BILOGI SEL KANKER

PENDAHULUAN

Karakteristik Utama:
Disregulasi proliferasi sel

• peningkatan aktifitas
gen-gen yang terlibat
KANKER dalam stimulasi
proliferasi (oncogen)
• hilangnya gen-gen
inhibisi
• Kelainan genetic menimbulkan gangguan pertumbuhan
proses proliferasi, (tumor supressor
• Kelainan
penuaan/senescence, gen)
epigenetik • Keduanya
dan kematian sel

1
Hanahan and Weinberg, cell 100:57,2000
ANGIOGENESIS
• Proses pembentukan pembuluh darag baru pada sel kanker untuk
supply nutrisi dan O2 dan metastasis

• Pemicu angiogenesis
-Vaskular endothelial growth factor (VEGF)
-Fibroblast growth factor (FGF)
Siklus sel
• Siklus sel merupakan untaian kejadian dimana sel :
• Menduplikasi gen
• Sintesis komponen sel
• Pembelahan sel menjadi 2

• Fase siklus sel

• Fase G1
• Fase S
• Fase G2
• Fase M
• Fase G0
PROGRAM KEMATIAN SEL (APOPTOSIS)

sel tidak lagi dibutuhkan Proses “bunuh diri”  aktivasi

oleh suatu organisme program kematian intra-sel

APOPTOSIS

pengkerutan (shrink) dan

kondensasi

2
A. Mekanisme Apoptosis Terjadinya - Caspase

Apoptosis terlaksana melalui perantara suatu cascade proteolitik intraseluler 

tergantung gugus sistein pada sisi aktif  memecah protein target pada ikatan asam
aspartate  caspase

Caspase disintesis sebagai prekursor non-aktif  procaspase

Aktifasi Caspase  pemecahan oleh caspase lain pada ikatan asam aspartate 
caspase akan pecah dan meng-aktifasi procaspase lain  reaksi cascade amplifikasi

Aktifasi reaksi apoptosis  all-or-none  sekali reaksi apoptosis dimulai, maka ia akan
bersifat irreversibel

3
B. Inisiasi Apoptosis

dicetuskan oleh
aktifasi procaspase agregasi
protein adaptor

kesatuan aktivasi
Pemecahan Sinyal kematian sel
procaspase yang
procaspase pada akan mengalami
memiliki sedikit
rantai dibawahnya amplifikasi
aktifitas protease

disebarkan ke
seluruh penjuru sel

4
C. Regulator Apoptosis Intrasel

Kelompok protein Bcl-2 membantu dalam pengaturan aktivasi procaspase

intraseluler

Bcl-2 dan Bcl-XL meng-inhibisi apoptosis secara parsial  menghambat

pelepasan cytochrome c dari mitokondria

Bad, Bax, dan Bak  mengktivasi terjadinya kematian sel

Protein Bad berikatan dengan dan menghambat aktifitas anggota lain

yang berfungsi sebagai inhibitor kematian sel

protein Bax dan Bak merangsang pelepasan cytochorme c dari mitokondria

5
D. Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)

Meng-inhibisi apoptosis
• (a) berikatan dengan beberapa jenis procaspase
• (b) berikatan dengan caspase untuk mengahambat aktifitasnya

mitokondria mengeluarkan cytochorme c  aktivasi Apaf-1

• bersamaan dengan itu juga dikeluarkan protein yang menghambat IAP  meningkatkan efisiensi
proses kematian sel

Program kematian sel juga bisa dipengaruhi oleh sinyal-sinyal yang berasal dari
luar sel

6
KONTROL EKSTRASELULER PERTUMBUHAN, PEMBELAHAN, DAN KEMATIAN SEL

3 Kelompok Utama

Growth Survivals
Siklus sel factor factor
• menstimulasi • menstimulasi • mendorong
pembelahan sel  pertumbuhan/ ketahanan hidup sel
menghilangkan pertambahan massa  menekan apoptosis
hambatan pembelahan sel  sintesis protein
sel intrasel yang dan makromolekul
ditemukan di dalam serta inhibisi
siklus sel degradasinya
7
 SIKLUS SEL

mitogen
• Bentuk sinyal stimulasi ekstraseluler
• Mekanisme  menghilangkan mekanisme penghentian (braking mechanisms) intraseluler yang
menghambat kelanjutan siklus sel
• Macam Mitogen  Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Epidermal Growth Factor (EGF),
eritropoietin, dan Transforming Growth Factor- (TGF-)
• Selain menstimulasi pembelahan sel, mitogen juga berperan dalam pertumbuhan, survival,
diferensiasi, maupun migrasi tergantung kepada kondisi dan jenis sel

Stimulasi G1-Cdk Dan G1/S-Cdk Oleh Mitogen

• Tanpa ada sinyal proliferasi dari mitogen, inhibisi Cdk pada fase G1 tetap dipertahankan dan siklus sel
berada dalam kondisi berhenti (arrest).
• Mekanisme kontrol mitogen terhadap tingkat pembelahan sel sebagian besar terjadi melalui aksinya
pada fase G1 siklus sel
• Mitogen  melepaskan rem aktifitas Cdk  dimulainya fase S
• Tahap awal proses pengiriman sinyal oleh mitogen adalah dengan aktivasi GTPase Ras yang selanjtunya
akan mengaktivasi MAP kinase cascade
8
 Siklus sel

Oncogen
• Sintesis sebagian besar komponen pengirim sinyal intraseluler dikode oleh
gen yang asalnya disebut dengan cancer-promoting gen
• Apabila sel mendeteksi adanya stimulasi mitogen yang berlebihan 
produksi protein inhibitor siklus p19ARF  mengikat dan menginhibisi Mdm2
 meningkatkan degradasi p53  penghentian siklus sel / apoptosis

Batas Pembelahan Diri - Telomere

• pembelahan sel juga dikontrol oleh mekanisme intraseluler yang membatasi
jumlah proliferasi sel
• mekanisme penghentian ini belum dapat dipahami sepenuhnya
• Telomere adalah suatu struktur sekuen DNA dan protein-protein terkait yang
terdapat pada akhir kromosom
9
Growth Factor Ekstraseluler

1.cellular growth factor berikatan dengan reseptor yang

Mekanisme terdapat di permukaan sel

2.mengaktifkan jalur-jalur pengiriman sinyal intraseluler
3.menstimulasi akumulasi protein dan makromolekul lainnya

• Salah satu jalur terpenting  melibatkan enzim PI 3-kinase

• Aktifasi PI 3-kinase akan mengawali terjadinya aktivasi beberapa

Jalur pengiriman protein kinase lainnya

• Stimulasi oleh growth factor juga akan menyebabkan peningkatan
produksi protein regulator gen myc yang berperan penting dalam
pengiriman sinyal mitogen

10
Faktor-Faktor Survival Ekstraseluler

Selain untuk pertumbuhan dan proliferasi, sel-sel juga membutuhkan sinyal dari sel-sel
lainnya untuk bertahan hidup

Terjadinya proliferasi dan pertumbuhan pada saat sel melekat dengan permukaan
substrat dimungkinkan oleh sinyal yang terbentuk karena adanya adhesi fokal

Pada lokasi adhesi fokal  molekul-molekul matriks ekstraseluler berinteraksi dengan

reseptor matriks permukaan sel (integrin)  aktivasi protein kinase  mengaktifkan jalur
pengiriman sinyal intraseluler untuk pertumbuhan, pertahanan hidup, dan pembelahan sel

11
Inhibisi Pembelahan, Pertumbuhan, dan Ketahanan Hidup Sel oleh Sinyal Ekstraseluler

sinyal-sinyal inhibitor ekstraseluler bersifat menghambat progresifitas siklus sel dan juga
pertumbuhan sel

Protein inhibitor sinyal yang paling dikenal adalah TGF- dan kelompoknya

Mekanisme kerja TGF- ikatan dengan reseptor permukaan sel yang mengaktifkan
jalur pengiriman sinyal intraseluler  perubahan aktifitas protein regulator gen Smads
 adalah transkripsi gen-gen yang mengkode regulator pembelahan dan kematian sel

12
BIOLOGI MOLEKULER SEL KANKER

Sel kanker ber- Suatu tumor/neoplasma

reproduksi tanpa dikategorikan sebagai
batas dan ber- HEREDITER kanker hanya jika tumor
tersebut bersifat
kolonisasi pada
jaringan lain ganas/maligna

(a) sel kanker dan keturunannya ber-reproduksi dalam

kondisi yang bertentangan dengan batasan normal
pembelahan sel
(b)mampu meng-invasi dan berkolonisasi pada daerah
yang normalnya tersedia untuk jenis sel lain

13
Kanker Sebagai Suatu Proses Mikroevolusi
Terbentuknya kanker
(karsinogenesis) dihasilkan
Sebagian besar kanker
dari mutasi somatik
terbentuk dari satu buah sel
abnormal

Sebagian besar kanker diawali

oleh kelainan genetik (a) karsinogen kimia

Berbagai macam agen yang 3 kelompok agen (b) radiasi ionisasi

diketahui dapat menyebabkan
kanker juga menimbulkan
kelainan genetik (mutagenesis)
(c) virus

14
Kemampuan Sel Kanker

1. Melanggar perintah 3. Terhindar dari program

sinyal-sinyal yang pembatasan proliferasi,
2. Terhindar dari program
mengatur proliferasi sel, meloloskan diri dari
kematian sel/apoptosis
baik ekstraseluler replicative senescence
maupun intraseluler dan differensiasi sel

6. Bertahan hidup dan

5. Lepas dari jaringan
4. Secara genetik tidak ber-proliferasi pada
induknya sehingga meng-
stabil lingkungan asing sebagai
invasi jaringan sekitar
metastase

15
 Gen Kritis Kanker

Sebagian besar gen kritis kanker meregulasi pembelahan sel

komponen-komponen dari jalur pengiriman sinyal sel

• seperti protein hasil sekresi, reseptor transmembran, GTP-

binding proteins, protein kinase, protein regulator gen, dan lain-
lain, merupakan produk dari proto-oncogen dan tumor supressor

mutasi pada kanker  gangguan komponen-komponen  pengiriman

sinyal proliferasi sel

aktivitas pertumbuhan sel, replikasi DNA, dan pembelahan sel secara

berlebihan
16
 Gen Kritis Kanker

gen kritis kanker  berpengaruh pada pusat sistem kontrol siklus sel

Protein Rb

• berfungsi sebagai rem yang akan menghambat masuknya sel ke

dalam siklus S
• Secara normal, inhibisi oleh protein Rb ini akan terlepas pada
waktunya akibat fosforilasi
• Banyak sel-sel kanker yang berproliferasi secara tidak terkendali
akibat hilangnya protein Rb

2 poin penting pada pertumbuhan keganasan

1. Pada kasus kanker tertentu, gejala yang dimunculkan bisa sama meskipun
terdapat berbagai macam mutasi yang mendasarinya. Hal ini berarti bahwa
pada kasus kanker, berbagai alternatif mutasi yang terjadi memiliki efek yang
sama terhadap proliferasi sel.
2. Bahwa tidak terdapat perbedaan dasar yang bermakna antara proses kanker
yang dipengaruhi oleh oncogen, yang diaktivasi oleh mutasi, dengan pengaruh
tumor supressor gen, yang sebaliknya menjadi inaktif akibat mutasi.
17
Mutasi Gen dan Ketahanan Hidup Sel Kanker

Mutasi pada gen-gen Beberapa mutasi yang

yang mengontrol menyebabkan inhibisi Suatu protein yang
apoptosis menyebabkan apoptosis telah menghambat apoptosis,
sel-sel kanker dapat ditemukan pada sel-sel dikenal dengan Bcl-2
selamat dari kematian sel tumor

Efek dari mutasi  penempatan gen Bcl-2 pada elemen regulator 

mendorong terjadinya ekspresi berlebihan  memungkinkan sel-sel
limfosit B yang harusnya mati menjadi tetap bertahan hidup

18
Tumor Supressor Gen – p53

p53
• Gen yang berimplikasi pada kanker dari berbagai macam jaringan
• Berperan dalam jaringan sistem pengaturan respon sel terhadap
kerusakan DNA dan berbagai macam kondisi stres lainnya pada sel

Melalui keterlibatan dalam 3 proses :

1. kontrol siklus sel
2. Apoptosis
3. mempertahankan stabilitas genetik

Protein p53  berikatan dengan DNA  mencetuskan terjadinya

transkripsi p21

• Dengan cara menghambat aktifitas kinase komplek Cdk, protein p21

menghambat sel masuk ke fase S dan menjalani replikasi DNA
19
 Tumor Supressor Gen – p53

p53
• Sel-sel yang mengalami defek p53 tetap membelah diri, masuk ke
tahap replikasi DNA tanpa sempat memperbaiki kerusakan yang
ada

Bahaya hilangnya aktifitas p53 pada Kanker

a. sel-sel mutan akan tetap menjalani siklus sel

b. sel-sel tersebut terhindar dari apoptosis
c. akan menimbulkan karakteristik instabilitas genetik
pada sel kanker karena terjadi akumulasi mutasi
setiap sel-sel tersebut mengalami pembelahan

20
Metastasis Proses invasi dan infiltrasi sel kanker di
sekitarnya pada jaringan yang normal ,
penetrasi ke pembuluh darah dan kelenjar
getah bening

Lepasnya sel kanker ke sirkulasi

Perjuangan sel kanker mempertahankan
hidup di sirkulasi

Penetrasi ke dinding pembuluh getah bening

dan pembuluh darah
 Metastasis
1. invasif local  sel-sel kanker
akan lolos dari sel-sel epitel
Tahap proses proses keganasan
induknya dan menginvasi ke
suatu karsinoma
lapisan yang terdapat persis
dibawahnya
2. Metastasis  sel-sel
tersebut akan menyebar ke
lokasi yang jauh dan
membentuk koloni di tempat
yang baru
21
 METASTASIS

invasif lokal  menghancurkan mekanisme yang normal (pertahanan sel-sel epitel

berdekatan satu-sama lain)

salah satu tumor supressor gen  E-cadherin  berfungsi utama bagi adhesi antar-sel
epitel

hilangnya fungsi E-cadherin  memudahkan sel-sel kanker menembus lapisan epitel 

menginvasi jaringan secara lokal

Invasi melalui membrana basalis  degradasi matriks ekstraseluler  oleh kelompok

enzim matrix metalloproteinase (MMPs)  menstimulasi proliferasi dan merangsang
pelepasan vascular endothelial growth factor (VEGF)
22
 METASTASIS

Domain intraseluler integrin akan berinteraksi dengan komponen sitoskeletal 

pembentukan sinyal-sinyal intraseluler

Sel-sel kanker masuk ke dalam sirkulasi darah atau limfe, mengalami sirkulasi, dan
berkolonisasi

sebagian besar selamat selama berada di dalamnya  sel-sel tersebut akan keluar dari
sirkulasi menuju jaringan sekitarnya  Sebagian sel mati sesaat keluar dari sirkulasi

sel-sel yang berkompeten  metastasis

23
 METASTASIS

1. Metastasis hanya akan terjadi bila sel kanker kompatibel dengan lokasi metastasisnya
2. Pada metastasis, sinyal-sinyal stimulus harus lebih kuat dari sinyal inhibitor

Asupan oksigen dan nutrisi lainnya  sel sel bertahan hidup dan bertumbuh

pertumbuhan pembuluh-pembuluh baru (angiogenesis)

Mediator-mediator angiogenesis :
vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) , tumor-derived factor dan host-derived
factor termasuk; interleukin-8, alpha-V-beta 3 integrin, EphA2, serta MMPs
24
 METASTASIS
Skema Jalur Sinyal Utama Kanker pada Sel Manusia. (Alberts
2002)

Sel-sel kanker akan meningkatkan

pengambilan glukosa  aerobic glycolisis

sel-sel kanker selalu tumbuh melebihi

pertambahan suplai darahnyahypoxia-
dan berada
dalam keadaan hipoksia inducible
transcription
factor-1
(HIF-1)
25
TERIMA KASIH