APOPTOSIS PADA KANKER: DARI PATOGENESIS SAMPAI PENGOBATAN

Apoptosis Apoptosis dapat terjadi pada dua kondisi, yaitu kondisi fisiologis dan kondisi patologis. 1. Perubahan morfologis Perubahan morfologi dari sel yang mati karena apoptosis terkonsentrasi pada dua bagian, yaitu nukleus dan sitoplasma pada sebagian besar sel dan spesies yang sama. Tanda-tanda morfologi dari apoptosis di nukleus adalah kendensasi kromatin dan fragmentasi inti, diikuti dengan reduksi volume sel (piknosis) dan retraksi pseudopodia. 2. Perubahan biokimia Tiga macam perubahan biokimia yang terjadi pada apoptosis adalah: 1) aktivasi Caspase (Cistein protease aspase), 2) Perusakan DNA dan protein dan 3) perubahan struktur membran dan ditandai oleh sel-sel fagosit sebagai sel asing. 3. Mekanisme apoptosis Caspase adalah pusat mekanisme dari apoptosis, sebagai inisiator dan eksekutor. Ada tiga jalur caspase dapat teraktivasi. Dua yang umum diantaranya jalur inisiasi intrinsik (mitokondrial) dan ekstrinsik (reseptor kematian) dari apoptosis (Gambar 1).

Gambar 1 Jalur intrinsik dan ekstrinsik apoptosis

3.1 Jalur ekstrinsik reseptor kematian Beberapa reseptor kematian dapat dideskripsikan, yang paling dikenal adalah TNF tipe 1 (TNFR1) dan sebuah protein terkait Fas (CD95) dan ligannya TNF dan ligan Fas (FasL). Reseptor kematian ini memiliki domain kematian yang merekrut protein adapter seperti domain kematian reseptor terasosiasi TNF (TNF receptor-associated death domain, TRADD), begitu pula cistein protease seperti Caspase 8. Ikatan antara ligan kematian dengan reseptornya menghasilkan formasi daerah ikatan dari protein adaptor dan kompleks protein ligan-reseptor-adaptor adalah kompleks penginduksi sinyal kematian (death-inducing signalling complex, DISC). DISC kemudian memulai perakitan dan aktivasi pro-caspase 8. Bentuk aktif dari enzim, caspase 8 adalah inisiator caspase, yang memulai apoptosis dengan membelah caspase-kaspase selanjutnya atau eksekutor lainnya. 3.2 Jalur intrinsik mitokondria Seperti namanya, jalur intrinsik dimulai dalam sel. Rangsangan internal seperti kerusakan genetik yang dapat diperbaiki, hipoksia, konsentrasi yang sangat tinggi dari Ca2+ sitosol. Terlepas dari rangsangan, jalur ini hasil dari peningkatan permeabilitas mitokondria dan pelepasan molekul pro-apoptosis seperti sitokrom-c ke dalam sitoplasma. Jalur ini erat diatur oleh sekelompok protein keluarga Bcl-2. Ada dua kelompok utama protein Bcl-2, yaitu protein pro-apoptosis (misalnya Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim dan HRK) dan protein anti-apoptosis (misalnya Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, BFL-1 dan MCL-1). Sementara protein anti-apoptosis mengatur apoptosis dengan menghalangi pelepasan sitokrom-c mitokondria, protein pro-apoptosis bertindak dengan mempromosikan rilis tersebut. Ini bukan kuantitas mutlak tetapi bukan keseimbangan antara protein pro- dan anti- apoptosis yang menentukan apakah apoptosis akan dimulai. Faktor apoptosis lainnya yang dilepaskan dari ruang antar mitokondria ke dalam sitoplasma termasuk apoptosis inducing factor (AIF), aktivator mitokondria turunan kedua dari caspase (Smac), direct IAP Binding protein with Low pI (DIABLO) dan Omi/high temperature requirement protein A (HtrA2). Sitokrom c mengaktifkan caspase 3 melalui pembentukan kompleks yang dikenal sebagai apoptosom yang terdiri dari sitokrom c, Apaf-1 dan caspase 9. Di sisi lain, Smac/DIABLO atau Omi/HtrA2 mempromosikan aktivasi caspase dengan mengikat inhibitor protein apoptosis (inhibitor apoptosis protein, IAP) yang kemudian menyebabkan gangguan dalam interaksi IAP dengan caspase-3 atau -9. Beberapa obat telah dirancang untuk sintetis mengaktifkan caspases. Sebagai contoh, Apoptin adalah agen penginduksi caspase yang awalnya berasal dari virus anemia ayam dan memiliki kemampuan untuk selektif menginduksi apoptosis pada ganas namun tidak normal sel. Kelas lain dari obat yang aktivator dari caspases adalah molekul kecil caspase aktivator. Ini adalah peptida yang mengandung motif arginin-glisin-aspartat. Mereka adalah pro-apoptosis dan memiliki kemampuan untuk menginduksi auto-aktivasi procaspase 3 secara langsung. Mereka juga telah terbukti dapat menurunkan ambang aktivasi caspase atau mengaktifkan caspase, kontribusi terhadap peningkatan kepekaan obat sel kanker.