DAFTAR ISI

PENDAHULUAN……………………………………………………………………………………..2

PROGRAM KEMATIAN SEL (APOPTOSIS)

A. Mekanisme Apoptosis Terjadinya - Caspase................................................3
B. Inisiasi Apoptosis.................................................................................................. 4
C. Regulator Apoptosis Intrasel............................................................................. 6
D. Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)...............................................................6

KONTROL EKSTRASELULER PERTUMBUHAN, PEMBELAHAN, DAN

KEMATIAN SEL
A. Mitogen...................................................................................................................... 8
B. Stimulasi G1-Cdk Dan G1/S-Cdk Oleh Mitogen............................................9
C. Oncogen.................................................................................................................. 11
D. Batas Pembelahan Diri - Telomere................................................................12
E. Growth Factor Ekstraseluler............................................................................ 14
F. Faktor-Faktor Survival Ekstraseluler..........................................................15
G. Inhibisi Pembelahan, Pertumbuhan, dan Ketahanan Hidup Sel oleh
Sinyal Ekstraseluler........................................................................................... 18

BIOLOGI MOLEKULER SEL KANKER

A. Kanker Sebagai Suatu Proses Mikroevolusi...............................................19
B. Kemampuan Sel Kanker................................................................................... 21
C. Gen Kritis Kanker................................................................................................ 22
D. Mutasi Gen dan Ketahanan Hidup Sel Kanker...........................................24
E. Tumor Supressor Gen – p53.............................................................................. 25
F. Metastasis.............................................................................................................. 28
 PENDAHULUAN

Kanker adalah komplek penyakit yang timbul karena kelainan genetik

maupun epigenetik yang menimbulkan gangguan proses proliferasi,

penuaan/senescence, dan kematian sel. Jumlah normal sel di dalam suatu

jaringan diatur secara ketat dalam keseimbangan antara proliferasi dan

kematian sel. Disregulasi proliferasi sel adalah satu satu karakteristik utama

kanker. Hal itu bisa berupa peningkatan aktifitas gen-gen yang terlibat dalam

stimulasi proliferasi (oncogen) atau hilangnya gen-gen inhibisi pertumbuhan

(tumor supressor gen) atau keduanya. Selain ditentukan oleh peningkatan

proliferasi, pertumbuhan sel-sel kanker juga berkaitan dengan resistensi

seluler terhadap proses kematian sel. [ CITATION Gai15 \l 1033 ]

 PROGRAM KEMATIAN SEL (APOPTOSIS)

Apabila suatu sel tidak lagi dibutuhkan oleh suatu organisme, maka sel

tersebut akan menjalani suatu proses “bunuh diri” melalui aktivasi program

kematian intra-sel, yang disebut apoptosis. Berbeda dengan nekrosis, sel

yang mengalami apoptosis tidak akan menyebabkan kerusakan terhadap

lingkungan sekitarnya. Sel akan mengalami pengkerutan (shrink) dan

kondensasi. Kondisi ini berbeda dengan sel yang mengalami proses nekrosis

akibat trauma akut. Pada proses nekrosis sel akan mengalami pembengkakan

dan pecah sehingga menumpahkan isinya ke lingkungan sekitar.[CITATION

Alb02 \l 1033 ]

A. Mekanisme Apoptosis Terjadinya - Caspase

Apoptosis terlaksana melalui perantara suatu cascade proteolitik

intraseluler. Mekanisme ini tergantung pada sejenis protease yang

memiliki sebuah gugus sistein pada sisi aktifnya. Gugus aktif ini akan

memecah protein targetnya secara spesifik pada ikatan asam aspartat-

nya. Protease ini disebut dengan istilah caspase.[CITATION Alb02 \l

1033 ]

Caspase disintesis di dalam sel sebagai prekursor non-aktif yang

disebut procaspase. Prekursor ini akan menjadi aktif melalui

pemecahan oleh caspase lain pada ikatan asam aspartat. Sekali

 mengalami aktifasi, caspase akan pecah dan meng-aktifasi procaspase

lain sehingga terjadi reaksi cascade amplifikasi. Sementara itu, sebagian

caspase aktif juga akan memecah berbagai protein kunci di dalam sel.

Sebagai contoh, caspase akan memecah lamin nukleus sehingga terjadi

penghancuran lapisan lamina nukleus. Selain itu, caspase juga akan

memecahkan protein penghambat enzim DNA-se sehingga enzim ini

menjadi aktif dan menjalankan fungsinya sebagai pemutus rantai DNA

di inti sel. Melalui proses ini, sel menghancurkan dirinya sendiri dan

jasad yang tertinggal nantinya akan ditangkan dan dimakan oleh sel

lain. [ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Aktifasi reaksi apoptosis sama dengan reaksi yang menjadi

pencetus dimulainya suatu siklus dalam siklus sel, yaitu secara all-or-

none. Artinya, sekali reaksi apoptosis dimulai, maka ia akan bersifat

irreversibel.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

B. Inisiasi Apoptosis

Proses awal terjadinya apoptosis adalah aktifasi procaspase di

dalam sel. Aktivasi ini dicetuskan oleh protein adaptor yang

menyababkan procaspase inisiator saling mendekat satu sama lain

membentuk suatu komplek (agregasi). Melalui agregasi, masing-masing

procaspase yang memiliki sedikit aktifitas protease akan saling

berinteraksi satu sama lain menghasilkan kesatuan aktivasi (mutual

activation). Pada sisi lain, agregasi menyebabkan perubahan formasi

yang menghasilkan aktifasi procaspase. Setelah beberapa saat, caspase

yang telah teraktifasi pada puncak cascade akan memecah procaspase

pada rantai dibawahnya. Sinyal kematian sel akan mengalami

amplifikasi dan akan disebarkan ke seluruh penjuru sel.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]

Sinyal kematian sel bisa dicetuskan melalui sinyal yang datang

dari luar sel melalui death receptor yang terdapat di permukaan sel.

Sebagai contoh, limfosit killer dapat mencetuskan terjadinya apoptosis

melalui pembentukan protein yang disebut Fas-ligand yang berikatan

dengan protein reseptor Fas di permukaan sel target. Ikatan protein Fas

akan menarik protein adaptor yang selanjutnya menyebabkan agregasi

procaspase-8. Agregasi procaspase-8 selanjutnya akan mengaktifasi

cascade proses apoptosis. Pembentukan protein Fas dan Fas-ligand juga

dapat terjadi akibat stres atau kerusakan pada sel.[ CITATION Alb02 \l

1033 ]

Ketika sel mengalami stres atau kerusakan, kematian sel juga

dapat terjadi melalui agregasi procaspase yang dicetuskan dari dalam

sel itu sendiri. Salah satu jalur yang sudah diketahui adalah saat

mitokondria terangsang untuk mengeluarkan protein karier elektron

yang disebut cytochrome c ke dalam sitosol. Protein ini akan berikatan

dengan protein adaptor Apaf-1. Jalur mitokondria ini dipakai pada

sebagian besar bentuk apoptosis untuk meng-inisiasi atau akselerasi

 dan amplifikasi cascade caspase. Selain itu, kerusakan DNA juga bisa

mencetuskan terjadinya apoptosis. Respon ini biasanya terjadi melalui

aktifitas p53, yang dapat mengaktifkan transkripsi gen bagi protein

yang dapat mendorong pelepasan cytochrome c dari mitokondria.

Protein ini termasuk ke dalam kelompok protein Bcl-2.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]

C. Regulator Apoptosis Intrasel

Kelompok protein Bcl-2 membantu dalam pengaturan aktivasi

procaspase intraseluler. Sebagian anggotanya, seperti Bcl-2 itu sendiri

dan Bcl-XL, meng-inhibisi apoptosis secara parsial melalui aksinya

menghambat pelepasan cytochrome c dari mitokondria. Sebaliknya,

anggota kelompok lain, seperti Bad, Bax, dan Bak, mengktivasi

terjadinya kematian sel. Protein Bad berikatan dengan dan

menghambat aktifitas anggota lain yang berfungsi sebagai inhibitor

kematian sel. Sementara itu, protein Bax dan Bak merangsang

pelepasan cytochorme c dari mitokondria. Jika gen yang mengkode

pembentukan Bax dan Bak mengalami inaktivasi, maka sel akan bersifat

resisten terhadap semua stimuli apotosis sehingga kedua protein ini

dianggap penting bagi induksi apoptosis. Aktivasi protein Bax dan Bak

sendiri terjadi melalui kerja anggota Bcl-2 lain yaitu, protein Bid.

[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

D. Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)

Regulator apoptosis intrasel lain yang juga berperan penting

adalah IAP. Kelompok protein ini meng-inhibisi apoptosis melalui dua

cara, yaitu; (a) berikatan dengan beberapa jenis procaspase, dan (b)

berikatan dengan caspase untuk mengahambat aktifitasnya. Ketika

mitokondria mengeluarkan cytochorme c untuk mengaktivasi Apaf-1,

bersamaan dengan itu juga dikeluarkan protein yang menghambat IAP

sehingga meningkatkan efisiensi proses kematian sel.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]

Program kematian sel juga bisa dipengaruhi oleh sinyal-sinyal

yang berasal dari luar sel. Molekul-molekul sinyal ini biasanya beraksi

melalui pengaruhnya terhadap level maupun aktifitas kelompok protein

Bcl-2 maupun IAP.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

 KONTROL EKSTRASELULER PERTUMBUHAN,
PEMBELAHAN, DAN KEMATIAN SEL

Molekul sinyal ekstrasel yang mengatur pertumbuhan, pembelahan,

dan kematian sel biasanya berbentuk protein terlarut, berikatan dengan

reseptor permukaan, atau komponen matriks ekstraseluler. Molekul-molekul

tersebut dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama, yaitu:

1. Mitogen, yang menstimulasi pembelahan sel, terutama melalui

aksinya menghilangkan hambatan pembelahan sel intrasel yang

ditemukan di dalam siklus sel

2. Growth factor, yang menstimulasi pertumbuhan/ pertambahan

massa sel melalui sintesis protein dan makromolekul serta

inhibisi degradasinya

3. Survivals factor, yang mendorong ketahanan hidup sel dengan

menekan apoptosis

A. Mitogen

Bagi organisme multiseluler, pembelahan sel terjadi bila

organisme tersebut membutuhkan tambahan sejumlah sel baru.

Pembelahan sel ini, selain tergantung pada kecukupan nutrisi, juga

dipengaruhi oleh sinyal stimulasi ekstraseluler dalam bentuk mitogen.

Mekanisme kerja mitogen terjadi dengan cara menghilangkan

 mekanisme penghentian (braking mechanisms) intraseluler yang

menghambat kelanjutan siklus sel.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Salah satu mitogen yang pertama kali dikenal adalah Platelet-

Derived Growth Factor (PDGF). Ketika darah mengalami pembekuan,

sel-sel platelet yang terdapat di dalam bekuan akan terangsang untuk

melepaskan zat-zat yang terdapat di dalam vesikel sekretorik-nya.

Ekstrak zat-zat ini telah terbukti memiliki kemampuan untuk

proliferasi fibroblas sehingga dianggap sebagai salah satu mitogen

dengan sebutan PDGF. Pada tubuh, PDGF memiliki peranan utama

dalam pembelahan sel selama penyembuhan luka.[ CITATION Alb02 \l

1033 ]

Selain PDGF, dikenal juga berbagai macam mitogen lain, seperti

Epidermal Growth Factor (EGF), eritropoietin, dan Transforming Growth

Factor- (TGF-). Selain menstimulasi pembelahan sel, mitogen juga

berperan dalam pertumbuhan, survival, diferensiasi, maupun migrasi

tergantung kepada kondisi dan jenis sel.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

B. Stimulasi G1-Cdk Dan G1/S-Cdk Oleh Mitogen

Tanpa ada sinyal proliferasi dari mitogen, inhibisi Cdk pada fase G1

tetap dipertahankan dan siklus sel berada dalam kondisi berhenti

(arrest). Pada beberapa jenis sel, bahkan terjadi penguraian sistem

kontrol siklus sel secara parsial dan sel memasuki fase khusus tanpa
pembelahan yang disebut fase G0. Pada tubuh manusia, sebagian besar

sel berada dalam fase G0, namun dasar molekul dan reversibilitas fase

ini berbeda tergantung jenis sel.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Mekanisme kontrol mitogen terhadap tingkat pembelahan sel

sebagian besar terjadi melalui aksinya pada fase G1 siklus sel. Pada fase

G1, terjadi berbagai macam mekanisme inhibisi terhadap aktifitas Cdk

sehingga menghambat masuknya siklus ke fase S. Mitogen bekerja

dengan cara melepaskan rem aktifitas Cdk sehingga memungkinkan

dimulainya fase S.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Mitogen beraksi melalui ikatan dengan reseptor pada permukaan

sel untuk mengawali terjadinya serangkaian sinyal intraseluler yang

menembus dalam sampai ke sitomplasma dan nukleus. Hasil akhir dari

rangkaian sinyal ini adalah aktivasi komplek G 1-Cdk dan G1/S-Cdk yang

menghilangkan pengaruh inhibitor yang normalnya menghambat

masuknya siklus ke fase S.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Tahap awal proses pengiriman sinyal oleh mitogen adalah dengan

aktivasi GTPase Ras yang selanjtunya akan mengaktivasi MAP kinase

cascade. Melalui mekanisme yang belum jelas diketahui, kondisi ini

akan menyebabkan peningkatan kadar protein regulator gen Myc.

Protein ini akan mendorong siklus sel untuk memasuki fase S dengan

beberapa macam mekanisme, yaitu:

 a. Meningkatkan transkripsi gen yang mengkode sintesis mengkode

sintesis cyclin G1 (cyclin D) sehingga aktifitas komplek G1-Cdk

meningkat

b. Meningkatkan transkripsi gen yang mengkode enzim SCF

ubiquitin ligase sehingga meningkatkan degradasi protein CKI

p27 yang mengakibatkan peningkatan aktifitas komplek G1/S-Cdk

c. Meningkatkan fosforilasi protein inhibitor Rb sekaligus

menstimulasi transkripsi gen yang mengkode protein regulator

E2F

Akumulasi dari ketiga mekanisme ini akan semakin mendorong

masuknya sel ke dalam fase S siklus sel.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

C. Oncogen

Sintesis sebagian besar komponen pengirim sinyal intraseluler

dikode oleh gen yang asalnya disebut dengan cancer-promoting gen

atau oncogen. Istilah ini muncul karena mutasi dari gen-gen tersebut

berperan dalam perkembangan dari sel-sel kanker. Sebagai contoh,

mutasi pada asam amino tunggal protein Ras akan menyebabkan

protein ini bersifat reaktif secara berlebihan. Kondisi ini akan

menyebabkan jalur sinyal yang tergantung Ras akan terus-menerus

aktif meskipun tanpa stimulasi dari mitogen. Begitu juga dengan mutasi

yang menyebabkan ekspresi berlebihan dari Myc akan mengakibatkan

 proliferasi dan pertumbuhan sel secara berlebihan dan mendorong

terjadinya pertumbuhan kanker.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Pada dasarnya, sistem kontrol siklus sel sudah memiliki

mekanisme untuk menghentikan laju siklus dalam kondisi adanya

sinyal stimulasi yang berlebihan. Apabila sel mendeteksi adanya

stimulasi mitogen yang berlebihan, maka akan diproduksi protein

inhibitor siklus p19ARF yang akan mengikat dan menginhibisi Mdm2.

Secara normal, Mdm2 akan meningkatkan degradasi p53. Oleh sebab

itu, peningkatan produksi p19ARF akan menyebabkan peningkatan kadar

p53 sehingga akan terjadi penghentian siklus sel ataupun apoptosis.

Namun demikian, pada sel-sel kanker, mekanisme proteksi ini

seringkali tidak aktif akibat mutasi pada gen-gen yang penting untuk

mengkode komponen-komponen penting checkpoint seperti p19ARF dan

p53 tersebut.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

D. Batas Pembelahan Diri - Telomere

Selain oleh sinyal stimulasi dari mitogen ekstraseluler,

pembelahan sel juga dikontrol oleh mekanisme intraseluler yang

membatasi jumlah proliferasi sel. Sebagai contoh, sebagian besar sel-sel

prekursor dalam tubuh akan membelah dengan jumlah pengulangan

yang terbatas sebelum akhirnya berhenti dan memasuki tahap

diferensiasi akhir menjadi sel-sel spesifik. Meskipun mekanisme

penghentian ini belum dapat dipahami sepenuhnya, diperkirakan

kondisi ini berhubungan dengan peningkatan kadar protein CKI yang

menyebabkan sel berhenti untuk membelah diri.[ CITATION Alb02 \l

1033 ]

Pada tubuh manusia, khususnya sel fibroblas, fenomena

pelambatan dan akhirnya penghentian pembelahan sel setelah

melewati jumlah dengan batas tertentu ini bisa diamati dengan jelas.

Fenomena ini dikenal dengan istilah replicative cell senescence dan

diperkirakan diakibatkan oleh perubahan struktur dari telomere.

[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Telomere adalah suatu struktur sekuen DNA dan protein-protein

terkait yang terdapat pada akhir kromosom. Pada saat pembelahan sel,

telomere ber-replikasi dengan cara yang tidak sama dengan untai

genom lainnya melainkan disintesis oleh enzim telomerase. Enzim ini

juga berperan pada pembentukan selubung protein (protein cap) yang

melindungi ujung-ujung kromosom. Sel-sel fibroblas dan sebagian sel-

sel somatik lainnya mengalami defisiensi telomerase. Oleh sebab itu,

setiap kali mengalami pembelahan, sel-sel tersebut akan semakin

mengalami pemendekan telomere dan kerusakan protein cap pada

ujung kromosom. Kondisi ini akan terdeteksi sebagai kerusakan DNA

pada ujung kromosom sehingga mengaktifkan mekanisme penghentian

siklus sel tergantung p53.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

 Kurangnya telomerase pada sel-sel somatik pada dasarnya adalah

suatu mekanisme proteksi terhadap potensi kerusakan akibat

proliferasi berlebihan seperti pada sel-sel kanker. Namun demikian,

sebagian besar sel-sel kanker pada kenyataannya memiliki kemampuan

untuk membentuk telomerase sehingga mampu mempertahankan

telomere-nya selama berproliferasi. Akibatnya, sel-sel kanker tersebut

bisa terhindar dari replicative cell senescence.[ CITATION Alb02 \l

1033 ]

E. Growth Factor Ekstraseluler

Selain oleh proses pembelahan sel (cell division), pertumbuhan

suatu organisme atau jaringan tubuh juga dipengaruhi oleh

pertumbuhan sel (cell growth). Pembelahan sel saja, tanpa

pertumbuhan, tidak akan dapat menghasilkan pertambahan massa total

sel. Kedua proses ini, dipengaruhi oleh sinyal-sinyal yang berasal dari

luar sel.

Faktor-faktor pertumbuhan sel (cellular growth factor) yang

merangsang pertumbuhan sel akan berikatan dengan reseptor yang

terdapat di permukaan sel. Ikatan ini akan mengaktifkan jalur-jalur

pengiriman sinyal intraseluler yang selanjutnya akan menstimulasi

akumulasi protein dan makromolekul lainnya. Akumulasi ini terjadi

melalui peningkatan sintesis dan penurunan tingkat degradasi molekul-

molekul tersebut.
 Salah satu jalur pengiriman sinyal intraseluler terpenting yang

diaktifkan oleh reseptor growth factor adalah yang melibatkan enzim PI

3-kinase. Enzim ini bekerja dengan menambahkan satu molekul fosfat

yang berasal dari molekul ATP ke posisi-3 fosfolipid inositol yang

terdapat di membran plasma. Aktifasi PI 3-kinase akan mengawali

terjadinya aktivasi beberapa protein kinase lainnya, termasuk S6

kinase. Enzim S6 kinase akan berperan dalam fosforilasi protein

ribosom S6 sehingga meningkatkan kemampuan ribosom untuk

melakukan proses translasi mRNA. Hal ini akan meningkatkan

terjadinya sintesis protein. Selain itu, growth factor juga mengaktivasi

translasi faktor inisiasi yang disebut eIF4E yang lebih jauh lagi akan

meningkatkan sintesis protein dan pertumbuhan sel.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]

Stimulasi oleh growth factor juga akan menyebabkan peningkatan

produksi protein regulator gen myc yang berperan penting dalam

pengiriman sinyal mitogen. Protein myc meningkatkan transkripsi

sejumlah gen yang mengkode protein-protein yang terlibat dalam

metabolisme sel dan sintesis makromolekul. Dalam hal ini, selain

berperan dalam stimulasi progresifitas siklus sel, myc juga berperan

dalam pertumbuhan sel.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

F. Faktor-Faktor Survival Ekstraseluler

Selain untuk pertumbuhan dan proliferasi, sel-sel juga

membutuhkan sinyal dari sel-sel lainnya untuk bertahan hidup. Jika

faktor-faktor ketahanan hidup ini mengalami berkurang, maka sel akan

mengaktifkan program kematian intraseluler-nya. Suatu sel akan

bergantung kepada faktor-faktor ekstraseluler yang berasal dari sel-sel

di sekitarnya untuk bertahan hidup. Faktor-faktor ini, seperti mitogen

dan growth factor, biasanya akan membentuk ikatan dengan reseptor di

permukaan sel. Ikatan ini akan mengaktifkan jalur pengiriman sinyal

intraseluler agar program kematian sel tetap tertahan, yang seringnya

oleh protein regulator dari kelompok Bcl2.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Ketika suatu sel berkontak dengan sel-sel lain disekitarnya pada

segala sisi, maka sel tersebut akan berhenti menjalani proliferasi.

Fenomena ini disebut dengan density-dependent-cell-division. Oleh

karena itu, jika populasi suatu sel di dalam media sudah menjadi padat,

maka sel-sel akan berhenti membelah diri. Hal ini menggambarkan

kemampuan suatu sel dalam menghabiskan mitogen ekstraseluler di

sekitarnya sehingga sel-sel lain yang berdekatan akan mengalami

kekurangan faktor-faktor ketahanan hidup. Fenomena ini menjadi

penting karena berperan untuk mencegah sel-sel berproliferasi atau

tumbuh melebihi batas kepadatan tertentu.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

 Beberapa jenis sel pada saat membelah diri juga ditentukan oleh

ada atau tidaknya tempat melekat atau tambatan sel (anchor) yang

biasanya berbentuk sebagai permukaan yang padat. Sebagai contoh,

sel-sel fibroblas atau epitel yang dikultur pada media larutan tanpa

perlekatan dengan permukaan padat hampir tidak pernah mengalami

pembelahan. Namun jika sel-sel ini dibiarkan melekat pada suatu

substrat, maka sel-sel tersebut akan mulai tumbuh dan ber-proliferasi.

[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Terjadinya proliferasi dan pertumbuhan pada saat sel melekat

dengan permukaan substrat dimungkinkan oleh sinyal yang terbentuk

karena adanya adhesi fokal. Pada lokasi adhesi fokal tersebut, molekul-

molekul matriks ekstraseluler seperti laminin atau fibronectin

berinteraksi dengan reseptor matriks permukaan sel. Reseptor ini, yang

disebut integrin, terhubung dengan actin cytoskeleton. Ikatan matriks

ekstraseluler dengan integrin akan secara lokal akan mengaktivasi

protein kinase, termasuk focal adhesions kinase (FAK) yang selanjutnya

akan mengaktifkan jalur pengiriman sinyal intraseluler untuk

pertumbuhan, pertahanan hidup, dan pembelahan sel.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]
G. Inhibisi Pembelahan, Pertumbuhan, dan Ketahanan Hidup Sel oleh
Sinyal Ekstraseluler

Berbeda dengan mitogen, growth factor, dan survival factor,

sinyal-sinyal inhibitor ekstraseluler bersifat menghambat progresifitas

siklus sel dan juga pertumbuhan sel. Oleh sebab itu, protein-protein ini

berefek negatif terhadap pertambahan ukuran sel organ dan organisme.

Protein inhibitor sinyal yang paling dikenal adalah TGF- dan

kelompoknya. Protein ini menghambat proliferasi beberapa jenis sel,

bisa melalui blokade siklus sel pada fase G 1 atau stimulasi apoptosis.

Mekanisme kerja TGF- terjadi melalui ikatan dengan reseptor

permukaan sel yang mengaktifkan jalur pengiriman sinyal intraseluler

sehingga terjadi perubahan aktifitas protein regulator gen Smads. Hasil

akhir dari aktifasi tersebut adalah transkripsi gen-gen yang mengkode

regulator pembelahan dan kematian sel. Beberapa contoh dari anggota

kelompok TGF- adalah; (a) bone morphogenic protein (BMP) yang

mencetuskan apoptosis jaringan diantara jari-jari dan (b) myostatin

yang menghambat proliferasi mioblas pada saat pembentukan sel-sel

otot skeletal.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

 BIOLOGI MOLEKULER SEL KANKER

Sel kanker ber-reproduksi tanpa batas dan ber-kolonisasi pada jaringan

lain. Sel-sel kanker terdefinisikan oleh dua kemampuannya yang bersifat

herediter, yaitu: (a) sel kanker dan keturunannya ber-reproduksi dalam

kondisi yang bertentangan dengan batasan normal pembelahan sel, dan (b)

mampu meng-invasi dan berkolonisasi pada daerah yang normalnya tersedia

untuk jenis sel lain. Suatu tumor/neoplasma dikategorikan sebagai kanker

hanya jika tumor tersebut bersifat ganas/maligna, yaitu memiliki

kemampuan untuk meng-invasi ke jaringan sekitarnya. Kemampuan invasi

tersebut biasanya memiliki implikasi sebagai suatu kemampuan sel-sel

kanker untuk lepas dari massa tumor, masuk ke dalam aliran darah atau

limfe, dan membentuk tumor sekunder pada sisi lain di dalam tubuh yang

disebut metastase.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

A. Kanker Sebagai Suatu Proses Mikroevolusi

Sebagian besar kanker terbentuk dari satu buah sel abnormal.

Meskipun dapat tumbuh jauh dari tempat asalnya sebagai suatu

metastase, asal sel-sel kanker biasanya dapat dilacak kembali ke tumor

primer-nya. Tumor primer tumbuh di dalam sebuah organ dan diduga

muncul dari pembelahan satu sel yang telah mengalami perubahan

herediter yang membuatnya mampu tumbuh melebihi sel-sel

sekitarnya. Namun demikian, pada saat pertama kali ditemukan,

biasanya tumor ini telah memiliki sekitar satu juta atau lebih sel-sel

kanker. Seringkali, pada tumor tersebut juga ditemukan banyak sel-sel

normal, seperti fibroblas, dalam jaringan ikat pendukungnya.

[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Jika suatu sel abnormal akan tumbuh sebagai tumor, sel tersebut

harus menurunkan abnormalitas tersebut kepada sel keturunannya.

Sebagian besar kanker diawali oleh kelainan genetik. Sel-sel dari

berbagai macam tipe kanker menunjukkan kesamaan adanya

abnormalitas sekuen DNA yang membedakannya dengan sel-sel normal

disekitar tumor. Berbagai macam agen yang diketahui dapat

menyebabkan kanker juga menimbulkan kelainan genetik

(mutagenesis). Korelasi ini terutama jelas terlihat pada 3 kelompok

agen, yaitu; (a) karsinogen kimia, yang biasanya menyebabkan kelainan

lokal simplek pada sekuen nukleotida, (b) radiasi ionisasi, seperti sinar

X, yang biasanya menyebabkan putusnya kromosom dan translokasi,

dan (c) virus, yang memasukkan DNA asing ke dalam sel. Kanker juga

dapat terjadi akibat defek pada mekanisme perbaikan kerusakan DNA

yang mengakibatkan terjadinya peningkatan akumulasi mutasi.

Berdasarkan bukti-bukti tersebut, dapat dikatakan terbentuknya

kanker (karsinogenesis) dihasilkan dari mutasi somatik.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]
 Namun demikian, dari sudut pandang evolusi, kanker pada

kenyataannya tidak dapat diakibatkan oleh hanya satu mutasi saja.

Selain itu, kanker juga tumbuh secara lambat dari sel-sel yang asalnya

mengalami kelainan ringan. Progresifitas tumor melibatkan proses

mutasi dan seleksi alam yang terjadi secara silih berganti. Seringkali,

pertumbuhan suatu kanker tergantung pada adanya gangguan kontrol

terhadap kematian dan differensiasi sel. Sebagian besar sel-sel kanker

lolos dari batasan internal proliferasi sel. Agar dapat tumbuh sebagai

metastase, sel-sel kanker harus dapat bertahan hidup dan ber-

proliferasi pada lingkungan yang asing baginya.[ CITATION Alb02 \l

1033 ]

B. Kemampuan Sel Kanker

Agar dapat tumbuh sebagai kanker, secara umum, suatu sel harus

memiliki kemampuan sebagai berikut:[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

1. Melanggar perintah sinyal-sinyal yang mengatur proliferasi sel,

baik ekstraseluler maupun intraseluler

2. Terhindar dari program kematian sel/apoptosis

3. Terhindar dari program pembatasan proliferasi, meloloskan diri

dari replicative senescence dan differensiasi sel

4. Secara genetik tidak stabil

5. Lepas dari jaringan induknya sehingga meng-invasi jaringan

sekitar
 6. Bertahan hidup dan ber-proliferasi pada lingkungan asing sebagai

metastase

C. Gen Kritis Kanker

Sebagian besar gen kritis kanker meregulasi pembelahan sel. Gen-

gen tersebut umumnya mengkode sintesis komponen-komponen jalur

pengiriman sinyal yang mengatur perilaku sosial sel normal di dalam

tubuh. Secara lebih khusus, yang mengatur bagaimana sinyal dari

lingkungan luar sel dapat membuat sel membelah, berdiferensiasi,

ataupun mengalami kematian. Pada kenyataannya, banyak komponen-

komponen dari jalur pengiriman sinyal sel, seperti protein hasil sekresi,

reseptor transmembran, GTP-binding proteins, protein kinase, protein

regulator gen, dan lain-lain, merupakan produk dari proto-oncogen dan

tumor supressor. Banyak mutasi pada kanker menyebabkan gangguan

pada komponen-komponen tersebut sehingga menyebabkan terjadinya

pengiriman sinyal proliferasi sel meskipun tidak dibutuhkan

penambahan sel. Disamping itu, terjadi aktivitas pertumbuhan sel,

replikasi DNA, dan pembelahan sel secara berlebihan.[ CITATION Alb02

\l 1033 ]

Aktivitas pengiriman sinyal juga dapat berfungsi untuk

menghambat pertumbuhan sel. Contoh yang paling banyak diketahui

adalah efek antipertumbuhan dari kelompok protein pengirim sinyal

TGF-. Hilangnya fungsi antipertumbuhan dari TGF- berperan dalam

pertumbuhan berbagai macam tipe kanker.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Terakhir, gen kritis kanker yang mengontrol pembelahan sel

menampakkan pengaruhnya pada pusat sistem kontrol siklus sel. Kunci

dari penentuan apakah suatu sel akan menjalani replikasi DNA dan

masuk ke dalam siklus pembelahan sel dikontrol oleh protein Rb, yang

dihasilkan oleh tumor supressor gen Rb. Protein Rb berfungsi sebagai

rem yang akan menghambat masuknya sel ke dalam siklus S dengan

cara berikatan dengan protein regulator gen yang diperlukan untuk

ekspresi gen tertentu. Gen-gen tersebut adalah gen-gen yang

produknya diperlukan untuk progresifitas siklus sel. Secara normal,

inhibisi oleh protein Rb ini akan terlepas pada waktunya akibat

fosforilasi.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Banyak sel-sel kanker yang berproliferasi secara tidak terkendali

akibat hilangnya protein Rb. Namun demikian, ada juga jenis tumor lain

yang mengalami hasil akhir yang sama karena disebabkan oleh mutasi

pada komponen-komponen yang terlibat dalam jalur pengiriman sinyal

protein Rb. Oleh sebab itu, pada sel normal, komplek cyclin D dan Cdk4

(G1-Cdk) akan menstimulasi progresifitas siklus sel melalui proses

fosforilasi Rb. Protein p16 (INK4) yang diproduksi pada saat sel

mengalami stres, akan menghambat progresifitas siklus sel dengan cara

mencegah pembentukan komplek G1-Cdk aktif. Pada beberapa jenis

 kanker, seperti kanker payudara, terjadi amplifikasi gen-gen yang

mengkode cyclin D atau Cdk4, sehingga memprovokasi proliferasi sel.

Selain itu, pada beberapa jenis kanker lain, terjadi delesi atau inaktivasi

gen protein p16. Pada kanker yang tidak diakibatkan oleh mutasi, gen

tersebut seringkali tidak aktif karena metilasi pada DNA regulator-nya.[

CITATION Alb02 \l 1033 ]

Adanya kerusakan sistem kontrol siklus sel pada kanker

menunjukkan 2 poin penting pada pertumbuhan keganasan, yaitu:

[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

1. Pada kasus kanker tertentu, gejala yang dimunculkan bisa sama

meskipun terdapat berbagai macam mutasi yang mendasarinya.

Hal ini berarti bahwa pada kasus kanker, berbagai alternatif

mutasi yang terjadi memiliki efek yang sama terhadap proliferasi

sel.

2. Bahwa tidak terdapat perbedaan dasar yang bermakna antara

proses kanker yang dipengaruhi oleh oncogen, yang diaktivasi

oleh mutasi, dengan pengaruh tumor supressor gen, yang

sebaliknya menjadi inaktif akibat mutasi.

D. Mutasi Gen dan Ketahanan Hidup Sel Kanker

Mutasi pada gen-gen yang mengontrol apoptosis menyebabkan

sel-sel kanker dapat selamat dari kematian sel. Apoptosis adalah proses
 penting yang menjaga keseimbangan antara lahirnya sel dengan

kematiannya pada jaringan-jaringan yang mengalami pergantian sel.

Apoptosis juga berperan penting bagi reaksi seluler terhadap

kerusakan yang terjadi di dalam sel. Sel-sel pada organisme

multiseluler akan berkomitmen menuju kematian apabila terdeteksi

ada sesuatu yang salah pada sel-sel tersebut, misalnya pada saat terjadi

kerusakan berat pada DNA. Oleh sebab itu, resistensi terhadap

apoptosis merupakan suatu karakteristik kunci yang diperlukan oleh

sel-sel ganas untuk meningkatkan jumlah populasi dan tingkat

keselamatan hidupnya meskipun seharusnya itu tidak boleh terjadi.

[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Beberapa mutasi yang menyebabkan inhibisi apoptosis telah

ditemukan pada sel-sel tumor. Suatu protein yang menghambat

apoptosis, dikenal dengan Bcl-2, telah ditemukan karenan merupakan

target translokasi kromosom pada limfoma sel B. Efek dari mutasi

adalah penempatan gen Bcl-2 pada elemen regulator yang mendorong

terjadinya ekspresi berlebihan sehingga memungkinkan sel-sel limfosit

B yang harusnya mati menjadi tetap bertahan hidup.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]

E. Tumor Supressor Gen – p53

Namun demikian, dari sekian banyak gen kritis kanker yang

terlibat dalam pengaturan apoptosis, terdapat satu jenis gen yang

berimplikasi pada kanker dari berbagai macam jaringan. Gen ini, yang

disebut p53, berada pada posisi penting dalam jaringan sistem

pengaturan respon sel terhadap kerusakan DNA dan berbagai macam

kondisi stres lainnya pada sel. Apabila terjadi defek p53, selain efeknya

terhadap inhibisi apoptosis pada sel yang telah mengalami kerusakan,

lebih jauh lagi, sel-sel rusak tersebut akan terus berproliferasi secara

tidak terkendali. Akibatnya, kerusakan genetik yang telah terjadi akan

berakumulasi untuk berlanjut menjadi kanker.[ CITATION Alb02 \l

1033 ]

Pentingya peranan p53 pada sebagian besar jenis kanker terletak

pada keterlibatannya pada ketiga proses, yaitu kontrol siklus sel,

apoptosis, mempertahankan stabilitas genetik. Berbeda dengan protein

Rb, hanya sedikit ditemukan p53 di jaringan tubuh pada kondisi normal.

Peningkatan p53 hanya terjadi pada kondisi-kondisi tertentu, misalnya

pada saat terjadi kerusakan DNA akibat oksigen ataupun radiasi. Selain

itu, respon p53 juga terlihat pada sel-sel yang di dalamnya terdapat

aktifitas Ras dan Myc dalam menimbulkan stimulus pembelahan sel

yang abnormal. Pada semua kondisi tersebut, peningkatan p53

berfungsi sebagai pencegah agar kerusakan tidak barlanjut.[ CITATION

Alb02 \l 1033 ]

Tergantung dari kondisi dan tingkat kerusakan yang terjadi, p53

dapat; (a) mendorong sel-sel mutan untuk menjalani proses apoptosis,

proses yang relatif lebih aman bagi organisme multiseluler, atau (b)

menghambat pembelahan sel-sel tersebut selama kerusakan yang

terjadi belum dapat diperbaiki. Perlindungan yang diberikan oleh p53

ini menjadi dasar penting dari alasan mengapa mutasi yang

mengaktifkan oncogen seperti Ras dan Myc saja tidak cukup untuk

menimbulkan terjadinya kanker.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Protein p53 menimbulkan efeknya pada kontrol siklus sel melalui

cara berikatan dengan DNA dan mencetuskan terjadinya transkripsi

p21. Gen p21 adalah gen regulator yang protein produknya akan

berikatan dengan komplek Cdk yang dibutuhkan sel untuk masuk dan

menjalani fase S siklus sel. Dengan cara menghambat aktifitas kinase

komplek Cdk ini, protein p21 menghambat sel masuk ke fase S dan

menjalani replikasi DNA.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Sel-sel yang mengalami defek p53 tidak menunjukkan respon

sebagaimana mestinya. Meskipun telah terjadi kerusakan DNA, sel-sel

tersebut tetap membelah diri, masuk ke tahap replikasi DNA tanpa

sempat memperbaiki kerusakan yang ada. Sebagai hasilnya, sel-sel ini

bisa saja bertahan hidup dan berproliferasi dengan genom yang telah

rusak. Oleh sebab itu, hilangnya aktifitas p53 merupakan sesuatu yang

berbahaya jika dihubungkan dengan kejadian kanker, karena; (a) sel-sel

mutan akan tetap menjalani siklus sel, (b) sel-sel tersebut terhindar

dari apoptosis, dan (c) akan menimbulkan karakteristik instabilitas

 genetik pada sel kanker karena terjadi akumulasi mutasi setiap sel-sel

tersebut mengalami pembelahan.[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

F. Metastasis

Mutasi yang menentukan apakah suatu kanker akan mengalami

metastasis atau tidak sampai sekarang masih merupakan hal yang

diperdebatkan. Namun demikian, proses metastasis akan lebih mudah

dipahami jika melihat proses keganasan suatu karsinoma yang terjadi

melalui 2 tahap, yaitu:[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

1. Pada tahap pertama, sel-sel kanker akan lolos dari sel-sel epitel

induknya dan menginvasi ke lapisan yang terdapat persis

dibawahnya, yang disebut invasif lokal

2. Pada tahap kedua, sel-sel tersebut akan menyebar ke lokasi yang

jauh dan membentuk koloni di tempat yang baru tersebut, inilah

yang menjadi metastasis.

Suatu invasif lokal membutuhkan proses untuk menghancurkan

mekanisme yang normalnya akan mempertahankan sel-sel epitel

berdekatan satu-sama lain. Pada beberapa jenis karsinoma, telah

diidentifikasi suatu tumor supressor gen yang disebut E-cadherin.

Protein E-cadherin berfungsi utama bagi adhesi antar-sel epitel karena

protein ini mengikat membran plasma sel-sel epitel yang saling

berdekatan. Oleh sebab itu, hilangnya fungsi E-cadherin akan

memudahkan bagi sel-sel kanker menembus lapisan epitel dan

menginvasi jaringan secara lokal[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Invasi melalui membrana basalis adalah tahap awal penting dari

pertumbuhan keganasan. Proses ini membutuhkan degradasi dari

matriks ekstraseluler yang difasilitasi oleh kelompok enzim matrix

metalloproteinase (MMPs). Kelompok enzim ini termasuk ke dalam

anggota endopeptidase yang dapat mencerna kolagen dan komponen-

komponen matriks ekstraseluler lainnya. Selain kemampuannya untuk

degradasi matriks ekstraseluler, enzim ini juga menstimulasi proliferasi

dan merangsang pelepasan vascular endothelial growth factor (VEGF).

[ CITATION Gai15 \l 1033 ]

Perlekatan sel-sel kanker (adhesi) dengan matriks ekstraseluler

pada jaringan juga berpengaruh besar terhadap kemampuan invasi dan

metastasisnya. Molekul-molekul adhesi seperti; focal adhesion kinase,

integrins, dan E-cadherin telah terbukti berperan terhadap perlekatan

sel-sel kanker dengan jaringan sekitarnya. Protein-protein matriks

ekstraseluler terdiri dari kolagen tipe I dan IV, laminins, heparin sulfate

proteoglycan, fibronectin, dan glikoprotein non-kolagen lainnya. Adhesi

sel dengan protein-protein tersebut sebagian dimediasi oleh integrin

yang memiliki sub unit  dan . Domain intraseluler integrin akan

berinteraksi dengan komponen sitoskeletal dan berperan aktif dalam

pembentukan sinyal-sinyal intraseluler[ CITATION Gai15 \l 1033 ]

 Pada tahap berikutnya, sel-sel kanker akan menjalani proses yang

lebih menakjubkan lagi. Sel-sel tersebut akan masuk ke dalam sirkulasi

darah atau limfe, mengalami sirkulasi, dan berkolonisasi pada tempat

yang seharusnya asing bagi mereka. Pada percobaan dengan sel-sel

kanker, sel-el tersebut dapat masuk ke dalam sirkulasi dan sebagian

besar selamat selama berada di dalamnya. Setelah itu, sel-sel tersebut

akan keluar dari sirkulasi menuju jaringan sekitarnya. Gugurnya sel-sel

banyak terjadi setelah proses ini. Sebagian sel mati sesaat keluar dari

sirkulasi, sebagian lagi dapat sampai ke jaringan namun tidak dapat

tumbuh, dan ada juga yang bisa menjalani pertumbuhan selama

beberapa siklus baru mengalami kematian. Disinilah sel-sel yang

berkompeten untuk metastasis memiliki keunggulan dibandingkan sel-

sel lainnya karena dapat tumbuh di tempat yang baru tersebut. Oleh

sebab itu, kemampuan tumbuh di tempat asing menjadi kemampuan

kunci yang harus dimiliki sel kanker untuk dapat ber-metastasis.

[ CITATION Alb02 \l 1033 ]

Sebagian besar jenis kanker sel memiliki lokasi organ spesifik

untuk metastasisnya. Menurut Paget, metastasis terjadi menurut

hipotesis adanya ketergantungan sel kanker dengan lokasi

metastasisnya (dependence of the seed on the soil). Metastasis hanya

akan terjadi bila sel kanker kompatibel dengan lokasi metastasisnya.

Pada tingkat molekuler, metastasis tergantung dari interaksi antara

faktor-faktor stimulus dari sel tumor dan sel induk melawan sinyal-

sinyal inhibitor. Pada metastasis, sinyal-sinyal stimulus harus lebih kuat

dari sinyal inhibitor.[ CITATION Gai15 \l 1033 ]

Tumor stroma mengandung komponen matriks ekstraseluler dan

juga komponen seluler spesifik seperti fibroblas, sel imun dan inflamasi,

serta sel pembuluh darah. Interaksi sel tumor dengan komponen-

komponen tersebut berkontribusi terhadap pembentukan suatu

komplek organ multiseluler kanker. Lingkungan mikro organ ini dapat

memberikan perubahan drastis pada ekspresi gen sel-sel kanker dan

selanjutnya terhadap perilaku dan potensi pertumbuhannya.

[ CITATION Gai15 \l 1033 ]

Agar dapat bertahan hidup dan bertumbuh, semua sel

membutuhkan oksigen dan nutrisi lainnya. Oleh karena itu, sel-sel

ganas pada perjalanannya akan membutuhkan pertumbuhan

pembuluh-pembuluh baru (angiogenesis). Angiogenesis terjadi karena

berubahnya keseimbangan antara faktor-faktor proangiogenik di dalam

lingkungan mikro kanker dengan pengaruh anti-angiogenik.

Salah satu mediator utama angiogenesis adalah vascular

endothelial growth factor A (VEGF-A) yang peranannya meningkatkan

permeabilitas vaskuler, stimulasi proliferasi dan migrasi sel endotel,

serta mendorong ketahanan hidup sel endotel. Mediator-mediator

angiogenesis lainnya adalah tumor-derived factor dan host-derived

factor termasuk; interleukin-8, alpha-V-beta 3 integrin, EphA2, serta

MMPs.[ CITATION Gai15 \l 1033 ]

Melalui pembuluh darah yang baru tersebut sel-sel kanker akan

mendapatkan nutrisi untuk pertumbuhannya. Sel-sel kanker akan

meningkatkan pengambilan glukosa untuk memenuhi kebutuhan

metabolismenya. Jaringan normal mendapatkan energi menggunakan

fosforilasi oksidatif di mitokondria. Pemecahan cadangan glukosa

secara normal hanya akan terjadi bila tidak tersedia oksigen dan akan

diproduksi asam laktat. Sel kanker sebaliknya, meskipun tersedia

oksigen, glikolisis cadangan glukosa menjadi laktat tetap akan terjadi,

fenomena yang disebut dengan aerobic glycolisis. Fenomena ini terjadi

karena sel-sel kanker selalu tumbuh melebihi pertambahan suplai

darahnya dan berada dalam keadaan hipoksia. [ CITATION Gai15 \l

1033 ]

Respon seluler sel kanker terhadap kondisi hipoksia merupakan

peran dari hypoxia-inducible transcription factor-1 (HIF-1). Ketika

kadar oksigen menurun, HIF-1 akan berakumulasi dan mendorong

transkripsi gen-gen proangiogenik selain itu juga berperan dalam

transport glukosa dan glikolisis. Akumulasi HIF-1 kemungkinan

terjadi karena hilangnya pengaruh tumor supressor gen VHL yang

menjelaskan adanya hubungan antara hilangnya gen penekan tumor

 dengan kerusakan fenotip metabolisme pada keganasan.[ CITATION

Gai15 \l 1033 ]

Gambar 1. Skema Jalur Sinyal Utama Kanker pada Sel Manusia. [ CITATION Alb02 \l 1033 ]
 REFERENSI

Gaillard, Stephanie, Larry G Maxwell, Anil K Sood, and Andrew Berchuck.

"Biology and Genetics." In Berek & Hacker's Gynecologic Oncology,
by Jonathan S Berek and Neville F Hacker, 2-38. Philladelphia:
Wolters Kluwer, 2015.
Alberts, Bruce. "The Cell Cycle and Programmed Cell Death." In Molecular
Biology of The Cell. New York: Garland Science, 2002.