Jalur Mitokondria

Beberapa protein di dalam mitokondria memilki kemampuan untuk menginduksi apoptosis, di

antaranya adalah sitokrom c dan antagonis endogenous cytosolic inhibitor apoptosis. Sel dapat
menentukan untuk tetap dipertahankan atau mengalami apoptosis tergantung pada permeabilitas
mitokondria. Kondisi tersebut ditentukan oleh sekumpulan lebih dari 20 protein seperti famili Bcl-2.
Sekelompok reseptor akan teraktivasi ketika sel mengalami kondisi seperti kekurangan faktor
pertumbuhan dan hormon tropik atau terekspos dengan agen yang menyebabkan kerusakan DNA,
atau mengakumulasi banyak protein yang salah terbentuk. Sensor-sensor tersebut merupakan bagian
dari famili Bcl-2, yaitu Bax dan Bak. Sementara itu, yang anti apoptosis adalah anti-apoptotic
molecul Bcl-2 dan Bcl-xL. Pada saat akan terjadi apoptosis, kedua molekul tersebut dihambat.
Nantinya akan terjadi kebocoran protein mitokondria. Sitokrom c bersama dengan beberapa kofaktor
mengaktivasi kaspase-9 sementara protein lainnya akan menghambat aktivitas antagonis kaspase.
Teraktivasinya kaskade kaspase ini akan menyebabkan fragmentasi nuklear. Jika sel terkekspos oleh
faktor pertumbuhan dan sinyal survival lainnya, sel akan melakukan sintesis famili Bcl-2 yang
berfungsi sebagai antiapoptosis, yaitu Bcl-2 dan Bcl-xL. Sementara sel yang kekurangan faktor
pertumbuhan akan mengaktifkan Bax dan Bak serta mengurangi Bcl-2 dan Bcl-xL.

Intinya: pelepasan sitokrom c. Karena begitu sitokrom c keluar maka akan diikat oleh Apaf-1
(apoptosis activating faktor), dia akan diikat dan membentuk CARD domain dan membentuk
apoptoseome. Apoptosome akan mengaktivasi caspase 9 (caspase awal yang diaktifkan oleh
release sitokrom c), sehingga caspase 9 akan mengaktivasi caspase selanjutnya (3,6,7) untuk
selanjutnya caspase tersebut akan mengaktifkan system yang lain. Protein yang berperan
dalam apoptosis yaitu BH1, BH2, BH3, BH4, artinya satu gen yang terdiri dari beberapa lobus.
Bila yang dinyalakan BH1, BH2, BH3, BH4 maka akan menjadi Bcl2/Bcl-XL yang merupakan
anti-apoptosis. Kalau yang dinyalakan BH1, BH2, BH3 (atau hanya BH3) maka akan menjadi
pro-apoptosis.

Pada kondisi sel yang normal, cytochrome c hanya ada pada mitochondria (dalam sel) karena
dijaga oleh bcl2 protein supaya permeabilitas mitokondria selalu terjaga. Sebenarnya antara
yang pro dan anti apoptosis selalu bersaing. Sehingga kalau banyak yang anti-apoptosis maka
membrane mitokondria akan tetap intake dan sitokrom c tidak keluar. Tetapi kalau produksi
bax berlimpah, maka akan mengganggu permeabilitas dan sitokrom c keluar, sehingga mulai
apoptosis.

Extrinsic signal biasanya melalui death receptor atau melalui enzyme granzyme. Fas
ligand/FasL (CD95) merupakan death receptor, terdapat di permukaan dan kalau berpasangan
akan memicu terjadinya apoptosis tetapi bedanya tidak lewat mitokondria.

FADD akan jadi satu dengan yang akan mengaktifasi caspase 8 yang akan mengaktifasi caspase
3, 6, 7 sebagai caspase eksekusioner. Beda intrinsic dan ekstrinsik: intrinsic melalui
mitokondria (sitokrom c yg mengaktifkan caspase), yang ekstrinsik karena adanya FADD/death
domain yang bersatu membentuk kinase tertentu sehingga akan mengaktifkan caspase 8,9,10
dimana caspase 8,9,10 akan mengaktifkan eksekusioner caspase.

Granzyme biasanya terjadi di sel T. sel T sitotoksik biasanya akan menghasilkan granzyme
untuk membunuh sel yang terinfeksi oleh gran. Apotosis normal terjadi selama
pertumbuhan/perkembangan normal, biasanya terjadi juga terjadi resposilble untuk setting
dari pembentukan jaringan/organ juga untuk regulasi limfosit untuk pembentukan sel T, dari
bone marrow sel T pindah ke tymus dan hanya 10% yang berfungsi sebagai sel, yang 90% tidak
lulus/tidak berfungsi sehingga dibuang (drop out). Sel yang tidak berfungsi dan drop out akan
dibunuh atau pada proses perkembangan pada pembentukan ekor pada katak yang dibuang
atau pada manusia sehingga memiliki bentuk jari 5 karena adanya proses apoptosis. Selain itu
juga terjadi pada sel darah merah kita, dimana setiap 120 hari sel akan mati.

Jalur Kematian Reseptor

Jalur ini seringkali digunakan untuk mengeliminasi limfosit yang reaktif terhadap diri sendiri serta
membunuh sel yang menjadu target sel limfosit T sitotoksik.

Banyak sel yang memiliki molekul permukaan yang dapat memicu apoptosis. Reseptor tersebut
disebut sebagai death reseptor. Kebanyakan dari reseptor tersebut adalah bagian dari TNF (tumor
necrosis factor). Prototipe dari reseptor kematian ini adalah reseptor TNF tipe 1 dan Fas (CD 95).
Fas-ligan (FasL) adalah membran protein yang terutama terkekspresi pada sel limfosit T yang
teraktivasi. Ketika sel T ini mengenali sel yang mengekspresikan Fas, molekul Fas akan bertaut
dengan FasL dan mengikat protein adapter, yang nantinya akan mengikat kaspase-8.

Klastering dari banyak molekul kaspase akan memicu aktivasi kaspase sehingga terjadi aktivasi
kaskade kaspase. Pada banyak sel, kaspase tipe 8 dapat memecah dan megaktivasi famili Bcl-2 yang
pro apoptosis yang disebut Bid, yang mana akan berlanjut ke jalur mitokondria. Seringkali, kedua
jalur ini terjadi secara kombinasi. Protein sel yang disebut FLIP mengeblok aliran kaspase pada
reseptor kematian. FLIP ini ternyata dihasilkan juga oleh beberapa virus sehingga sel-sel yang
terinfeksi virus justru tidak dapat mengalami apoptosis.