2.

Mitosis

Mitosis dibagi lagi menjadi empat fase yaitu profase, prometafase, metafase,anafase, dan telofase
(Ferrell,2013). Profase dicirikan dengan kondensasi kromosom,selanjutnya memasuki prometafase
dimana membran nukleus akan terdegradasi dan kromosom menempel di mikrotubulus. Pada metafase,
kromosom yang sudah dihubungkan dengan sentrosom bergerak ke arah kutub. Pada fase anafase,
kromosom terpisah pada sister kromatidnya dan mulai bergerak ke dua kutub yang berlawanan dan
akhirnya ketika sel memasuki telofase, seluruh sister kromatid terkumpul di sentrosom. Di fase ini sel
juga mengawali proses sitokinesis yaitu pembelahan sel menjadi 2 anakan (Gambar 25).

Proliferasi sel berkaitan dengan peningkatan secara dramatis ekspresi dari beberapa gen. Misalnya
proliferasi yang diinduksi oleh mitogen pada limfosit manusia meningkatkan ekpresi gen seperti c-myc
dan P120. Sebagaimana yang terjadi, proliferasi sel juga berhubungan dengan peningkatan metabolisme
melalui beberapa jalur metabolisme. Misalnya, untuk melakukan pembelahan, sel memerlukan
pertumbuhan secara maksimal (untuk sintesis membran sel) dan replikasi DNA. Zat gizi yang dibutuhkan
adalah koenzim yang sangat penting (vit B), substrat yang menyediakan energi (misalnya glukosa), dan
prekursor (misalnya asam lemak esensial) yang berperan pada bebagai jalur metabolisme yang penting
untuk proliferasi sel. Dengan demikian proliferasi sel membutuhkan peningkatan kebutuhan nutrisi. Jika
tidak terpenuhi, berakibat pada menurunnya proliferasi sel dan terganggunya fungsi sel.

4.1.2 Diet dan Proliferasi Sel

Biotin merupakan contoh zat gizi yang sangat dibutuhkan pada saat terjadi pembelahan sel. Di mamalia,
biotin berfungsi sebagai co-enzyme yang terkait pada empat enzim karboksilase: acetyl-CoA, pyruvate
carboxylase, propionyl-CoA carboxylase, dan 3-methylcrotonyl-CoA
carboxylase.Keempat enzim ini mengatalisis tahapan yang sangat penting pada jalur metabolisme
seperti sintesis asam lemak,metabolisme asam amino, asam lemak rantai tunggal, dan glukoneogenesis
(Zempleni and Daniel,2003).

4.1.3 Biotinilasi Histon

enempelnya biotin pada histon menunjaukkan peran vitamin briata Maa prosestranskripsi atau replikasi
DiA dan perbakan N a erupakan analogi dengan proses asetilasi, metilasi, dan fosforilas Melalui
mekanisme proses asetilasi histon, terbukti bahwa biotin memiliki manfaat penting pada proses
perbaikan DNA.

Contoh lain dari peran biotin adalah pada proses spermatogenenis, yang mana histon akan
mengalami banyak diasetilasi untuk "mengemas DNA" menjadi struktur kromatin. Pemberian biotin
dalam dosis yang terlalu banyak dapat menghambat proses spermatogenenis (Pastén-Hidalgo et
al.,2020).

4.1.4 Diet dan Siklus Sel

Percobaan in vitro pada sel epitel kolon manusia yang dipapar dengan karagenan selama 1-8 hari,
ditemukan terjadi peningkatan kematian sel, menurunnya proliferasi sel, dan berhentinya siklus sel
dibandingkan dengan sel kontrol tanpa paparan. Setelah 6-8 hari dipapar karagenan, persentase sel
yang memasuki GO-G1 menurun secara signifikan dan sel yang berada dalam fase S dan G2-M
meningkat secara signifikan. Dengan demikian menandakan bahwa karagenan menginduksi berhentinya
siklus sel (Bhattacharyya et al., 2008).

4.1.5 Hormon Pertumbuhan dan Proliferasi Sel

Keberadaan atau pun ketiadaan hormon pada kenyataannya dapat memengaruhi siklus sel. Pelepasan
growth-promoting hormone, seperti HGH (human growth hormone) somatotrophin, dapat menginduksi
pembelahan sel dan kurangnya hormon ini berakibat pada pembelahan sel. Oleh karena itu,mengetahui
diet yang berperan dalam merangsang ekspresi hormon sangatlah penting. L-arginin terbukti dapat
menginduksi hormon pertumbuhan dan insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Keduanya merupakan faktor
kunci bagi pertumbuhan (Oh et al., 2017).

4.2.1 Pengertian

Apoptosis berasal dari Bahasa Yunani yang berarti "dropping off of leaves from a tree or petals from a
flower"(daun yang gugur dari pohon atau petal dari bunga). Apoptosis merupakan salah satu bentuk
kematian sel.

Apoptosis adalah perusakan sel oleh dirinya sendiri secara terstruktur. Proses ini dilakukan untuk
mempertahankan hidup bagi organisme multiseluler sebagaimana pembelahan sel. Sebenarnya
apoptosis terjadi secara alami pada manusia sejak usia dini, bahkan sejak proses embriogenesis. Berikut
adalah beberapa contoh dari proses apoptosis:

1. Apoptosis pada saat proses morfogenesis. yaitu menghilangkan sel yang tumbuh secara berlebihan.
Misalnya selaput pada jari-jari fetus.

2. Apoptosis untuk tujuan seleksi (membatasi sel-sel yang tidak fungsional).

3. Apoptosis pada sistim imun (membatasi sel yang berbahaya). Misalnya sel-sel yang tidak dapat
membedakan antigen sendiri dan antigen asing (selfantigen recognizing cell).

4. Ukuran organ (karena terlalu besar, harus dikurangi).

Setelah individu menjadi dewasa, maka tujuan terjadinya apoptosis adalah:

1. Untuk mengeliminasi sel-sel yang tidak diperlukan lagi. Misalnya pada sel-sel glandula mammae,
dalam kondisi tidak mengandung dan tidak menyusui, sel-sel tersebut akan mengalami reduksi.

2. Untuk tujuan mempertahankan ukuran organ. Organ memiliki ukuran maksimal, tidak boleh terus
tumbuh membesar sehingga sel-sel harus mengalami apoptosis.

3. Sel yang terinfeksi virus atau bakteri.

4. Sel yang mengalami mutasi atau terjadi kerusakan DNA.

5. Sel kanker.

Berikut adalah organ yang menjadi subjek bagi apoptosis:

1. Kelenjar Timus

2. Prostat

3. Endometrium

4. Korteks Adrenal

5. Sel Limfoid

6. Sel-Sel Saraf

4.2.2 Teori Apoptosis

Apoptosis dirangsang oleh protease intraseluler khusus yang memotong sekuens tertentu pada
berbagai protein di dalam sel,yang dapat menyebabkan perubahan dramatis yang menuju ke kematian
se dan dicerna oleh sel lain.

Protease ini memiliki cysteine pada sisi aktifnya dan memotong target protein pada asam aspartat oleh
karenanya disebut caspase (singkatan dari c untuk cysteine dan asp untuk asam aspartat).Caspase
disintesis di sel dalam bentuk prekursor yang tidak aktif dan diaktivasi selama
apoptosis(Alberts,2002;Thompson,1995).

Ada 2 macam caspase yang mengatur,yaitu initiator caspase dan executor caspase.Fungsi caspase
initiator adalah mengaktifkan caspase executioner.Protein ini bentuknya dimer,setelah dipecah, maka
sisi samping berubah menjadi bentuk aktif.Contoh:protein nukleus yang dipecah oleh caspase.Protein
yang mengikat DNA. degrading endonuclease dalam kondisi normal berbentuk nonaktif. Proses
pemecahan akan membebaskan endonuklease yang menyebabkan mampu memotong DNA.

Apoptosis dikendalikan melalui 2 jalur yaitu jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik.Reseptor kematian (cell-
surface death receptors)akan mengaktifkan jalur apoptosis ekstrinsik. Proses ini dimulai dengan
menempelnya sinyal dari protein ekstraseluler terhadap cell-surface death receptor,yang akan
merangsang jalur apoptosis ekstrinsik.

Reseptor kematian merupakan protein transmembran yang memiliki suatu domain ligand-binding,single
transmembrane domain, dan intracellular death domain yang bermanfaat untuk mengatifkan program
apoptosis.Reseptornya termasuk reseptor TNF (tumor necrosis factor).Contoh:aktivasi “Fas"(bagian dari
reseptor keluarga TNF dan ditemukan di limfosit) pada permukaan sel target oleh Fas ligand pada
permukaan killer cytotoxic lymphocyte. Setelah diaktifkan,

ekor Fas yang ada di stosol akan menempel ke initiator caspase membentuk death-inducing signaling
complex(DISC).
Jalur intrinsik apoptosis tergantung dari mitokondria. Sel juga dapat mengaktifkan program apoptosis
dari dalam sel sendiri ketika merespons terhadap stres seperti kerusakan DNA.Pada sel vertebrata,
respons ini diatur oleh jalur intrinsik yang tergantung pada pelepasan protein mitokondria. Beberapa
protein ini mengaktifkan suatu rangkaian caspase proteolitik di sitoplasma yang menyebabkan
apoptosis. Protein kunci dari mitokondria adalah sitokrom c. Jalur intrinsik juga bisa diatur oleh Protein
Bcl2 (Cory and Adam, 2002).

Jalur ini sangat ketat diatur untuk meyakinkan bahwa sel membunuh dirinya sendiri hanya dalam kondisi
yang tepat. Protein regulator intraseluler yang terkenal adalah Bcl2 (B-cell-leukemia-2). Cara bekerjanya
dengan mengontrol pelepasan sitokrom c dan protein dari intermembran mitokondria ke dalam sitosol.
Keluarga protein Bcl-2 sebagian merupakan proapoptosis dan sebagian yang lain bersifat antiapoptosis.
Keduanya dapat menempel satu sama lain dengan berbagai kombinasi untuk menghambat satu sama
lain. Keseimbangan antara aktivitas dari dua kelas protein ini menentukan sel mamalia hidup atau mati.

Pada jalur caspase independent, apoptosis bisa juga berlangsung tanpa tergantung dari caspase, yang
disebut melalui jalur independen. Pada jalur ini terjadi kerusakan pada mitokondria akibat enzim
tertentu, salah satunya adalah granzim yang meningkatkan radikal bebas.

4.2.3 Apa yang Membuat Sel Memutuskan untuk Bunuh

Diri?

Hal yang membuat sel memutuskan bunuh diri adalah karena ketiadaan sinyal positif bagi sel-sel
tertentu. Sinyal ini berfungsi untuk merangsang proses awal apoptosis. Misalnya: hormon pertumbuhan
untuk neuron; Interleukin-2 (IL-2) yang merupakan agen proinflamasi yang diperlukan bagi beberapa sel
untuk melawan infeksi yang disebabkan karena bakteri. Contoh lain pada saat infeksi.Setelah prones
infekest,ael B teraktivasi dan sel T tidak diperlukan lagi, maka harun dibuang dengan cara apoptosis.

Hal lain yang menyebabkan sel memutuskan untuk bunuh din adalah munculnya sinyal negatif.
Contohnya: Meningkatnya konsentrasi antioksidan dalam sel; Kerusakan DNA oleh oksidan dalam
sel; Aktivator kematian seperti tumor necrasis factor alpha (TNF-a)dan Lymphotoxin (TNF-β)(White and
McCubrey,2001).

Membrane blebbing

Nuclear collapse

formation

Sumber:Austin,2014

Gambar 26.Proses Apoptosis Sel

Keterangan:Dicirikan dengan kondensasi kromatin sel, membran sel melepuh, inti sel hancur,dan sel
pecah menjadi beberapa bagian yang disebut dengan badan apoptosis.
4.2.4 Perubahan Morfologis dan Fisiologis Apoptosis

Ketika sel sudah berkomitmen untuk melakukan apoptosis maka akan dimulai tahapan proses kematian
sel. Proses ini dicirikan dengan berbagai perubahan morfologi maupun biokimia sel seperti kondensasi
kromatin dan fragmentasi DNA.Sitoplasma mengalami pengurangan sehingga sel mengerut. Terjadi juga
pengurangan

organela. Mitokondria akan mengalami kebocoran. Pada keseluruhan proses sel akan tetap utuh, pada
tahap akhir akan membentuk anakan sel. Kemudian sel apoptosis akan "dimakan"(fagositosis) oleh sel
lain yang biasanya dilakukan oleh makrofage (Elmore,2007).

Apoptosis dan Penyakit

4.2.5

Meningkatnya kematian sel akibat apoptosis dapat terlibat pada beberapa penyakit seperti Alzheimer,
osteoartritis, dan osteoporosis (Thompson,1995). Kanker merupakan contoh yang sangat bagus untuk
pertumbuhan jaringan yang tidak normal akibat kegagalan sel melakukan apoptosis.Apoptosis berfungsi
membuang sel-sel yang rusak. Kerusakan bisa disebabkan oleh adanya mutasi DNA (gen) yang dapat
merangsang terjadinya kanker. Misalnya gen pengode protein p53 yang merupakan tumor suppressor
protein. Gen p53 bertanggung jawab untuk menghambat pertumbuhan yang sel kanker yang tidak
terkontrol. Apoptosis akan merespons pada kerusakan pada sel yang mengalami kerusakan tersebut.
Kebanyakan sel kanker mengalami ketidaknormalan dalam merespons apoptosis. Kanker juga lebih
mungkin terjadi apabila dalam tubuh terdapat banyak protein yang antiapoptosis atau sedikit protein
yangproapoptosis (Kanker akan dibahas lebih detail pada Bab 10).

4.2.6 Peran Diet dalam Apoptosis

Berikut adalah beberapa contoh bagaimana peran diet yang sangat penting pada proses apoptosis.
Pemberian gluten pada individu yang secara genetis sensitif terhadap gluten menyebabkan terjadinya
apoptosis pada enterocyte dengan kecepatan yang melebihi laju kecepatan proliferasi sel dalam epitel
usus kecil sehingga menyebabkan vili menjadi flat dan menimbulkan gejala seperti pada penyakit coeliac
active. Hal ini karena adanya kegagalan untuk menghidrolisis makromolekul dan mengabsorsi monomer
dari zat gizi tersebut. Konsumsi diet yang tidak mengandung gluten akan mengembalikan level apoptosis
dari usus halus pada kondisi normal.

Pemberian minyak ikan yang kaya akan n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) termasuk EPA dan
docosahexaenoic acid (DHA) dapat menekan tumor kolon yang diinduksi oleh dimethylhydrazine (DMH)
pada tikus. Stimulasi apoptosis oleh PUFA ditandai oleh produk peroksidase lipid terutama pada
seltumor yang mengekpresikan p450. Yang menarik adalah bahwa pemberian DHA pada tikus
menghasikan pengurangan polip yang terdapat pada usus tikus betina, tetapi tidak pada tikus jantan
(Oshima et al, 1995) Beberapa PUFA sebenarnya bersifat sitotoksik pada sel epitel dan apoptosis
mungkin merupakan elemen yang penting bagi toksisitas ini.
Antioksidan merupakan agen antiapoptotis yang baik. Antioksidan dapat meningkatkan
konsentrasi bcl-2 (B-Cell Leukemia Lymphoma) melawan prooksidan yang dimediasi oleh reaksi-reaksi
dalam sel. Oleh karena itu,sel menjadi lebih resisten terhadap oksidan yang mengiduksi apoptosis.

Beberapa diet dapat merangsang sintesis dari human growth factor (HGF), termasuk makanan yang kaya
akan melatonin yang dapat meningkatkan pelepasan HGF sampai mencapai 157%, contohnya
raspberries dan L-arginin (Britt et al.,2016).

Latihan Soal

1. Jelaskan perubahan morfologi sel ketika mengalami apoptosis!

2. Faktor-faktor apa yang menjadikan sel memutuskan untuk melakukan apoptosis!

3. Berikan contoh peran diet dalam apoptosis!

4. Anak yang mengalami malnutrisi, sel-selnya akan berada pada fase mana?

5. Jelaskan peran diet yang sangat penting dalam proses proliferasi sel khususnya dalam mengontrol
replikasi DNA!