Kuliah Farmakoterapi Infeksi Kanker

Mutagen
Karsinogen
ROS
 Mutagen

Suatu bahan yang dapat menginduksi DNA menjadi mutasi

(terjadi perubahan susunan nukleotida pada DNA).

Mutasi = perubahan susunan nukleotida pada DNA

1. Deletion (pengurangan)
2. Insertion ( penambahan)
3. Translocation (perpindahan/pertukaran)

Maka, asam amino penyusun protein yang dikodenya

akan mengalami perubahan, sehingga protein yang
bersangkutan menjadi abnormal. Protein abnormal akan
mempunyai fungsi yang abnormal.
Terjadinya mutasi DNA dapat disebabkan beberapa hal:
1. Adanya penambahan satu nukleotida
2. Adanya penambahan 2 nukleotida
3. Terjadi Pengurangan nukleotida
4. Terjadi pertukaran nukleotida Adenin dan Timin

Contoh:
DNA .... TCT GTT GAG CTG AAC ACG Gen normal
mRNA... AGA CAA CUC GAG UUG UGC
Asam amino... UCU GUU GAG CUG AAC ACG

Susunan untaian di atas adalah gen normal. Susunan asam amino

yg dikodenya berturut-turut:
UCU= serin, GUU= valin, GAG= glutamat, CUG= leusin,
AAC= Aspargin, ACG= threonin
DNA .... TCT GTT GAG CTG AAC ACG Gen normal
mRNA... AGA CAA CUC GAG UUG UGC
Asam amino... UCU GUU GAG CUG AAC ACG

DNA .... TCT GGT TGA GCT GAA CAC G + G 1 insersi

mRNA... AGA CCA ACU CGA CUU GUC nukleotida
Asam amino... UCU GGU UGA GCU GAA CAC

Susunan untaian di atas telah terjadi mutasi, yaitu adanya

penambahan satu nukleotida Guanin (lihat tanda panah). Maka
susunan asam amino yg dikodenya berturut-turut:
UCU= serin, GGU= glisin, UGA= Stop, GCU= Alanin,
GAA= Glutamat, CAC= histidin
 DNA .... TCT GTT GAG CTG AAC ACG Gen normal
mRNA... AGA CAA CUC GAG UUG UGC
Asam amino... UCU GUU GAG CUG AAC ACG

DNA .... TCT GTT GAG CTG AAC AAT CG + AT Insersi 2

mRNA... AGA CAA CUC GAC UUG UUA nukleotida
Asam amino... UCU GUU GAG CUG AAC AAU

Susunan untaian di atas telah terjadi mutasi, yaitu adanya

penambahan dua nukleotida, yaitu Adenin dan Timin (lihat tanda
panah). Maka susunan asam amino yg dikodenya berturut-turut:
ACU= threonin, GUU= valin, GAG= glutamat, CUG= leusin,
AAC= asparagin, AAU= asparagin
 DNA .... TCT GTT GAG CTG AAC ACG Gen normal
mRNA... AGA CAA CUC GAG UUG UGC
Asam amino... UCU GUU GAG CUG AAC ACG

DNA .... CTG TTG AGC TGA ACA

CG ---- T 2 delesi
mRNA... GAC AAC UCG ACU UGU
nukleotida
Asam amino... CUG UUG AGC UGA ACA

Susunan untaian DNA di atas telah terjadi mutasi, yaitu adanya

pengurangan nukleotida Timin (lihat tanda panah). Maka susunan
asam amino yg dikodenya berturut-turut berubah menjadi:
CUG= leusin, UUG= leusin, AGC= serin, UGA=Stop,
ACA= threonin
 DNA .... TCT GTT GAG CTG AAC ACG Gen normal
mRNA... AGA CAA CUC GAG UUG UGC
Asam amino... UCU GUU GAG CUG AAC ACG

DNA .... TCT GTA GAG CTG TAC ACG A ↔ T Pertukaran

mRNA... AGA CAU CUC GUC AUG UGC nukleotida
Asam amino... UCU GUA GAG CAG UAC ACG

Susunan untaian DNA di atas telah terjadi mutasi, yaitu adanya

pertukaran nukleotida Adenin dan Timin (lihat tanda panah).
Maka susunan asam amino yg dikodenya berturut-turut berubah
menjadi:
ACU= serin, GUA= valin, GAG= glutamat, CAG= glutamin, UAC=
threonin, dan ACG= threonin
 Kode Genetik
Posisi Posisi kedua Posisi
pertama ketiga
U C A G

U phe ser try cys U

leu ser stop stop A
C leu pro his arg U
leu pro gln arg A
A ile thr asn ser U
ile thr lys arg A
G val ala asp gly U
val ala glu gly A
 Karsinogen

1. Bahan yang dapat memicu terjadinya kanker

2. Mempengaruhi DNA atau protein yg berperan pada
siklus pembelahan sel spt protooncogene, atau tumor
suppresor gene
3. Karsinogen terdiri dari: bahan kimia, radiasi, dan virus

Bahan Kimia
• Dapat memicu terjadinya suatu keganasan karena dapat
menimbulkan mutasi pada DNA.
• Terjadinya penyakit keganasan dikelompokkan menjadi 2 fase
yaitu initiation phase dan promotion phase.
 Bahan Kimia samb..
Mekanisme terjadinya karsinogenesis:
• Bila bahan bersifat karsinogenik masuk ke dalam tubuh, maka di
dalam tubuh bahan ini terlebih dahulu dimetabolisme, kemudian hasil
metabolismenya langsung mengalami proses detoksifikasi untuk
kemudian diekskresi.
• Bila proses ini tidak dapat dilakukan tubuh, maka metabolit
karsinogenik ini akan berikatan dengan rantai DNA, shg DNA menjadi
cacat (defect). Akibatnya tubuh akan berusaha memperbaiki DNA tsb
(DNA repair).
• Bila DNA repair tdk berhasil, sel yg memiliki DNA abnormal, akan
dieksekusi.
• Bila tubuh tidak mampu melakukan eksekusi, maka sel tersebut
memiliki DNA cacat yg bersifat permanen. Initiation phase
Selanjutnya, sel yang memiliki DNA cacat tsb akan mengalami
proliferasi dan diferensiasi, serta berkembang menjadi malignant
(ganas). Kondisi ini dikenal dengan promotion phase.

Bahan kimia Direct Acting Carcinogenesis

Contoh: 1. Alkylating agents
Dimetil sulfat
ß-propiolactone
Ethylmethanesulfonate (EMS)
2. Polycyclic dan Heterocyclyc
Aromatic Hydrocarbons
Benz(a)anthracene
Benzo(a)pyrene
Dibenz(a,h)anthracene
3. Aromatic amine
2-naphtylamine
benzidine
 Berikatan
Bahan kimia metabolisme dgn DNA

Proses
DNA 1. Initiation
detoksifikasi
repair phase
tubuh

Proses
ekskresi
Sel DNA cacat
dieksekusi permanen
(apoptosis)

Berproliferasi
dan
diferensiasi

2. Promotion phase
 Radiasi

1. Radiasi UV menimbulkan kecacatan pada basa pirimidin yaitu

melalui thymine dimerisasi
2. Radiasi ionisasi
a. Langsung
Inti sel langsung terpapar efek radiasi , menyebabkan kerusakan inti
beserta komponennya shg DNA akan mengalami fragmentasi dan
mengalami kematian. Atau DNA mengalami kecacatan shg
membentuk klon sel baru (transform cell) yg memicu keganasan
b. Tidak langsung
Radiasi mempengaruhi komponen air di dalam sel shg terbentuk
radikal bebas. Radikal bebas dapat memicu kematian sel atau
menimbulkan mutasi sel yg membentuk klon sel baru (transform cell)
yg dapat memicu keganasan (malignant).
Reactive Oxygen Species
- Oksigen dapat menjadi toxic mutagenic gas yang disebut ROS
- ROS adalah senyawa oksigen yang bersifat reaktif.
- Terbagi 2:
1. Senyawa oksigen reaktif yg bersifat radikal, cth: radikal superoksida(O2-),
radikal hidroksil (OH*), radikal peroksil (RO2*), radikal hidroperoksil (HO2*)
2. Senyawa oksigen reaktif yg bersifat non radikal. Cth: hidrogen peroksida
(H2O2), asam hipoklorat (HOCl), singlet oksigen dan peroxynitrit (ONOO)
- Dihasilkan oleh mitokondria, fagosit, xantin oksidase dll.
- Gunanya di dalam tubuh: untuk membunuh bakteri yg masuk ke dalam
tubuh.
- Bila jumlahnya terlalu banyak maka akan dinetralisir oleh suatu
antioksidan yg terdapat dalam tubuh spt superoksida dismutase (SOD),
katalase dan glutation peroksidase.
- Bila ratio radikal bebas (ROS) lebih besar dari antiradikal bebas (antioksidan)
, keadaan ini disebut stress oksidatif
 Radikal Bebas (Free Radical)
= atom/gugus atom yang kulit luarnya memiliki elektron yang
tidak berpasangan (unpaired electron)

Oksidan = senyawa yg dapat menerima elektron (electron acceptor)

Pada keadaan normal, reduksi O2 menjadi H2O dalam rantai

pernafasan yg dikatalisis sitokrom oksidase membutuhkan 4 buah
elektron.
Pada konsumsi oksigen tsb bisa juga terjadi proses lain, yaitu
hanya 1 buah elektron yang diambil (reduksi univalen), shg
terbentuk spesies oksigen yg toksik. Spt pd reaksi berikut:
O2 + e - O2 -
O2- + e- + 2H+ H 2 O2
H 2 O2 + e - + H + OH* + H2O

• Pd penerimaan elektorn pertama akan terbentuk radikal

superoksida.
• Penerimaan elektorn kedua akan terbentuk hidrogen peroksida
• Pada penerimaan elektron ketiga akan terbentuk radikal hidroksil.
• Terlihat pada reaksi ini, O2- dan H2O2 sama-sama dapat menerima
elektron.
• Tapi, bila dikelompokkan, O2- dikenal sebagai radikal bebas (radikal
superoksida), sedangkan H2O2 merupakan oksigen reaktif yg bersifat
non radikal (oksidan).
Proses terbentuknya ROS tidak lepas dari reaksi REDOKS yaitu
reaksi pengikatan dan pelepasan oksigen.
Reaksi redoks tdd 3 jenis yaitu penambahan oksigen,
dehidrogenasi, dan pemindahan elektron.

Dari sekian banyak ROS, ada 3 yg diperkirakan paling berperan

pada penyakit keganasan atau malignansi yaitu:
1. Radikal superoksida (O2-)
2. Hidrogen peroksida (H2O2)
3. Radikal hidroksil (OH*)

Mekanisme tubuh untuk mengeliminasi ROS adalah dgn

membentuk scavenger enzym atau enzim peredamnya (contoh:
SOD dan katalase).
Bila scavenger enzim mengalami gangguan shg ROS menjadi
lbh banyak dari pada anti-ROS, maka akan memicu kerusakan
sel karena ROS bereaksi dgn fosfolipid yg menyusun sistem
membran sel, shg tbtk MDA (malondialdehid), akhirnya sel
mati.

Selain itu, ROS juga dapat membentuk suatu radikal hidroksil

(OH*) yg dapat memutus rantai DNA atau menimbulkan
perubahan susunan nukleotida pada DNA yg dikenal sebagai
mutasi. Hal ini dapat memicu perubahan perilaku sel.
Infeksi Virus
 Virus terdiri dari nucleic acid genome yang dikelilingi oleh capsid.
 Bila nucleic acid genome berupa RNA, maka disebut RNA-virus
Cth: oncovirus, HIV, Human T-lymphocyte Virus (HTLV)
 Bila nucleic acid genome berupa DNA, maka disebut DNA-virus
Cth: hepatitis B-Virus (HBV), Epstein-Barr Virus (EBV), dan Human
Papilloma Virus (HPV).

Berdasarkan kemampuan virus utk menginduksi terjadinya tumor,

maka virus dikelompokkan menjadi dua:
a. Virus yg menginduksi tumor pd host-nya setelah melakukan infeksi
kronik, yaitu antara infeksi dan waktu timbulnya tumor
memerlukan interval waktu yang cukup lama
b. Virus yang menginduksi tumor pada host-nya dengan sangat cepat,
hanya beberapa minggu setelah infeksi, cth: Rous Sarcoma Virus
(RSV) yg menginduksi tumor pd berbagai spesies, antara lain
mencit, ayam dan kucing.
Mekanisme:
Transform cell merupakan sel yg mengalami perubahan
perilaku akibat adanya transkripsi dari suatu onkogen.
Onkogen dapat diproduksi oleh transform cell dalam kultur
atau oleh sel kanker pada manusia.
Normal genom bbrp DNA virus memang mengandung
onkogen, dimana onkogen ini sangat berperan dalam
membantu pertumbuhan virus dan menginduksi sel menjadi
transform cell atau sel kanker.
Dgn demikian, bila seseorang terinfeksi virus yg memiliki
onkogen/onkovirus, maka sel pd orang tsb dapat berubah
menjadi sel kanker.
Gene Repair (Perbaikan Gen)

Ada 5 tahap:
1. Damage recognition
penelusuran untaian DNA untuk mencari DNA yg cacat/defect (yg
mengalami perubahan nukelotida
2. Incision
Penandaan atau pemberian kode pd DNA yg defect, shg mudah diputus
atau diperbaiki
3. Excision
Proses pemotongan pada untaian DNA yang mengalami kecacatan
4. Synthesis repair
Pembentukan segmen untaian DNA yang normal
5. Ligation
Segmen untaian DNA yang telah disintesis dilakukan insersi dan
penyambungan pada untaian DNA yg telah dilakukan excision