PENUAAN (AGING)

dan
KEMATIAN SEL
(CELL DEATH)

DWI WINARNI
Biology Department
Faculty of Science and Technology
1
Airlangga University
 Tingkat Tingkat
organisme Sel

- Penurunan fungsi fisiologi

- Peningkatan prevalensi timbulnya penyakit

2
Pada individu dewasa sehat, fungsi-
fungsi fisiologi tetap berlangsung
tetapi dipelihara pada kondisi basal

 Penurunan fungsi terlihat pada

semua sistem organ dan
mekanisme homeostatik pada
saat sistem mendapat tantangan
atau tekanan (stress)

3
 PERUBAHAN FISIOLOGI PADA PENUAAN

Fungsi Kardiovaskular
Fungsi Paru
- ↓ denyut jantung
- ↑ volume residu
- ↑ volume diastol dan sistol
- ↓ struktur elastisitas
- ↓ kardiovaskular tanggap
- ↓ jumlah struktur saluran napas
katekolamin pendukung
- ↑ risiko untuk komplikasi fungsional

Metabolisme Karbohidrat
- ↑ intoleransi glukosa
- ↑ resistensi insulin
- ↑ kerusakan post reseptor
4
 Organisme uniselular dan multiselular
hidup harus berusaha untuk dapat
mengatasi agen pengrusak (damaging
agent) ekstrinik dan intrinsik

Akumulasi kerusakan, dapat mengakibatkan

- penurunan fungsi atau kerusakan komponen-
komponen sel,
- perubahan homeostasis jaringan

Akhirnya akan merusak seluruh

jaringan tubuh
5
 Tingkat Tingkat
organisme Sel

6
Pada umumnya ciri-ciri
penuaan muncul
sebagai akibat
ketidakmampuan sel
untuk beradaptasi
terhadap kondisi stress

7
 berdasar kemampuan berproliferasi, sel yang
menyusun jaringan organisme multiselular dapat
dibedakan atas :

MITOTIC CELLS POSTMITOTIC CELLS

pada jaringan yang dapat Merupakan sel-sel yang
diperbarui (renewable tissue) terdiferensiasi terminal,
 tetap memelihara tidak mampu
kemampuan untuk berproliferasi.
berproliferasi
Organisme sederhana (ex. Caenorhabditis elegans
and Drosophila melanogaster ) tersusun semata-
mata oleh postmitotic cells. Organisme kompleks
(ex. mammals) tersusun oleh baik sel-sel postmitotic
maupun mitotic
8
Adanya jaringan yang dapat diperbarui,
memungkinkan organisme
memperbaiki atau mengganti sel-
sel/jaringan yang rusak

life span

C. elegans dapat hidup hanya beberapa

minggu, Drosophila melanogaster
beberapa bulan, mencit beberapa tahun
dan manusia beberapa dekade
9
Tetapi …

Kapasitas regenerasi sel/jaringan

merupakan faktor yang
bertanggungjawab terhadap resiko
terjadinya kematian, seperti kanker

Akumulasi kerusakan meningkatkan

resiko sel-sel mitotic memiliki DNA
yang mengalami modifikasi sehingga
bersifat tumorigenik
10
Jika kerusakan demi kerusakan sel
terakumulasi ireversibel, sel-sel mitotic
penyusun jaringan akan menghilangkan
kapasitas mitotiknya dengan jalan :

1. Masuk ke dalam permanent cell cycle arrest

(cellular aging/senescence) atau
2. Masuk ke dalam genetic cell death
programmes  die silently, without affecting
neighbour cells (dengan apoptosis).

11
A. Cell cycle arrest secara permanen pada tahap G1
(Aging/ Senescence)

Gap, sel mengalami recovery

dari pembelahan sel
sebelumnya  mensintesis
komponen untuk pertumbuhan
sel dan sintesis DNA

Gap, sel memas-

tikan semua DNA
tereplikasi secara
benar; kromosom
mulai mengalami
kondensasi. Sen-
triol membelah,
dan masing-ma-
sing menuju ku-
tub berlawanan

12
Stimuli utama penyebab
terjadinya aging:

1. Pemendekan telomer
(telomere shortening),
2. Kerusakan DNA
3. stress oksidatif

13
Telomer adalah sekuens berulang pada
ujung kromosom
 membentuk tudung (cap)

14
Telomer manusia mengandung
sekuens

TTAGGG
AATCCC

yang berulang 500-5.000 kali

15
TELOMER
Hibridisasi in situ
DNA probe
mengandung
sekuens
TTAGGG,
menunjukkan
lokasi telomer
pada kromosom
manusia

16
Telomer dengan sekuens yang sama
ditemukan secara luas pada vertebrata
dan organisme lain

Telomer merupakan bagian penting

dalam fungsi a.l.
• replikasi kromosom
• melindungi kromosom dari nuklease
dan pengaruh agen penyebab
destabilisasi yang lain
• mencegah ujung-ujung kromosom
saling lekat 17
 Telomer disintesis oleh
telomerase

Telomerase tidak ditemukan pada sel-

sel mamalia dewasa

 Panjang telomer berkurang seiring waktu

dan jumlah pembelahan sel

18
2 jalur utama terjadinya aging
adalah :
1. Jalur p53  tumour suppressor protein
2. Jalur pRB

19
P53 & pRB  mencegah
sel dari replikasi dengan
menghentikan siklus sel
pada G1 atau interfase,
untuk memberikan waktu
sel untuk perbaikan

20
21
 B. Kematian sel tanpa mempengaruhi sel tetangga
dengan APOPTOSIS

Apopotosis merupakan bentuk kematian sel terprogram

(programmed cell death) yang berperan utama baik saat
perkembangan embrio maupun pada penuaan organisme

Apopostosis merupakan proses yang melibatkan aktivasi

terkendali protease dan hidrolase l yang mengakibatkan
setruktur-struktur sel terdegradasi dengan cepat

Berbeda dengan kematian sel karena nekrosis (terjadi

kerusakan sel membran dan inflamasi), apoptosis berlangsung
dalam membran utuh, sehingga tidak berpengaruh terhadap
sel tetangganya
22
(a) fase signaling, saat sel memutuskan untuk mati
karena adanya sinyal tertentu
(b) fase eksekusi, sel segera masuk ke program
kematian sel. Sel dapat menggunakan sinyal
tertentu untuk mengintegrasi dan menginterpretasi
sinyal apoptosis dan yang kemudian mengaktifkan
proses kaskade kaspase (caspase)

Kaspase adalah kelompok protease spesifik, disintesis

sebagai zimogen yang secara enzimatik tidak aktif
23
Ciri khas apoptosis
1. Kondensasi kromatin (pyknosis),
2. Fragmentasi DNA (karyorhexis) menghasilkan
fragmen dengan panjang sekitar 180-200 bp ,
3. Pengkerutan sel
4. Bentukan gelembung-gelembung pada
membran sel (membrane blebbing)

24
25
26
2 jalur utama apoptosis:

1. Jalur intrinsik atau jalur mitokondria

(intrinsic /mitochondrial pathways)
 diinisiasi melalui pelepasan
signal dari mitokondria dalam sel.
2. Jalur ekstrinsik (extrinsic pathways)
 diinisiasi melalui stimulasi dari
reseptor kematian (death receptor)

27
 1 2

INDUKSI
APOPTOSIS

Aktivasi reseptor ke- 3

matian diikuti oleh
rekrutmen beberapa
protein adaptor dan
aktivasi procaspase-
8. Sejumlah faktor
in-traselular, dapat
se-cara simultan
terin-duksi sebagai
respons stimuli
penginduksi
kematian (death-in-
ducing stimuli) untuk
mengatur jalur
apop-tosis 28
Fungsi apoptosis
1. Kematian sel (Cell termination)
 untuk sel-sel terinfeksi virus
sel-sel rusak yang mengalami kegagalan
saat perbaikan
sel yang mengalami stress
kondisi-kondisi seperti kelaparan
 sel yang mengalami kerusakan DNA karena
radiasi atau bahan toksik  mencegah
timbulnya kanker
2. Homeostasis memelihara jumlah sel
3. Perkembangan
29
Meskipun belum jelas, jenis sel diduga
merupakan penentu apakah sel memilih mati
atau mengalami penuaan

 Sel epitel dan fibroblas cenderung

menga-lami penuaan
 Limfosit rusak cenderung mengalami
apop-tosis

.
.
30
beberapa penelitian, menunjukkan
bahwa …
Manipulasi ekspresi kadar protein Bcl-2 atau hambatan
pada kaspase dapat menyebabkan sel yang secara
normal seharusnya mengalami apoptosis, akan masuk
ke penuaan

Over ekspresi telomerase ternyata tidak menghambat

penuaan sel tetapi malah melindungi sel dari apoptosis

31
 Cross talk antara apoptosis – penuaan???

Diduga pada tingkat p-53 (tumor-suppressor protein)

tetapi,…
Pada cell lines karsinoma colon, aktivitas p-53
lebih mengarahkan sel yang dikenai stress
onkogenik karena overekspresi c-myc menuju
apoptosis dan tidak menuju penuaan

 cross-regulation antara apoptosis dan penuaan sel

masih memerlukan kajian lebih lanjut
32
Meskipun penuaan sel merupakan respons adaptif terhadap
stress yang memungkinkan sel/organisme dapat hidup lebih
lama, namun dapat merupakan akibat negatif bagi ketahanan
hidup organisme.

 sel-sel yang menua akan terakumulasi pada jaringan

proliferatif dan melepaskan berbagai protease
pendegradasi, faktor pertumbuhan, dan sitokin inflamatori
yang akan menyebabkan penurunan fungsi sel-sel
tetangga pada jaringan yang renewable yang tidak
mengalami penuaan karena penurunan progenitor stem
cell.
 memungkinkan sel-sel preneoplastik berkembang
menjadi sel tumor
 panjangnya umur dihadapkan pada peningkatan
resiko kanker pada usia lanjut
33
34
 Neuron tidak dapat menua karena dalam
keadaan terdiferensiasi terminal (siklus sel
terhenti pada tahap Go)
Nasib neuron tergantung pada
kemampuannya mengatasi stress

35
Oleh karena itu ….

autofagi merupakan mekanisme homeostasis

utama mengeliminasi organel-organel rusak,
protein berumur panjang atau aberrant proteins
dan protein-protein sitoplasma yang tidak
digunakan lagi

36
 Jika mekanisme eliminasi tidak mencukupi
 agregasi protein
(teroksidasi, misfolded, aberant)

CMA menurun seiring umur, meningkatkan

resiko degenerasi neuron yang berkaitan
dengan akumulasi protein-protein mutan

CMA = chaperone-mediated autophagy 37

 Seiring dengan aging, juga ditemukan
peningkatan insidensi
1. abnormalitas struktur mikroglia atau sel imun
pd SSP (seperti pembengkakan, prosesus
memendek dan berpilin, dan fragmentasi)

2. distrofi mikroglia
 Distrofi mikroglia dapat merupakan akibat
atau menjadi penyebab penuaan 
mengganggu fungsi neuron  kematian
sel

SSP= sistem syaraf pusat 38

 in Vitro Neuronal Dysfunction and Death:
Healthy Neurons (left), Distressed Neurons (right)

39
Stress oksidatif yang diinduksi oleh
radikal bebas berperan penting
dalam aging

ROS menyebabkan kerusakan

oksidatif pada berbagai organ
mencit strain SAMP, termasuk
peningkatan abnormalitas
kromosom dan fragmentasi pita-
pita DNA di sel-sel otak
40
41