PENUAAN(AGING)

(AGING)
PENUAAN
dan
dan
KEMATIANSEL
SEL
KEMATIAN
(CELLDEATH)
DEATH)
(CELL
DWI WINARNI
Biology Department
Faculty of Science and Technology
Airlangga University

Penuaan/aging
/senescence
Tingkat
organisme

Tingkat
Sel

- Penurunan fungsi fisiologi

- Peningkatan prevalensi timbulnya penyakit

Pada individu dewasa sehat,

fungsi-fungsi fisiologi tetap
berlangsung tetapi dipelihara pada
kondisi basal.
Penurunan fungsi terlihat pada
semua sistem organ dan
mekanisme homeostatik pada
saat sistem mendapat tantangan
atau tekanan (stress)

Organisme uniselular dan multiselular

hidup harus berusaha untuk dapat
mengatasi agen pengrusak
(damaging agent) ekstrinik dan
intrinsik
Akumulasi kerusakan, dapat
mengakibatkan
- penurunan fungsi atau kerusakan
komponen-komponen sel,
- perubahan homeostasis jaringan
Akhirnya akan merusak seluruh
jaringan tubuh

PERUBAHAN FISIOLOGI PADA PENUAAN

Fungsi Kardiovaskular
- heart rate
- diastolic and systolic volume
- cardiovascular catecholamine
responsiveness
- risk for functional compromise

Fungsi Paru
-

residual volume
elasticity of structures
number of airway-supporting structure

Metabolisme Karbohidrat
- glucose intolerance
- primary defect in insulin resistance
- postreceptor defect

aging

Pada umumnya ciriciri penuaan muncul

sebagai akibat
ketidakmampuan sel
untuk beradaptasi
terhadap kondisi
stress

Penuaan/aging
/senescence

Tingkat
organisme

Tingkat
Sel

BERDASAR KEMAMPUAN BERPROLIFERASI, SEL

YANG MENYUSUN JARINGAN ORGANISME
MULTISELULAR DAPAT DIBEDAKAN ATAS : :
MITOTIC CELLS

POSTMITOTIC CELLS

pada jaringan yang dapat

Merupakan sel-sel yang
diperbarui(renewable tissue)
terdiferensiasi terminal,
tetap memelihara
tidak mampu
kemampuan untuk
berproliferasi.
berproliferasi
Organisme sederhana (ex. Caenorhabditis elegans and
Drosophila melanogaster ) tersusun semata-mata oleh
postmitotic cells. Organisme kompleks (ex. mammals)
tersusun oleh baik sel-sel postmitotic maupun mitotic

Adanya jaringan yang dapat diperbarui,

memungkinkan organisme
memperbaiki atau mengganti selsel/jaringan yang rusak
life span
C. elegans dapat hidup hanya beberapa
minggu, Drosophila melanogaster
beberapa bulan, mencit beberapa tahun
dan manusia beberapa dekade

Tetapi
Kapasitas regenerasi sel/jaringan
merupakan faktor yang
bertanggungjawab terhadap resiko
terjadinya kematian, seperti kanker.
Akumulasi kerusakan meningkatkan
resiko sel-sel mitotic memiliki DNA yang
mengalami modifikasi sehingga bersifat
tumorigenik.

Jika kerusakan demi kerusakan sel terakumulasi

ireversibel, sel-sel mitotic penyusun jaringan akan
menghilangkan kapasitas mitotiknya dengan jalan :
1. Masuk ke dalam permanent cell cycle arrest
(cellular aging/senescence) atau
2. Masuk ke dalam genetic cell death programmes
die silently, without affecting neighbour cells
(dengan apoptosis atau autophagy).

A. Cell cycle arrest secara permanen pada tahap G1

(Aging/ Senescence)

G1 adalah tahap awal interfase, yaitu

fase saat sel tidak membelah
G1: Gap, sel mengalami recovery dari
pembelahan sel sebelumnya
mensintesis komponen untuk pertumbuhan
sel dan sintesis DNA
S: Synthesis, replikasi DNA
G2: Gap, sel memastikan semua DNA
tereplikasi secara benar; kromosom mulai
mengalami kondensasi. Sentriol
membelah, dan masing-masing menuju
kutub berlawanan

Stimuli utama penyebab terjadinya aging

- Pemendekan telomer (telomere shortening),
- Kerusakan DNA dan
- stress oksidatif

2 jalur utama terjadinya aging adalah :

Jalur p53
Jalur pRB

TELOMER ADALAH SEKUENS BERULANG

PADA UJUNG KROMOSOM
MEMBENTUK TUDUNG (CAP)

TELOMER MANUSIA
MENGANDUNG SEKUENS
TTAGGG
AATCCC
YANG BERULANG 500-5.000 KALI

TELOMER
Hibridisasi in situ
DNA probe
mengandung
sekuens
TTAGGG,
menunjukkan
lokasi telomer
pada kromosom
manusia

Telomer dengan sekuens yang sama

ditemukan secara luas pada vertebrata
dan organisme lain
Telomer merupakan bagian penting
dalam fungsi a.l.
replikasi kromosom
melindungi kromosom dari nuklease
dan pengaruh agen penyebab
destabilisasi yang lain
mencegah ujung-ujung kromosom
saling lekat

TELOMER DISINTESIS OLEH

TELOMERASE
TELOMERASE TIDAK DITEMUKAN
PADA SEL-SEL MAMALIA DEWASA

Panjang telomer berkurang seiring waktu

dan jumlah pembelahan sel

B.1. Kematian sel tanpa mempengaruhi sel tetangga

dengan APOPTOSIS
Apopotosis merupakan bentuk kematian sel terprogram
(programmed cell death) yang berperan utama baik saat
perkembangan embrio maupun pada penuaan organisme
Apopostosis merupakan proses yang melibatkan aktivasi
terkendali protease dan hidrolase l yang mengakibatkan
setruktur-struktur sel terdegradasi dengan cepat
Berbeda dengan kematian sel karena nekrosis (terjadi
kerusakan sel membran dan inflamasi), apoptosis
berlangsung dalam membran utuh, sehingga tidak
berpengaruh terhadap sel tetangganya

Apoptosis dapat dibedakan menjadi

dua fase yaitu:
(a) fase signaling, saat sel memutuskan untuk mati
karena adanya sinyal tertentu
(b) fase eksekusi, sel segera masuk ke program
kematian sel. Sel dapat menggunakan sinyal
tertentu
untuk
mengintegrasi
dan
menginterpretasi sinyal apoptosis dan yang
kemudian
mengaktifkan
proses
kaskade
kaspase (caspase)
Kaspase adalah kelompok protease spesifik,
disintesis sebagai zimogen yang secara enzimatik

Ciri khas apoptosis

Kondensasi kromatin (pyknosis),

Fragmentasi DNA (karyorrhexis)
menghasilkan fragmen dengan
panjang sekitar 180-200 bp ,
Pengkerutan sel dan
Bentukan gelembung-gelembung
pada membran sel (membrane
blebbing)

2 jalur utama apoptosis:

Jalur intrinsik atau jalur mitokondria
(intrinsic /mitochondrial pathways)
Jalur ekstrinsik (extrinsic pathways)

Beberapa jalur yang dapat

mengakibatkan apoptosis
Jalur
apoptosis
dapat
diinisiasi oleh terikatnya
sitokin yang menginduksi
kematian, seperti ligan Fas
(Fas-L) atau TNF pada
reseptor membran sel, oleh
berbagai stimuli stress
ekstrasel, atau oleh stimuli
intrasel seperti kerusakan
DNA. Aktivasi reseptor
kematian
diikuti
oleh
rekrutmen
beberapa
protein
adaptor
dan
aktivasi
procaspase-8.
Sejumlah
faktor
intraselular, dapat secara
simultan terinduksi sebagai
respons
stimuli
penginduksi
kematian
(death-inducing
stimuli)
untuk
mengatur
jalur
apoptosis

Fungsi apoptosis
1. Kematian sel (Cell termination)
untuk sel-sel terinfeksi virus
sel-sel rusak yang mengalami kegagalan
saat perbaikan
sel yang mengalami stress
kondisi-kondisi seperti kelaparan
sel yang mengalami kerusakan DNA karena
radiasi atau bahan toksik mencegah
timbulnya kanker
2. Homeostasis memelihara jumlah sel
3. Perkembangan

MESKIPUN BELUM JELAS , JENIS SEL DIDUGA

MERUPAKAN PENENTU APAKAH SEL MEMILIH
MATI ATAU MENGALAMI PENUAAN
SEL EPITEL DAN FIBROBLAS CENDERUNG MENGALAMI PENUAAN
LIMFOSIT RUSAK CENDERUNG MENGALAMI APOPTOSIS
.
.

beberapa penelitian, menunjukkan bahwa

Manipulasi ekspresi kadar protein Bcl-2 atau hambatan

pada kaspase dapat menyebabkan sel yang secara
normal seharusnya mengalami apoptosis, akan masuk
ke penuaan
overekspresi telomerase ternyata tidak menghambat
penuaan sel tetapi malah melindungi sel dari apoptosis

Crosstalk antara apoptosis penuaan???

Diduga pada tingkat p-53 (tumor-suppressor protein)
tetapi,
Pada cell lines karsinoma colon, aktivitas p-53
lebih mengarahkan sel yang dikenai stress
onkogenik karena overekspresi c-myc menuju
apoptosis dan tidak menuju penuaan
cross-regulation antara apoptosis dan penuaan sel
masih memerlukan kajian lebih lanjut

B.2. PCD dengan AUTOPHAGY

Autophagy (Yun: auto berarti diri sendiri dan phagein

berarti makan) adalah proses pengiriman komponenkomponen sel ke lisosom untuk didegradasi dengan tujuan
mengeliminasi :
Organel rusak,
Patogen intraselular dan
Bagian sitoplasma yang berlebih dan atau tidak
digunakan, termasuk juga protein-protein yang
berumur
panjang,
protein
yang
mengalami
kesalahan saat sintesis atau protein-protein
teragregasi

3 jenis autofagi berdasar

pengiriman ke lisosom

cara

1. Macroautophagy
2. Microautophagy
3. CMA (chaperone-mediated autophagy)

1. macroautophagy,
pembentukan autofagosom/ early autophagic
vacuoles (AV-I) fusi dengan lisosom membentuk
autophagolysosomes atau late autophagic
vacuoles (AV-II) degradasi isi vakuola hasil
degradasi dikembalikan ke sitosol untuk digunakan
kembali
Cat: penggunaan rapamycin atau tidak adanya
nutrien memicu terjadinya makroautofagi

2. microautophagy,
langsung melalui membran lisosom.
Mekanisme ini juga merupakan jalur
degradasi organel dan long-lived proteins,
tetapi tidak sama dengan makroautofagi,
mikroautofagi tidak responsif terhadap
adanya kekurangan nutrisi.
Contoh mikroautofagi adalah degradasi
selektif peroksisom pada yeast sebagai
mekanisme adaptasi terhadap stress
oksidatif.

3. chaperone-mediated autophagy(CMA).
Terutama untuk protein-protein sitosolik yang mengandung
pentapeptida spesifik (sekuens KFERQ) 30% total
protein sitosolik dikenal oleh kompleks protein chaperon
(termasuk protein heat shock 73-kDa dan hsc73) dapat
berikatan dengan lysosome-associated membrane protein
(LAMP). Protein selanjutnya mengalami unfolding dan
ditranspor ke lumen lisosom
RNAase dan amyloid precursor protein adalah contoh
. protein yang mempunyai sekuens KFERQ
Modifikasi pasca transkripsi (oksidasi, denaturasi) protein
dapat menyebabkan tereksposnya sekuens KFERQ
meningkatkan CMA

autophagy, dilaporkan menurun seiring umur

(penelitian pada C. elegans).
induksi autofagi dengan membatasi kalori
digunakan sebagai cara menghindari
timbulnya berbagai penyakit terkait umur
Inducing autophagy
Namun, masih merupakan tandatanya apakah
induksi autofagi (periodik atau terus menerus)
dengan restriksi kalori (intermiten atau kontinu)
atau stimulus farmakologi dapat bermanfaat untuk
mencegah timbulnya age-associated degenerative
processes pada manusia

Meskipun penuaan sel merupakan respons adaptif terhadap

stress yang memungkinkan sel/organisme dapat hidup lebih
lama, namun dapat merupakan akibat negatif bagi ketahanan
hidup organisme.
sel-sel yang menua akan terakumulasi pada jaringan
proliferatif dan melepaskan berbagai protease
pendegradasi, faktor pertumbuhan, dan sitokin inflamatori
yang akan menyebabkan penurunan fungsi sel-sel
tetangga pada jaringan yang renewable yang tidak
mengalami penuaan karena penurunan progenitor stem
cell.
memungkinkan sel-sel preneoplastik berkembang
menjadi sel tumor
panjangnya umur dihadapkan pada peningkatan
resiko kanker pada usia lanjut

Bagaimana dengan
postmitotic cells??

Thank you