Keseimbangan Apoptosis dan

Proliferasi Sel
 proliferasi apoptosis

MALIGNAN DEATH
T

HOMEOSTASIS PERTUMBUHAN SEL PADA

ORGAN
 Kematian sel

1. Nekrosis: kematian sel karena adanya kerusakan sistem

membran oleh aktifitas enzim lisozim

2. Onkosis: kematian sel karena adanya faktor iskemia

(kekurangan oksigen).

3. Apoptosis: kematian sel melalui mekanisme genetik

(kerusakan fragmentasi kromosom atau DNA).
 Apoptosis
1. Apoptosis fisiologis
• Yaitu kematian sel yang diprogram
• Erat kaitannya dengan enzim telomerase
• Mekanisme: telomer yg terletak pada ujung kromosom akan
mengalami pemendekan pada waktu sel membelah. Bila ukuran
telomer mencapai level kritis sebagai akibat pembelahan berulang,
maka sel tsb tdk dapat membelah lagi. Terjadi fragmentasi
kromosom dan akhirnya sel mengalami apoptosis.
2. Apoptosis Patologis
Kematian sel karena ada suatu rangsangan/jejas.
Dapat melalui beberapa jalur yaitu:
a. Aktifitas p-53
b. Jalur sitotoksik
c. Disfungsi mitokondria
d. Kompleks fas dan ligan
 Aktivitas p-53
 Aktifitas protein kinase-C (PKC) dan Cystein Protein Kinase-K2 (CPK-
K2) meningkat
 Enzim ini memacu protein p-53 yg berperan dalam memicu faktor
transkripsi thd protein 21(p-21)
 P-21 menekan semua CDK (Cyclin Dependent-protein Kinase) pada
proses pembelahan sel, shg siklus sel menjadi istirahat
 Saat siklus sel terhenti, p-53 yg berada di sitosol akan memicu aktifitas
protein BAX
 Protein BAX akan menekan BCL-2 shg membran mitokondria
mengalami perubahan permeabilitas yg mengakibatkan sitokrom-C
keluar dari mitokondria ke sitosol
 Pada sitosol, Sitokrom C mengaktifkan Apaf-1 (Apoptosis protease
actifating factor)
 Apaf-1 memicu aktifitas thd kaskade kaspase
 Kaspase yg aktif memicu aktifitas DNA ase
 DNA ase masuk ke dlm inti sel dan merusak (memfragmentasi) DNA sel
yg bersangkutan sehingga tjd kematian sel atau disebut Apoptosis.
Jalur Sitotoksik
 Dipicu oleh sel yang memiliki gen cacat
 Sel akan mengekspresikan protein asing
 Protein asing ini bersifat imunogenik, shg dihasilkan antibodi
 Antibodi menempel di permukaan sel killer (sel ini punya reseptor utk
antibodi disebut FC reseptor)
 Antibodi yg ada di permukaan sel killer akan mengikat protein asing
yg berada di permukaan sel yg memiliki gen cacat
 Ikatan tsb melepaskan enzim sitotoksin.
 Sitotoksin mengandung perforin dan granzyme
 Perforin dapat memperforasi membran sel yg memiliki gen cacat,
kemudian granzyme dimasukkan ke dalam sel tsb.
 Granzyme yg berada di sitosolik dari sel yg memiliki gen cacat tsb
akan mengaktivasi kaspase kaskade
 Kaspase kaskade mengaktivasi DNA-se
 DNA-se merusak DNA yg berada dalam inti, sehingga sel mengalami
kematian (apoptosis).
Disfungsi Mitokondria

Yaitu gangguan ekspresi protein pada mitokondria yang tidak

seimbang baik ekspresinya yang berlebihan atau protein yang
diekspresikan merupakan protein abnormal.

Kompleks fas dan ligan

Terjadinya apoptosis melalui jalur ligan dan fas dapat terjadi

karena dipicu oleh adanya:
a. Sel tumor atau sel yang terinfeksi virus
b. Gangguan hormonal seperti testosteron pada pria atau folikel
stimulating hormone (FSH)pada wanita
Mekanisme:

 Pada permukaan sel tumor atau pun sel yang terinfeksi virus,
terekspresi suatu protein yg disebut fas.
 Di dalam tubuh tdpt bbrp sel ketahanan tubuh spt NK-cell
(Natural Killer-cell) dan CTL (Cytotoxic T-Lymphocyte) yg
mengekspresikan ligand.
 Fas dan ligand berikatan menimbulkan sinyal transduksi ke
dalam sitosol pada sel tumor atau sel yg terinfeksi virus, shg tjd
aktivasi suatu protein yg disebut Fas Associated Protein
Death Domain (FADD).
 FADD mengaktivasi kaspase kaskade
 Kaspase kaskade mengaktifkan DNA-se
 DNA-se masuk ke dalam inti dan merusaki DNA shg sel
mengalami apoptosis.
 Proses Terjadinya Kanker

Karakteristik kanker merupakan massa jaringan abnormal dengan

pertumbuhan yang bersifat otonom dan melampaui pertumbuhan
jaringan normal. Sel kanker tidak berespon terhadap sinyal normal
yang mengontrol reproduksi sel. Suatu sel normal dapat menjadi sel
kanker karena terjadinya perubahan genetik yang mengontrol
reproduksi sel.
Pada sel kanker, pemendekan telomer sampai pd level kritis tidak
akan terjadi karena pada sel kanker ini terjadi aktifitas enzim
ribonukleprotein (telomerase) secara terus menerus, dimana enzim
ini sangat berperan dalam sintesis telomeric DNA, shg telomer
dapat dibentuk secara terus menerus dan ukuran telomer pada ujung
kromosom dapat dipertahankan.
Pada sel normal, aktifitas telomerase waktunya terbatas, tetapi pada
sel kanker enzim ini sangat aktif, shg terjadi pemblokiran proses
pemendekan telomer pada waktu pembelahan sel. Oleh karena itu,
maka sel ganas bersifat immortal.
Ada 2 kategori gen yang mengontrol siklus sel yaitu gen:
supressor/penekan tumor dan proto-onkogen
Gen supresor mengontrol siklus sel dengan memberi kode pada
protein yang menghambat pertumbuhan dan reproduksi sel serta
merangsang sel yang rusak untuk mengalami apoptosis (kematian
sel terprogram).
Gen P53 dan gen RB merupakan gen supresor yang memantau
kesehatan sel dan integritas DNA, bertindak menghentikan
pembelahan sel apabila terjadi kesalahan transkripsi DNA, dan
menyebabkan
protoonkogen sel mengalami
adalah gen yangapoptosis
merangsang sel untuk menjalani
siklus sel sehingga menghasilkan pertumbuhan dan proliferasi sel.
Proto-onkogen normal yang menjadi overaktif dan menyebabkan
pembelahan sel tak terkontrol dinamakan onkogen, atau gen
penyebab kanker.
Cth: gen erb-B2/Her-2, gen RAS