Jurnal Reading

Hubungan Bax Dengan LPS Dan Periodontitis

Oleh:
Ni Made Duty Paradiska Aryandana
2206129012026

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS MAHASARASWATI DENPASAR
DENPASAR
2023
 Bax

Bax dan Bak adalah gen-gen yang berperan sebagai regulator apoptosis pada sel

(sebagai pro- apoptosis). Mereka terletak di dalam mitokondria dan reticulum endoplasma

dan mengaktifkan kaspase untuk mengatur jalur apoptosis. Membandingkan ekspresi 5

protein Bcl-2 family yaitu Bcl-2, Bcl-xl, Bax, Bak dan Bad setelah suatu jaringan plasenta

dari kehamilan normal dikultur dalam suasana hipoxia (2% O2), prolonged hypoxia-

reoxygenation (HR), dan normosik (8% O2) sebagai kontrol. Hasilnya didapatkan

peningkatan ekspresi Bax, dan Bak mRNA, dan penurunan ekspresi Bcl-2 mRNA. Jalur

mitokondria di induksi sebagai respons terhadap stress selluler dan menyebabkan aktivasi

protein pro-apoptotic BH3-only yang akan berikatan dan mengaktivasi Bax dan Bak. Sekali

teraktivasi, oligomer Bax dan Bak akan membentuk celah di membran luar mitokondria

untuk merilis keluarnya Cytochrome C. Caspase akan diaktivasi oleh adanya Cytochrome c

sitosol diikuti dengan tahapan-tahapan apoptosis dengan kematian sel.

Anggota kelompok BCl-2 dapat dipisahkan menjadi 2 yakni yang bersifat anti-

apoptosis (Bcl-2, BclXL, Bcl-W,MCL1, NR-13) dan pro-apoptosis (BAX, BAK, HRK,DP5,

BID,BAD, Noxa, PUMA). Kemoterapi, radiasi dan stimulus yang lain dapat menginisiasi

apoptosis lewat jalur ini, dimana sebagai mediator signal adalah protein pro-apoptosis seperti

Bax, Bid, Bad atau Bim. Aktivasi protein pro-apoptosis dapat terjadi dengan jalan

membentuk homodimer diantara protein pro-apoptosis itu sendiri. Homodimerisasi antara

protein Bax akan dapat membentuk channel yang akan dapat dilalui oleh cyt.c, sedangkan

heterodimerisasi antara protein anti-apoptosis seperti BCl-2 dan pro-apoptosis seperti Bax

justru akan dapat menghilangkan fungsi pro-apoptosis dari protein Bax. Rumiyati, R. (2006).
Protein kelompok BCl-2 sebagai target senyawa antikanker. Jurnal Kedokteran YARSI, 14(3).

Domain BH3 protein tcBid di dalam mitokondria akan berinteraksi dengan protein

Bax yang sudah diaktifkan di dalam mitokondria (Burlacu, 2003). Hal ini akan menyebabkan

protein Bax dapat membentuk oligomer. Oligomer Bax inilah yang diketahui
bertanggungjawab terhadap pembentukan lorong yang akan dapat dilalui oleh cytochrome c

(Roucou et al., 2002). Dengan cara yang sama protein tcBid juga dapat menginduksi

oligomerisasi protein proapoptosis lainnya yakni Bak yang secara normal telah berada di

mitokondria. Pada penelitian terakhir dapat ditunjukkan bahwa antar tcBid sendiri juga dapat

membentuk oligomer di dalam mitokondria dan oligomer ini ternyata juga dapat dilalui oleh

cytochrome c (Roucou et al., 2002b). Oligomerisasi antar protein ini diketahui dihambat oleh

protein anti-apoptosis seperti Bcl-2 dan Bcl-xL. Rumiyati, R. (2006). Protein kelompok BCl-2
sebagai target senyawa antikanker. Jurnal Kedokteran YARSI, 14(3).

Kematian sel oleh mekanisme apoptosis ditandai dengan adanya perubahan morfologi

dan degradasi DNA atau dengan mengukur keseimbangan pembentukan Bax dengan Bcl2.
Rinendyaputri, R., & Wibowo, H. A. (2021, November). Ekspresi gen Bax pada kultur in vitro Inner

Cell Mass (ICM) mencit. In Prosiding Seminar Nasional Biologi (Vol. 7, No. 1, pp. 352-

356).Mekanisme kinerja dan siklus proses induksi apoptosis ini terjadi melalui dua jalur yaitu

jalur mitokodria yang diregulasi oleh sekelompok protein berupa famili dari gen BCL yang

diklasifikasikan menjadi BCL-2 dan BCL-xL. Aktivitas kinerja utama dari BCL-2 berperan

sebagai anti-apoptosis, BCL-2 akan menghambat apoptosis dan dapat menghalangi pelepasan

sitokrom-c dari mitokondria. Sementara untuk pro-apoptosis diklasifikasikan menjadi Bax,

Bid, dan Bad. Adapun jalur mitokondria ini dimulai dengan stimulasi sitokrom-c yang akan

mengaktivasi dari proses apoptosis. Sementara, untuk jalur kedua yang dikenal dengan jalur

sitoplasma, fase inisiasi dipicu oleh fase death receptor, sistem pertahanan ini tidak diimbangi

dengan fungsi apoptosis sel yang diperantarai oleh Bax dan Bak sebagai pro-apoptosis yang

bekerja dengan berikatan dengan membran luar mitokondria dan akan menyebabkan

terjadinya pelepasan sitokrom-c dari mitokondria, sedangkan Bak akan berikatan dengan Bcl-

xl (anti-apoptosis) untuk membebaskan APAF-1, apabila tidak terjadi upregulation atau

down-regulation pada sistem regulasi BCL-2 ataupun Bcl-xl, hal ini berujung pada kematian

sel yang diperantarai oleh pengaktifan caspase-9 dan caspase-3.

 Bax berinteraksi dengan membran luar mitokondria, yang akan menyebabkan

pelepasan sitokrom-c yang akhirnya akan menyebabkan apoptosis sel. Mitokondria diketahui

juga berperan dalam regulasi apoptosis. Beberapa mekanisme yang diketahui antara lain

dengan lepasnya sitokrom c, hilangnya potensial transmembran mitokondria, gangguan

oksidasi-reduksi sel dan peran protein, Bcl-2 baik pro dan antiapoptosis. Dinyatakan bahwa

apoptosis didefinisikan sebagai suatu proses kematian sel terencana (programmed cell death),

yang merupakan suatu proses yang teregulasi dan membutuhkan energi. Pada proses

apoptosis akan terjadi kerusakan membran mitokondria yang mengakibatkan lepasnya

sitokrom c. Sitokrom c adalah bagian dari rantai respirasi yang berada dan larut diantara

membran dalam dan membran luar mitokondria. Protein famili Bcl-2 yang bersifat anti-

apoptosis seperti Bcl-2, Bcl-xl terletak pada membran luar mitokondria yang menghalangi

apoptosis. Anggota famili Bcl-2 yang pro-apoptosis seperti Bax dan Bad bekerja melalui

membran mitokondria dengan cara berinteraksi dengan Bcl-2 dan Bcl-xl, atau secara

langsung dengan membrane mitokondria.

Faktor-faktor yang menyebabkan lepasnya sitokrom c dari mitokondria masih belum

jelas, diduga anggota Bcl-2 pro-apoptosis mempunyai kemiripan dengan pore forming

protein dari bakteri yang menyebabkan timbulnya lubang pada membran luar mitokondria,

sehingga sitokrom c dan apoptosis inducing factor (AIF) terlepas dari dalam mitokondria dan

masuk ke sitoplasma. Sedangkan Bcl-2 dan Bcl-xl menghambat pembentukan lubang

tersebut. Selain itu berbagai rangsangan juga dapat menyebabkan lepasnya sitokrom c ini,

antara lain Bax, oksidan, caspase, dan kalsium yang berlebihan. Riawan, W., & Wibowati, S.

(2006). Apoptosis pada sel yang mendapatkan paparan radiasi ionisai adalah apoptosis yang

terjadi melalui jalur internal atau jalur mitokondria. Dalam hal ini mitokondria melalui

beberapa protein yang diekspresikan mempunyai peran sangat penting dalam regulasi proses

apoptosis. Apoptosis melalui jalur mitokondria terutama diregulasi oleh protein kelompok
Bcl-2 yang terdapat pada permukaan luar mitokondria. Kelompok protein Bcl-2 terdiri dari

kelompok protein yang proapoptosis dan anti-apoptosis. Termasuk kelompok protein pro-

apoptosis adalah Bax, Bad dan Bid; sedangkan kelompok protein yang anti apoptosis adalah

Bcl-2 sendiri dan Bcl-xl. Supriyadi, S., 2013. Evaluasi apoptosis sel odontoblas akibat paparan
radiasi ionisasi. Journal of Dentistry Indonesia, 15(1), pp.71-76.

Pada sel yang normal, pada permukaan luar mitokondria terdapat ekspresi protein

Bcl-2 yang berikatan dengan protein apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1) dan

procaspase-3. Adanya kerusakan DNA, maka pada sel tersebut akan terjadi aktivasi p53 yang

selanjutnya akan mengaktivasi anggota protein kelompok Bcl-2 yang pro-apoptosis terutama

Bax. Bax yang teraktivasi akan berinteraksi dengan protein Bcl-2 yang anti-apoptosis.

Interaksi tersebut akan menyebabkan Bcl-2 melepaskan ikatan dengan apaf-1 dan hal ini akan

menyebabkan fungsi normal anti apoptosis terganggu. Interaksi Bax-Bcl-2 juga akan

menyebabkan aktivasi pro-caspase-3 menjadi caspase-3. Interaksi protein pro-apoptosis dan

anti apoptosis juga akan menyebabkan mitochondrial permeabelity transition pore (MPTP)

terbuka sehingga menyebabkan cytochrom-c terlepas. Cytochrom-c pada keadaan normal

berada di antara membran luar dan membran dalam mitokondria dan berperan sebagai

mediator pada fase eksekusi apoptosis.

Cytochrom-c yang terlepas akan berikatan dan mengaktivai apaf-1 dan selanjutnya

akan berikatan dan mengaktivai pro-caspase-9 menjadi caspase-9. Ketiganya kemudian akan

membentuk kompleks cytochrom-c, apaf-1, caspase-9 dan ATP yang disebut apoptosom.

Agregasi ini terdapat dalam sitosol. Caspase (cysteine asparatyl spesific protease) adalah

suatu protease yang berasal dari residu asam aspartat yang berperan sebagai efektor atau

eksekutor serta regulator utama dalam pelaksanaan proses kematian sel. Satu caspase yang

aktif, maka akan mengaktifkan caspase yang lain terutama caspase-3 (efector/executor

protease) yang akan menyebabkan aktivitas proteolitik seperti digesti struktur protein pada
sitoplasma, digesti DNA menjadi fragmen dengan ujung 3 OH dan berbagai perubahan

morfologis apoptosis. Akhirnya sel yang apoptosis ini akan difagosit oleh sel sehat yang

berdekatan Supriyadi, S., 2013. Evaluasi apoptosis sel odontoblas akibat paparan radiasi
ionisasi. Journal of Dentistry Indonesia, 15(1), pp.71-76.
 LPS(lipoposakarida)

LPS dari bakteri penyebab periodontitis yang lain, seperti Aggregatibacter

Actinomycetemcomitans yang sering terdapat pada penderita aggressive periodontitis yang
cepat mengakibatkan attachment loss dan destruksi tulang, juga mungkin mempengaruhi
inflamasi yang terjadi, karena terdapat perbedaan ekspresi gen dalam meregulasi innate
immunity. Adanya peptida antimikrobial alami seperti β-defensin, dapat melawan aktivitas
bakteri gram negatif dan gram positif pada rongga mulut. HBDs (Human β-defensins) akan
menekan produksi sitokin proinflamatori sebagai respon terhadap antigen bakteri,
mengaktivasi dan mendegranulasi sel mast, dan meningkatkan antigenspecific immune
responses. HBDs ini terdapat pada epitel ginigiva, kelenjar saliva dan saliva, serta GCF
(gingival crevicular fluid). Adanya mekanisme ini dimungkinkan terjadinya adaptasi respon
terhadap paparan yang terlalu lama yang mengakibatkan terjadinya homeostasis sehingga
induksi LPS tidak terlalu berpengaruh pada inflamasi sistemik. Kelemahan lain dalam
penelitian ini yaitu tidak adanya pengukuran variabel respon imun lokal, seperti monosit,
makrofag dan limfosit, untuk melihat respon yang terjadi pada gingiva secara lokal.
Lipopolisakarida (LPS), komponen penting dari membran luar bakteri Gram-negatif,
terlibat dalam patogenesis penyakit periodontal dan berperan penting dalam resorpsi tulang
alveolar4–6. Akumulasi data menunjukkan bahwa LPS secara langsung menginduksi
apoptosis pada banyak tipe sel, termasuk makrofag, sel endotel vaskular, dan hepatosit.7–9.
Apoptosis yang diinduksi LPS pada osteoblas dan periodontal.
fibroblas ligamen dipandang sebagai faktor penting yang menyebabkan kerusakan
pada perbaikan jaringan periodontal pada penyakit periodontal dan periapikal. Namun
mekanisme apoptosis yang diinduksi LPS pada sel-sel ini masih belum jelas. Setelah
pengenalan LPS, reseptor mirip Toll mengalami oligomerisasi dan merekrut adaptor hilirnya
untuk mengaktifkan molekul lain di dalam sel, yang mengarah pada induksi respons
inflamasi, dan selanjutnya produksi spesies oksigen reaktif (ROS). 11. ROS bertindak sebagai
pembawa pesan kedua dalam transduksi sinyal dan regulasi gen dalam berbagai tipe sel
dalam beberapa kondisi biologis seperti pertumbuhan sel, diferensiasi, perkembangan, dan
kematian.12,13. Ini dapat secara langsung memicu apoptosis dengan menyebabkan oksidasi
protein, lipid, dan asam nukleat yang berlebihan, tetapi juga berpotensi mengatur jalur yang
melibatkan anggota keluarga Bcl-2 dan caspases. Efek terapeutik diosgenin pada
kehilangan tulang alveolar dan apoptosis pada tikus diabetes dengan periodontitis
eksperimental