Therapeutic Drug

Monitoring
Digoksin
 Why?
Latar belakang
 Digoksin digunakan secara luas untuk
mengontrol ventricular rate pada atrial
fibrilation dan sebagai agen inotropik (+)
pada congestive Heart Failure (CHF)
 Trial and error
 its narrow therapeutic index (1.0 – 2.5
nmol/l)
 an endpoint of therapy which is difficult
to define and measure

effect of serum digoxin concentrations

below 0.8 ng/ml is clinically unimportant
in most patients
 Therapeutic drug monitoring: suatu alat sbg
pemandu para klinisi dlm memberikan terapi
obat yg efektif dan aman pd pasien.

Tujuan: - pengaturan dosis

berada pd range terapi
- menetapkan PDC yg efektif pd pasien
When?

Indikasi: Dlm situasi klinis saat efek terapi yg

diharapkan dari obat tidak dapat diamati
Pada kasus toksisitas yg terjadi karena
kadar obat dlm plasma yg tinggi
Initiation and management of drug therapy

Therapeutic objective

PK Choose drug
PD
& dosing regimen

Monitor therapeutic
and toxic response
Obat-obat yg di monitor (‘di-TDM-kan’) mempunyai
karakteristik sbb:
Efek farmakologi sukar diprediksi atau tidak dapat diukur respon
klinisnya (mis. Anticonvulsan dan cyclosporine)
Efek toksik sukar dikenali secara klnis atau tidak dapat dibedakan dgn
subterapinya (mis. Digoxin)
Kurva dosis respon yg curam yaitu peningkatan dosis yg kecil dapat
mengakibatkan peningkatan respon yg diinginkan atau tdk diinginkan
(mis. Theophylline)
Batas terapi sempit (mis. Digoxin, aminoglycoside, theophylline,
antiaritmia)
Faktor farmakokinetik yg berbeda pd tiap individu shg dpt mengubah
hub. antara dosis dan konsentrasi dlm plasma (mis. Phenobarbital,
theophylline)
Toksisitas akibat interaksi obat
Pasien dgn gangguan ginjal, hati, kardiovaskuler, gangguan sal. cerna
 Aspek Farmakologi Digoksin

Farmakokinetik

Absorbsi
Dihambat oleh adanya makanan, serta pemberian bersama obat
kolestiramin, kaolin. Kadar puncak dicapai dlm waktu 2-3 jam setelah
pemberian per oral. Bila digoksin tidak diberikan dlm loading dose
maka diperlukan 1 minggu untuk mencapai kadar mantap (steady
state)

Distribusi
Berlangsung lambat karena Vd nya besar (± 6 l/kg). Terikat dgn
protein plasma sebesar 25%, hal ini mempengaruhi kadar terapi dan
volume distribusi. Pada keadaan seimbang, kadar dlm jantung 15-30
kali lebih tinggi daripada kadar dlm plasma. Efek maksimal timbul
setelah 1 jam atau lebih setelah kadar maksimal jantung tercapai.
Eliminasi
Terutama oleh ginjal. Waktu paruh 30 jam dan sangat
ditentukan oleh fungsi ginjal. Pada usia lanjut dan gangguan
fungsi ginjal, dosis perlu dikurangi

Farmakodinamik

Mekanisme kerja digoksin adalah inotropik positif yg didasarkan pd

2 hal yaitu:
Penghambatan enzim Na+, K+ ATP ase yg terikat di membran sel
miokard dan berperan dalam mekanisme pompa Na+
Peningkatan arus masuk lambat (slow inward current) Ca+ ke
intrasel pada potensial aksi

Efek langsung digoksin yaitu meningkatkan kontraktilitas

miokardium dan aktivitas listrik jantung
Pelaksanaan TDM Digoksin
Kriteria pelaksanaan
Adanya indikasi yg adekuat untuk dilaksanakannya TDM
Sampel darah diambil sekurang-kurangnya 6-8 jam setelah
pemberian secara oral yaitu setelah fase distribusi berakhir.
Kondisi steady state harus telah tercapai (diartikan sebagai
4x waktu paruh sejak pemberian digoksin (biasanya 6 hari
pada pasien dgn fungsi ginjal normal).
 TDM: Digoxin
• Therapeutic range 1-2ng/L (taken >6h post-dosing; 1ng/L=1.3nmol/L) for inotropic effect
not AF.

• Toxicity - may be nonspecific eg nausea, vomiting, abdo pain & confusion but remember
bradycardia with increasing of heart block especially with AV junctional escape rhythms and
visual disturbance (xanthochromia).

• PK problems - 10% population have enteric bacterium (E. lentum) that can metabolize
digoxin. Large volume of distribution ( 5L/kg lean BW) and predomin excreted unchanged
in the urine with CL GFR.

• Large of number of interactions -

Mechanism Condition/Drug(s)
PK  Vd and CL Thyrotoxicosis/T4
 Vd and/or CL Verapamil, amiodarone, propafenone
 absorption Erythromycin, omeprazole
 absorption Exchange resins, kaolin
 GFR Any cause of renal impairment/Cyclosporine
PD increase block Hypokalaemia/Kaluretic diuretics
of the Na pump
Indications for digoxin concentration measurement

Indications for therapeutic drug monitoring

Confirmation of toxicity
Assessing the effect of factors altering pharmacokinetics
Therapeutic failure
Medication compliance

Indikasi pengukuran kadar digoksin

1. Sbg penegasan thd terjadinya toksisitas
2. menguji efek perubahan faktor farmakokinetik
3. kegagalan terapi
4. Ketidakpatuhan pengobatan
1. Penegasan thd toksisitas

Dihubungkan dgn indeks terapi digoksin yg sempit (1.0 – 2.5

nmol/l). Peningkatan resiko terjadinya toksisitas menjadi
nyata pada kadar serum lebih dari 2.6 nmol/l, dan
menimbulkan toksisitas yg bervariasi pd konsentrasi > 3.8
nmol/l. gejala toksisitas:
Mual, muntah, diare, nyeri perut, bingung, gelisah, pusing,
agitasi, aritmia, terjadi blok impuls listrik pada jantung (heart
block) dan berbagai gangguan penglihatan.
2. Menguji efek perubahan faktor farmakokinetik

Banyak faktor yg mempengaruhi thd farmakokinetik

digoksin pada setiap pasien, terutama fungsi ginjal.
Perkiraan dosis pemeliharaan berdasarkan perhitungan
creatinine clearance menggunakan rumus Cockroft Gault,
menghasilkan dosis yg sesuai pd banyak pasien. Jika
creatinine clearance < 10 ml/menit maka tjd uremia atau
gangguan ginjal shg dosis harus ditinjau ulang.

Rumus Cockroft Gault

140  umur ( tahun ) x
BB
nilai kreatinin ( mg / dl ) 72
Tetapi, fungsi renal tidak dapat menjelaskan semua
perubahan yg terjadi pada kadar digoksin dalam
serum.
Hubungan yg tidak dapat diprediksikan antara dosis
dgn kadar digoksin dalam serum adalah perubahan
genetik (genetic polymorphism) oleh p-glycoprotein
gene. Gen ini berperan dlm transpor digoksin ke dlm
tubuh melalui saluran cerna. Mutasi dari gen ini akan
menyebabkan perubahan bioavailability dan renal
clearance digoksin.
Interaksi obat juga berpengaruh thd kadar digoksin
dlm serum, biasanya melalui penghambatan thd
aktifitas p-glycoprotein.
 Drug interactions for digoxin

Drugs that increase digoxin concentration:

diuretics: spironolactone, amiloride, triamterene
antiarrhythmics: quinidine, amiodarone
calcium antagonists: verapamil, minimal effect with nifedipine and
diltiazem
HMG CoA reductase inhibitors: atorvastatin in high dose (80 mg daily)
macrolide antibiotics: erythromycin, clarithromycin, roxithromycin
benzodiazepines: alprazolam

Drugs that decrease digoxin concentration:

rifampicin: induces p-glycoprotein-mediated tubular secretion
liquid antacids: reduce digoxin absorption

Drugs that increase digoxin effect:

diuretics: via hypokalaemia
3. Kegagalan terapi

TDM dilaksanakan untuk mendeteksi pasien dengan

kadar digoksin yg rendah dan kondisi yg mungkin
menguntungkan bila kadar digoksin tinggi.
Sebaliknya juga pada pasien dgn kadar yang lebih
tinggi dengan gejala toksisitas hanya dapat diketahui
dari peningkatan dosis.
 Waktu pengambilan sampel

Kadar digoksin sebaiknya diukur sekurang-

kurangnya 6-8 jam setelah pemberian digoksin
secara oral, serta telah mencapai keadaan
setimbang (steady state). Kenapa?

Digoksin diserap dgn baik, kadar puncak plasma tercapai

dlm 1 jam dan volume distribusi (4-7 l/kg) menunjukkan
kadar digoksin dlm jaringan, dengan tempat ikatan aktif
pada otot jantung dan sel-sel lainnya. Distribusi kembali
dari plasma ke jaringan terjadi sekurang-kurangnya 8 jam.
Sampel yg diambil dibawah 8 jam dpt menimbulkan
kesalahan yg menunjukkan kadar dlm jaringan yang tinggi.
Eliminasi digoksin di ginjal (fraksi tidak
berubah diekskresikan melalui urin
sebanyak 0.6 sampai 0.9) tergantung pd
filtrasi glomerular dan p-glycoprotein.
Waktu paruh 30 jam (ginjal dlm keadaan normal) dan
kadar steady state tercapai sekurang-kurangnya 5 hari
setelah pemberian (membutuhkan 4 x t ½ untuk
mencapai steady state.
Pada orang tua dan pasien dgn gangguan ginjal, eliminasi
berkurang dan waktu paruh memanjang. Pada keadaan ini,
steady state mungkin tercapai dlm beberapa minggu setelah
pemberian.
Pengukuran kadar sblm steady state tercapai akan
menyebabkan kesalahan penaksiran (konsentrasi lbh rendah)
dan mengakibatkan peningkatan dosis yg tidak tepat
Pengaturan Dosis
Penyesuaian regimen dosis dilakukan
berdasarkan respon klinis penderita atau
kadar plasma.

Ingat: respon klinis merupakan determinan utama dlm

melakukan penyesuaian dosis.
Artinya: hanya bila respon klinis tidak dpt dijadikan pegangan,
maka penyesuaian dosis ditentukan sepenuhnya oleh kadar
plasma. Dgn menggunakan perhitungan:

Dosis baru = dosis lama x Kadar plasma target

Kadar plasma yg diukur
ketika konsentrasi di atas batas terapi, dosis seharusnya
dikurangi meskipun keadaan toksisitas tidak muncul. Hal ini
dikarenakan pasien berada dlm resiko terjadinya aritmia dan
mungkin tidak ada penambahan khasiat/efikasi dgn
konsentrasi tinggi.
Di lain hal, toksisitas dpt terjadi dgn kadar di bawah batas
terapi. Hal ini akibat dari beberapa faktor yg mengubah
sensitifitas jaringan terhadap digoksin dan mengubah indeks
terapi.
Faktor-faktor yg mengubah sensitifitas digoksin
Meningkatkan sensitifitas Menurunkan sensitifitas
Hipokalemia Hiperkalemia
Hiperkalsemia Hipokalsemia
Hipotiroidisme Hipertiroidisme
Hipoksia/asidosis neonatus
 Algoritma pelaksanaan TDM dari Digoksin

Indikasi tepat terhadap TDM digoksin?

Permulaan terapi dengan digoksin
Diduga adanya reaksi yg merugikan terkait dosis digoksin (terutama pd
pasien > 70 thn)
Pasien beresiko tinggi (mis. Hipokalemia)
Setelah penyesuaian dosis, atau perubahan interval dosis pd pasien dgn
fungsi ginjal tidak stabil.
Kurang atau tidak ada efek dari dosis yg adekuat (mis. Pd malabsorbsi,
ketidakpatuhan)
Terapi bersamaan dgn obat lain yg menimbulkan interaksi
Perhitungan farmakokinetik pasien (sekurang-kurangnya 2 x pengukuran
selama satu interval dosis)

ya
tidak
Keadaan mantap tercapai?
Fungsi ginjal normal: sekurang-kurangnya 4x t1/2 sejak pertama
sekali terapi diberikan (mis. 6 hari sebelumnya)
Penurunan fungsi ginjal (<50ml/menit) perkiraan t1/2 digoksin
tercapai, steady state setelah 4x t ½
tidak

ya Alasan lain yg membenarkan TDM

ya
dilakukan sblm mencapai steady state?
Diduga terjadi toksisitas digoksin
Digoksin dihentikan setelah level toksik

ya tidak
Fase distribusi berakhir?
Sekurang-kurangnya 6 jam

ya tidak

Kadar digoksin tepat dimonitor Monitoring kadar digoksin tidak tepat