal jalur
 perubahan epigenetik
• DNA metilasi
– Hubungan antara DNA metilasi dan penuaan
adalah kompleks.
– Studi awal dijelaskan usia-terkait global yang
hypomethylation, Namun analisis selanjutnya
mengungkapkan bahwa beberapa lokus, termasuk
yang sesuai dengan berbagai gen supresor tumor
dan Polycomb gen target, benar-benar menjadi
hypermethylated dengan usia
 Perubahan epigenetik
• kromatin Renovasi
– DNA dan histone-modifying enzim bertindak dalam
konser dengan protein kunci kromosom, seperti 1a
protein heterochromatin (HP1a), dan faktor kromatin
renovasi, seperti Polycomb protein kelompok atau NuRD
kompleks, yang kadarnya berkurang pada sel normal dan
patologis berusia
– Perubahan dalam faktor-faktor epigenetik menentukan
perubahan dalam arsitektur kromatin, seperti kehilangan
heterochromatin global dan redistribusi, yang merupakan
fitur karakteristik penuaan
 Perubahan epigenetik
• transkripsi Perubahan
– Penuaan dikaitkan dengan peningkatan kebisingan
transkripsi dan produksi menyimpang dan
pematangan banyak mRNA.
– perbandingan berbasis microarray jaringan muda
dan tua dari beberapa spesies telah diidentifikasi
perubahan transkripsi yang berkaitan dengan usia
pada gen yang mengkode komponen kunci dari
inflamasi, mitokondria, dan lisosomal jalur
degradasi
Hilangnya Proteostasis
 Hilangnya Proteostasis
• Penuaan dan beberapa penyakit yang
berhubungan dengan penuaan terkait dengan
homeostasis protein gangguan atau
proteostasis
• Proteostasis melibatkan mekanisme stabilisasi
dilipat dengan benar protein-paling menonjol,
yang heatshock keluarga protein-dan
mekanisme degradasi protein oleh proteasome
atau lisosom
 Hilangnya Proteostasis
• Pengawal-Mediated Protein Folding dan Stabilitas
– Sintesis stres diinduksi sitosolik dan pendamping organel
spesifik secara signifikan terganggu pada penuaan
– Sejumlah model hewan mendukung dampak penyebab
penurunan pendamping pada umur panjang. Secara
khusus, cacing transgenik dan lalatoverexpressing
pendamping yang berumur panjang
– tikus mutan kekurangan dalam cochaperone dari pameran
panas-shock keluarga dipercepat fenotipe penuaan,
sedangkan strain tikus berumur panjang menunjukkan
ditandai upregulation dari beberapa protein heat-shock
 Hilangnya Proteostasis
• proteolitik sistem
– Kegiatan dua pokok proteolitik sistem terlibat dalam
kualitas protein kontrol yaitu, autophagy-lisosomal
sistem dan ubiquitin-proteasome sistem-penurunan
dengan penuaan
– Mengenai autophagy, Tikus transgenik dengan salinan
tambahan dari pendamping-dimediasi autophagy
reseptor LAMP2a tidak mengalami penurunan penuaan
terkait di autophagic aktivitas dan melestarikan fungsi
hati membaik dengan penuaan
 Hilangnya Proteostasis
• Lebih tentang autophagy
– spermidine, lain macroautophagy inducer yang,
berbeda dengan rapamycin, Tidak memiliki efek
samping imunosupresif, juga mempromosikan
umur panjang dalam ragi, lalat, dan cacing melalui
induksi autophagy
– suplementasi diet dengan u-6 asam lemak tak
jenuh ganda juga meluas umur di nematoda
melalui autophagy pengaktifan
Dideregulasi Gizi Sensing
Dideregulasi Gizi Sensing
 Dideregulasi Gizi Sensing
• Itu somatotrophic sumbu pada mamalia terdiri dari hormon
pertumbuhan (GH), yang diproduksi oleh hipofisis anterior, dan
mediator sekunder, insulin-like growth factor 1 (IGF-1), yang
diproduksi dalam menanggapi GH oleh banyak jenis sel, terutama
hepatosit.
• Jalur sinyal intraseluler dari IGF-1 adalah sama dengan yang
ditimbulkan oleh insulin, yang menginformasikan sel-sel dari
kehadiran glukosa. Untuk alasan ini, IGF-1 dan signaling insulin dikenal
sebagai '' insulin dan IGF-1 sinyal '' (IIS) jalur.
• IIS jalur yang paling dilestarikan penuaan-mengendalikan jalur dalam
evolusi, dan di antara beberapa target yang theFOXOfamily faktor
transkripsi dan mTOR kompleks, yang juga terlibat dalam penuaan dan
dilestarikan melalui evolusi
 deregulasi gizi Sensing
• The insulin dan IGF-1-Signaling Pathway
– manipulasi beberapa genetik yang melemahkan
sinyal intensitas pada tingkat yang berbeda dari
jalur IIS konsisten memperpanjang umur cacing,
lalat, dan tikus
 disfungsi mitokondria
• Seperti sel-sel dan organisme usia, efektivitas
pernapasan rantai cenderung untuk mengurangi,
sehingga meningkatkan kebocoran elektron dan
mengurangi generasi ATP
• Reactive Oxygen Species
– Mitokondria teori radikal bebas dari penuaan
mengusulkan bahwa progresif Disfungsi mitokondria yang
terjadi dengan penuaan hasil di peningkatan produksi
ROS, yang pada gilirannya menyebabkan lebih lanjut
kerusakan mitokondria dan kerusakan sel global yang
 disfungsi mitokondria
• Mitokondria Integritas dan Biogenesis
– mitokondria disfungsional dapat berkontribusi penuaan secara
independen dari ROS, sebagaimana dicontohkan oleh studi dengan tikus
yang kekurangan DNA polimerase 
• Mitohormesis
– disfungsi mitokondria selama penuaan juga terhubung dengan hormesis,
Sebuah konsep di mana sejumlah penelitian penuaan baris memiliki baru-
baru ini berkumpul (Calabrese et al., 2011). Menurutuntuk ini Konsep,
perawatan beracun ringan memicu menguntungkan respon kompensasi
yang melampaui perbaikan memicu kerusakan dan benar-benar
menghasilkan perbaikan dalam kebugaran seluler ketika dibandingkan ke
starting predamagekondisi. Demikian,meskipun berat Disfungsi
mitokondria adalah patogen, ringan kekurangan pernafasan dapat
meningkatkan umur, mungkin karena hormetic tanggapan
 seluler Senescence
• penuaan selular dapat didefinisikan sebagai penangkapan stabil
siklus sel digabungkan dengan fenotipik stereotip perubahan
• Fenomena ini awalnya dijelaskan oleh Hayflick di fibroblast
manusia serial passaged di budaya
• Hari ini, kita tahu bahwa penuaan diamati oleh Hayflick
disebabkan oleh telomere memendekkan, tapi ada yang lain
penuaan terkait rangsangan yang pemicu penuaan secara
independen dari ini telomeric proses
• Karena jumlah sel pikun meningkat dengan penuaan, memiliki
secara luas diasumsikan bahwa penuaan kontribusi untuk
penuaan
seluler Senescence
 Stem cell Kelelahan
• Penurunan potensi regeneratif dari jaringan
adalah salah satu yang paling karakteristik
yang jelas dari penuaan
• Untuk contoh. hematopoiesis menurun seiring
dengan usia, sehingga berkurang produksi sel-
a imun adaptif proses disebut
immunosenescence-dan di peningkatan
insiden anemia dan myeloid keganasan
 Stem cell kelelahan

stem hematopoietik sel (HSCS)

mesenchymal batang sel (MSCs)
epitel usus sel induk (IESCs)
 diubah antar Komunikasi
• Luar perubahan sel-otonom, penuaan juga melibatkan
perubahan di tingkat dari antar komunikasi, baik itu
endokrin. neuroendokrin, atau neuronal
• Demikian, neurohormonal sinyal (misalnya., renin-
angiotensin, Adrenergik, insulin-IGF1 signaling)
cenderung menjadi deregulasi di penuaan sebagai
reaksi inflamasi meningkatkan. imunosurveilans
terhadap patogen dan premalignant sel penurunan,
Dan komposisi peri- dan ekstraseluler perubahan
lingkungan.
komunikasi antar diubah
 komunikasi antar diubah
• Peradangan
– Sebuah perubahan penuaan terkait terkemuka di antar komunikasi
''inflammaging, '' Yaitu, membara sebuah proinflamasi fenotipe yang
menyertai penuaan pada mamalia
– Inflammaging mungkin hasil dari beberapa penyebab, seperti sebagai
akumulasi proinflamasi kerusakan jaringan. kegagalan sistem
kekebalan tubuh yang lebih disfungsional untuk secara efektif patogen
yang jelas dan sel inang disfungsional, yang kecenderungan sel pikun
untuk mengeluarkan proinflamasi sitokin, ditingkatkan aktivasi NFkB
turunan faktor, atau terjadinya cacat autophagy tanggapan
– Peradangan juga terlibat dalam patogenesis obesitas dan diabetes tipe
2, dua kondisi yang berkontribusi dan berkorelasi dengan penuaan di
populasi manusia
Interkoneksi fungsional antara Keunggulan
Penuaan