APOPTOSIS

• Apoptosis adalah proses kematian sel

terprogram (PCD) yang terjadi pada organisme
multiseluler, peristiwa biokimia yang menyebabkan
perubahan karakteristik sel (morfologi ) sehingga
terjadi kematian.
• Perubahan ini termasuk blebbing (membengkak),
penyusutan sel, fragmentasi nukleus, kondensasi
kromatin , dan fragmentasi DNA kromosom.
• Berbeda dengan nekrosis , yang merupakan bentuk
kematian sel traumatis yang diakibatkan cedera
selular akut.
• Apoptosis, secara umum, memberi keuntungan
selama siklus hidup organisme.
• Sebagai contoh, diferensiasi jari tangan dan kaki pada
manusia untuk mengembangkan kejadin embrio,
karena sel-sel antara jari apoptosis, hasilnya adalah
bahwa jari-jari terpisah.
• Tidak seperti nekrosis, apoptosis menghasilkan
fragmen sel yang disebut badan apoptosis.
• Sel-sel fagositik mampu memakan dan cepat hilang
sebelum isi sel keluar ke sel sekitarnya dan
menyebabkan kerusakan.
• Antara 50 dan 70 miliar sel mati setiap hari karena
apoptosis pada rata-rata manusia dewasa.
• Untuk anak yang rata-rata berusia antara 8 dan 14,
sekitar 20-30 milyar sel mati/hari.
• Penelitian apoptosis telah meningkat secara substansial
sejak awal 1990-an.
• Selain pentingnya sebagai fenomena biologis, proses
cacat apoptosis yang terlibat dalam berbagai penyakit
secara luas.
• Apoptosis yang berlebihan menyebabkan atrofi ,
sedangkan jumlah yang cukup dalam proliferasi sel
yang tidak terkendali, seperti kanker .
• Central pada apoptosis yaitu caspase yang beperan
sebagai protein eksekutor yang memutuskan sel untuk
apoptosis.

Caspase atau Cysteine Aspartate Specific proteases.

• Caspase belum aktif merupakan procaspase.
• Agar berfungsi maka caspase harus mengalami aktivasi
dengan pemotongan sisi karboksil dan pemotongan sisi
terminal amino (jumlah amino) sehingga sisinya
menempel sedemikian rupa sehingga menjadi active
caspase.
• Ada stimulus tertentu yang merubah procaspase menjadi
caspase.
• 1 molekul caspase dapat mengaktifkan molekul caspase
yang lainnya (snowball effect).
• Hasil caspase-nya berbeda-beda yang memiliki fungsi
masing-masing.
• Aktifnya caspase maka selanjutnya ada pembentukan
vesikel, dan degradasi DNA.
• Sel mengalami apoptosis (DNA intake), kemudian mulai
terlihat leader (DNA dipotong) dengan urutan tertentu
sehingga punya pola tertentu (cirri-ciri sel yang mengalami
apoptosis, sedangkan kalau necrosis DNA-nya remuk).
• Apoptosis dibagi 2 jalur utama yaitu : intrinsik
(Mitochondrial pathway) dan ekstrinsik (Death
receptor).
• Intrinsik: contohnya cellular stress (radiasi, infeksi
virus, growth faktor, stress oksidasi) intinya sinyal
apoptosisnya melalui pintu mitokondria yang
melibatkan protein bcl-2 dan bugs (p53), walaupun
dari luar tetapi hancurnya di mitokondria….
 1. Jalur Intrinsik (Mitochondrial pathway
apoptosis)
• Intinya: pelepasan sitokrom c. Karena begitu
sitokrom c keluar maka akan diikat oleh Apaf-1
(apoptosis activating faktor), dia akan diikat dan
membentuk CARD domain dan membentuk
apoptosome.
• Apoptosome akan mengaktivasi caspase 9
(caspase awal yang diaktifkan oleh release
sitokrom c), sehingga caspase 9 akan
mengaktivasi caspase selanjutnya (3,6,7) untuk
selanjutnya caspase tersebut akan mengaktifkan
system yang lain.
• Protein yang berperan dalam apoptosis yaitu BH1,
BH2, BH3, BH4, artinya satu gen yang terdiri dari
beberapa lobus.
• Bila yang dinyalakan BH1, BH2, BH3, BH4 maka akan
menjadi Bcl2/Bcl-XL yang merupakan anti-apoptosis.
• Kalau yang dinyalakan BH1, BH2, BH3 (atau hanya
BH3) maka akan menjadi pro-apoptosis.
• pro-apoptosis yang disanding oleh gen yang sama
tapi terjadi alternatif slpicing sehingga gen yang
sama tetapi splicing berbeda bisa menjadi protein
yang berbeda.
• Sehingga gen yang sama tetapi karena splicing
yang berbeda bisa menjadi pro/anti-apoptosis.
• Pro-survival / anti apoptosis (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w,
Mcl-1, A1) dikepung oleh pro-apoptosis (molekul
yang menginduksi apoptosis: Bim, Puma, tBid,
Bad, Noxa, Bax)
•
• Pada kondisi sel yang normal, cytochrome c hanya
ada pada mitochondria (dalam sel) karena dijaga
oleh bcl2 protein supaya permeabilitas mitokondria
selalu terjaga.
• Sebenarnya antara yang pro dan anti apoptosis selalu
bersaing.
• Sehingga kalau banyak yang anti-apoptosis maka
membrane mitokondria akan tetap intake dan
sitokrom c tidak keluar.
• Tetapi kalau produksi bax berlimpah, maka akan
mengganggu permeabilitas dan sitokrom c keluar,
sehingga mulai apoptosis.
• Anti apoptotic menghambat supaya BH123 tidak
bergabung menjadi satu supaya sitokrom c tidak
keluar.
• Selanjutnya karena adanya apoptotic stimulus
sehingga BH123 mengumpul jadi satu akan
memberikan jalan ke sitokrom c untuk
menginduksi terjadinya apoptosis.
• Tetapi ada juga ada apoptosis stimulus yang
meng-inaktivasi Bcl2 sehingga BH123 tetap
menjadi satu dan sitokrom c terlepas.
• Mitokondria juga melepaskan protein anti-IAP
(The Inhibitors of Apoptosis) (untuk memblok
caspase).
• IAP (The Inhibitors of Apoptosis) akan menempel
pada caspase dan memblok caspase.
• Tetapi pada saat BH123 terlepas, anti IAP juga
terlepas sehingga memblok supaya IAP tidak
menghambat caspase.
• Caspase yang aktif pada jalur ini adalah dari
procaspase 9 menjadi caspase 9, selanjutnya
caspase 9 akan mengaktifkan caspase 3.
• Caspase 3 termasuk dalam caspase eksekutor yang
diaktifkan oleh caspase inisiator meliputi: caspase 8
dan caspase 9.
• Aktivasi apoptosis baik jalur ekstrinsik maupun jalur
intrinsik akan berujung pada aktivasi caspase-3
sebagai caspase eksekutor.
• Apabila caspase-3 telah teraktivasi, terjadi
determinasi tak terhindarkannya kematian sel, akan
terjadi apoptosis.
 2. Jalur Ekstrinsik (Death receptor
pathway)
• Extrinsic signal biasanya melalui death receptor atau melalui
enzyme granzyme.
• Fas ligand/FasL (CD95) merupakan death receptor, terdapat
di permukaan dan kalau berpasangan akan memicu
terjadinya apoptosis tetapi bedanya tidak lewat mitokondria.
• FADD akan jadi satu dengan yang akan mengaktifasi caspase
8 yang akan mengaktifasi caspase 3, 6, 7 sebagai caspase
eksekusioner.
• Beda intrinsic dan ekstrinsik: intrinsic melalui mitokondria
(sitokrom c yg mengaktifkan caspase), yang ekstrinsik karena
adanya FADD/death domain yang bersatu membentuk
kinase ttt shg akan mengaktifkan caspase 8,9,10 dimana
caspase 8,9,10 akan mengaktifkan eksekusioner caspase.
• Granzyme biasanya terjadi di sel T.
• sel T sitotoksik biasanya akan menghasilkan granzyme
untuk membunuh sel yang terinfeksi oleh gran.
• Apotosis normal terjadi selama
pertumbuhan/perkembangan normal, biasanya terjadi juga
terjadi resposilble untuk setting dari pembentukan
jaringan/organ juga untuk regulasi limfosit untuk
pembentukan sel T, dari bone marrow sel T pindah ke
tymus dan hanya 10% yang berfungsi sebagai sel, yang 90%
tidak lulus/tidak berfungsi sehingga dibuang (drop out).
• Sel yang tidak berfungsi dan drop out akan dibunuh atau
pada proses perkembangan pada pembentukan ekor pada
katak yang dibuang atau pada manusia sehingga memiliki
bentuk jari 5 karena adanya proses apoptosis.
• Selain itu juga terjadi pada sel darah merah kita, dimana
setiap 120 hari sel akan mati.
Peran apoptosis dalam kesehatan dan
penyakit :
• Kelainan apoptosis (sedikit apoptosis) terjadi pada sel-sel
kanker.
• Sel-sel kanker adalah sel yang tidak mau mengalami
apoptosis karena punya sifat resisten.
• Bila apoptosis terlalu banyak bisa terkena Parkinson,
alzheimer atau pre-eklamsia.
• Salah satu penyebab pre-eklamsi apoptosis berlebihan
pada tropoblas (Trofoblas adalah sel pada bagian
tepi ovum/sel telur yang telah dibuahi dan nantinya akan
melekat di dinding rahim hingga berkembang menjadi
plasenta serta membran yang memberi makan
hasil pembuahan).
• Jadi tidak terjadi remodeling pre-eklamsia Pada
Parkinson atau Alzheimer progressive loss of
neuron, neuron mengalami kematian yang terlalu
banyak sehingga gangguan pada pergerakan.
• Pada elzheimer kehilangan ingatan secara
graduate.
• Mekanisme induksi pemicu terjadinya apoptosis
bisa karena radiasi, cell stress, infeksi virus, death
receptors, grandzymes (sel mengeluarkan
granzymes yang akan menginduksi apoptosis
pada mekanisme imun).