Transdermal

Drug delivery system

Nuryanti
Laboratorium Farmasetika Jurusan Farmasi FIKes UNSOED
Transdermal drug delivery system (TDDS)

suatu sistem penghantaran dimana obat berdifusi melalui sejumlah

lapisan kulit hingga akhirnya mencapai sirkulasi sistemik untuk
menimbulkan suatu efek terapi tertentu.
• jika obat tidak sampai ke dalam sirkulasi sistemik, maka tidak dikategorikan ke dalam
TDDS melainkan hanya sebatas topical drug delivery.

TDDS biasanya dibuat dalam suatu sediaan berbentuk patch yang

idealnya harus tipis, elastis, dan transparan.

• ketiga syarat ini tidak mutlak dan sama sekali tidak mempengaruhi efek terapinya tetapi
hanya untuk kenyamanan pasien dan sisi estetika saja
Perbedaan Topikal & TDDS

Sediaan Topikal:
• tidak dipersyaratkan obat menuju sirkulasi sistemik
• Aplikasi hampir selalu untuk kulit tidak sehat
Sediaan Transdermal :
• harus ada obat yang mencapai sistem sistemik
• Aplikasi melalui kontak langsung kulit sehat
Sediaan topikal

Masalah utama : pengontrolannya

• Konsentrasi plasma & durasi kerja tidak mudah
diprediksi:
• Frekuensi pemberian & jumlah serta luas permukaan
aplikasi yang dapat mempengaruhi efikasi terapeutik
• Faktor variasi inter & intraindividual permeabilitas
kulit
Sediaan transdermal

Masalah Utama: sifat halangan intrinsik dari kulit

• Solusi : dapat dimodifikasi secara kimia menggunakan peningkat
penetrasi dengan tujuan menurunkan resistensi difusi .
• Kelemahan:
• Potensi respon alergi
• Iritasi
• Melarutkan lapisan teratas kulit
Klasifikasi TDDS

TDDS pasif
• hanya mengandalkan gradient konsentrasi obat dalam patch
dibandingkan konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemik
TDDS aktif
• selain mengandalkan gradient konsentrasi obat dalam patch juga
menggunakan energi eksternal untuk membantu pergerakan obat
menembus lapisan–lapisan kulit menuju sisrkulasi sistemik.
Tujuan Desain Sediaan Transdermal

memaksimalkan fluks melalui

kulit ke dalam sirkulasi sistemik

meminimalkan retensi &

metabolisme obat di kulit
tipe plester/patch Transdermal

1. plester dengan sistem reservoir

• laju pelepasan obat dari sediaan dan laju permeasi kulit

ditentukan oleh kemampuan kulit mengabsorbsi obat

2. plester dengan sistem matriks (drug in adhesive

system)
• laju pelepasan obat dari sediaan diatur oleh matriks.
tipe patch Transdermal
Komponen dasar TDDS

1. Polymer matrix / Drug reservoir

2. Drug

3. Permeation enhancers

4. Pressure sensitive adhesive (PSA)

5. Backing laminates

6. Release liner

7. Other excipients like plasticizers and solvents

1. Polimer matrix

adalah bagian penting dari TDDS, yang mengendalikan rilis obat

dari devise.
• Polimer matriks dapat dibuat dengan dispersi obat dalam dasar polimer
sintetik bentuk cair atau padat.

Syarat polimer yang digunakan dalam TDDS:

• memiliki stabilitas yang baik

• kompatibilitas dengan obat dan komponen lainnya dari sistem
• harus memberikan rilis obat yang efektif di seluruh devise dengan keadaan aman
Klasifikasi polimer

1. Natural polymers: e.g. cellulose derivatives, zein, gelatine, shellac, waxes,

gums, natural rubber and chitosan etc.

2. Synthetic elastomers: e.g. polybutadiene, hydrin rubber, polyisobutylene,

silicon rubber, nitrile, acrylonitrile,neoprene, butylrubber etc.

3. Synthetic polymers: e.g. polyvinyl alcohol, polyvinylchloride, polyethylene,

polypropylene, polyacrylate, polyamide, polyurea, polyvinylpyrrolidone,
polymethylmethacrylate etc
Polimer vs Tipe TDDS

matrix type TDDS are used:

• polyethylene glycol, eudragits, ethyl cellulose,
polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl
methylcellulose

rate controlling TDDS are used :

• EVA 21, silicon rubber and polyurethane
2. Drug
Obat yang melalui metabolisme lintas pertama

Jendela terapeutik sempit.

waktu paruh yang pendek menyebabkan ketidak patuhan karena frekuensi pemberian sering.

Dosis harus kurang 25 (mg / hari).

Berat molekul rendah (kurang dari 500 Dalton).

Kelarutan memadai dalam minyak dan air (log P dalam kisaran 1-3)

Titik leleh rendah (kurang dari 200 ° C).

3. Permeation enhancers

bahan pembantu permeasi yang dapat meningkatkan

jumlah obat yang melintasi kulit setelah aplikasi

Mekanisme permeasi enhancer

• Interaksi antara enhancer hidrofilik dengan kepala polar lipid

• interaksi antara enhancer lipofilik dengan rantai hidrokarbon lipid
bilayer
Interaksi antar kepala polar lipid

Enhancer yang bersifat hidrofilik akan menimbulkan

gangguan pada kepala polar lipid, menyebabkan :
• menginduksi gangguan susunan lipid, menyebabkan fasilitasi
transport obat hidrofilik
• menimbulkan pengaruh terhadap bagian hidrofobik lipid &
menyebabkan penataan ulang susunan lipid bilayer, sehingga
menyebabkan peningkatan penetrasi untuk obat lipofilik
Interaksi antara enhancer lipofilik dgn rantai
hidrokarbon lipid bilayer

Gangguan pada hidrokarbon lipid akan

menyebabkan terjadinya fluidisasi rantai
hidrokarbon & memfasilitasi penetrasi obat
lipofilik.
• Perubahan tersebut mempengaruhi susunan kepala polar
sehingga dapat meningkatkan penetrasi obat hidrofilik.
Propilen glikol

Merupakan cairan kental jernih, tidak berbau, bersifat higroskopis, memiliki rasa spesifik

Larut dalam: air, aseton, alkohol, kloroform & eter

Fungsi: sebagai pengawet, desinfektan, humektan, plasticizer, kosolven larutan air & penstabil Vit.
K, penetrasi enhancer (Codex)

Rentang penggunaan propilen glikol sebagai enhancer & kosolven enhancer adalah 5 – 20%

Pada konsentrasi 20% p.glikol dapat menimbulkan iritasi ringan meskipun secara umum propilen
glikol memiliki potensi rendah dalam sensitisasi kulit
Mekanisme enhancer Propilenglikol

Pelarutan keratin pd stratum korneum dengan berkompetisi

dengan air mbentuk ikatan hydrogen (Trommer & Neubert,
2006).

Peningkatan kemampuan solubilisasi dari sisi aquous stratum

corneum (Barry, 1001)

• Propilen glikol mempengaruhi fungsi barier kulit dengan meningkatkan kelarutan

obat dan berinteraksi dengan protein pada stratum korneum (Moolgaard, 1973
Merupakan cairan berminyak yang berwarna coklat pucat dengan bau d an rasa
yang khas

Larut dlm benzene, kloroform, etanol, eter & praktis tdk larut dlm air

Use: penetrasi enhancer pada penghantaran transdermal (Kibbe, 2000)

Rentang penggunaan asam oleat sebagai enhancer 1 – 10%

Mekanisme enhancer asam oleat
menurunkan suhu fase transisi dari domain lipid stratum korneum &
meningkatkan kebebasan pergerakan atau fluiditas lipid

menimbulkan gangguan pd rantai alkil dekat daerah polar lapisan lipid bilayer
& pemisahan fase lemak msbbkan peningkatan permeabilitas kulit

perubahan matriks lipid akan mningkatkan fluiditas rantai hidrokarbon lemak

atau pemisahan fase lipid
Transport Transdermal

Transport pasif, tidak membutuhkan energi

• Difusi
• Osmosis
• Difusi fasilitas
Transport aktif, membutuhkan energi
• Pompa ATP
• Endositosis dan eksositosis
Transpot pasif : Difusi

difusi adalah peristiwa mengalirnya/berpindahnya suatu zat dalam pelarut

dari bagian berkonsentrasi tinggi ke bagian yang berkonsentrasi rendah.

Proses difusi terjadi karena gerak acak molekul yang berdifusi.

Syaratnya yaitu partikelnya sederhana, berukuran kecil, dan dapat larut

dalam air ataupun lemak
Transport pasif : Osmosis

Osmosis adalah fenomena alami yaitu perpindahan air melalui membran

permeabel selektif dari bagian yang lebih encer ke bagian yang lebih pekat.

Membran semipermeabel harus dapat ditembus oleh pelarut, tapi tidak oleh
zat terlarut, yang mengakibatkan gradien tekanan sepanjang membran.

Osmosis akan berhenti apabila konsentrasi kedua zat sama(isotonis).

Difusi Fasilitatif

Membran sel punya dua lapis lemak yang

merupakan penghalang molekul besar, maka dari itu
molekul sering melewati membran dengan cara
difusi dengan bantuan protein membran khusus.

Protein yang membantu punya molekul besar dan

bersifat hidrofilik, yaitu Protein kanal dan pembawa

Kecepatan difusi ini tergantung pada perbedaan

konsentrasi dan jumlah protein yang membantu,
protein yang spesifik, akan membuka channel
tertentu untuk masuk ke dalam sel.

Jika konsentrasi terus ditingkatkan, maka

jumlah carrier akan habis berikatan dengan
bahan tersebut sehingga pada saat itu
kecepatan difusi menjadi maksimal (Vmax).

Pada difusi sederhana, makin banyak

enhancer maka transport obat akan makin
meningkat tanpa batas.
Transport aktif :
Endositosis & Eksositosis

Endositosis dan eksositosis adalah cara molekul

besar melintasi membran.

Cara ini dibantu oleh lipidbilayer, yaitu dengan cara

menyelubungi partikel sehingga sel yang tadinya
terdapat diluar akan masuk kedalam.
Endositosis

1. Fagositosis (penelanan bulat”)

2. Pinositosis (penelanan cair)

Eksositosis

yaitu penyelubungan partikel yang akan

ditranspor dengan membran lipid
bilayer.
• membran yang menyelubungi partikel akan
bergabung dengan membran sel, sehingga
partikel di dalamnya akan dibebaskan keluar.
Ilustrasi Sistem permeasi in vitro