REGULASI SIKLUS SEL

DR. Dr. ENDANG SAWITRI, M.Kes

PRODI KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MULAWARMAN
2020
 SIKLUS SEL

Cell cycle starts when a new cell is formed

& ends when the new cell divides.
During the cell cycle, cell increases in mass,
duplicates its chromosomes & divides.
In the cell cycle the mitotic (M) phase
alternates with the interphase.
 Haploid gametes (n = 23)
Haploid (n)
Ovum (n)
Diploid (2n)

Sperm
Cell (n)

MEIOSIS FERTILIZATION

Ovary Testis Diploid

zygote
(2n = 46)

Mitosis and
development

Multicellular diploid
adults (2n = 46)
Sistem Kontrol Siklus Sel
 Sistem kontrol pada siklus sel memiliki
pengaturan sangat kompleks, melibatkan
protein untuk mengaktivasi setiap siklus.
 Siklus sel memiliki ketepatan waktu dalam
pengaturannya

1. Sel tidak boleh memasuki fase mitosis, sampai

DNA nukleus bereplikasi “sekali”.
2.Sitokinesis tidak boleh berlangsung jika terjadi
malfungsi benang spindel yg menghambat segregasi
kromosom secara sempurna selama mitosis.
3. Replikasi kromosom tidak
boleh dimulai jika mitosis
dari siklus sebelumnya
belum selesai.
4. Harus ada signal atau cek
untuk meyakinkan
perbanyakan organel &
struktur sitoplasma termasuk
dalam framework pengaturan
mitosis
5. Transisi antara fase – fase

tersebut dikontrol secara

intrinsik.
 1. Profase
Seluruh reaksi dari
M-G1-S-G2 diatur
Mitosis (M) 2. Metafase
oleh Cyclin dan 3. Anafase
CDK 4. Telofase

Protein yang
G2 terlibat G0/G1
pada G1 dan G2
adalah P53

Sintesis (S)
Aktivasi enzim polimerase
dan thymidine-kinase,
sehingga terjadi replikasi
DNA jadi 2
 Cell Cycle Regulation

 Pada siklus sel terdapat aktivasi enzim Cyclin

Dependent Kinase ( CDKs ) , enzim tersebut disintesis
saat fase G1.
 CDKs drive the progression through the cell cycle.

 protein kinase, suatu enzim yg m’aktifkan /

m’inaktifkan protein lain dgn cara memfosforilasinya.
Agar menjadi aktif protein kinase harus dilekatkan pd
protein siklin  disebut CDK. Aktivitas CDK naik turun
seiring dengan keberadaan siklin
 Different combinations of
cyclins and CDKs can
trigger different important
events in the cell cycle.
 CDK1 activates transition from
G2 into M phase.
 CDK2 activates transition from
G1 into S phase.
 The abundance of cyclins
(and the activity of CDKs)
is regulated by protein
degradation.
• Degradasi cyclin berperan dalam
finalisasi proses mitosis

• Jika cyclin mengalami delesi/mutasi

dan tidak dapat didegradasi Cdk,
sehingga cyclin resisten terhadap
degradasi maka siklus sel terus
dipertahankan, akibatnya
pembelahan sel menjadi tidak
terkontrol (kelainan)
 Checkpoint dalam Siklus Sel
• Merupakan titik pengontrolan yg kritis di mana
sinyal berhenti atau terus dpt mengatur siklus sel.
• Tiga checkpoint utama dijumpai dalam siklus sel
yaitu pada fase G1, G2 dan M
• Checkpoint G1 paling penting, sebab bila sel
m’peroleh sinyal terus  siklus selesai & m’belah,
bila tidak m’peroleh sinyal terus  keluar dari
siklus dan masuk fase Go
• Checkpoints ensure the cell cycle proceeds without
errors
 Fase G1 pada siklus sel akan dimulai checkpoint kontrol :
mengecek kesiapan apakah sel sudah siap memasuki fase
berikutnya atau tidak.
 Lanjut ke fase S : terjadi penggandaan materi genetik.
 Menuju fase selanjutnya fase G2 : checkpoint yang sangat
penting, karena menentukan apakah sel sudah siap
membelah atau belum.
 Jika terjadi mutasi pada sel dan tidak terjadi perbaikan
atau repair, maka harus di checkpoint pada fase G2 dan
diapoptosis atau sel tidak akan membelah.

Mutasi yang tidak terdeteksi pada fase G2 dan dilanjutkan ke

fase M, maka semua hasil pembelahan sel tersebut juga
mengalami mutasi.
 G1 Checkpoint
 A stage at the end of G1 prepares cells for S phase.
 Restriction point (R) before the cells enter the
S phase:
Is it ready to replicate DNA? Is DNA repair machinery
ready to fix any mutations detected? Are the DNA
replicating enzymes available? Is there an adequate
supply of nucleotides? Is there sufficient energy?

 If DNA damage occurs p53 protein level increases

& arrests the cell cycle in G1
S- Phase Checkpoint

 Shortage of deoxyribonucleotide
 Presence of enzyme inhibitory chemicals
 Breaks in the DNA molecule
 Cyclin A - CDK2 & Cyclin A -CDK1 complex
 G2 Checkpoint

 Cyclin A and B coupled to CDK1 drive the cell through

the end of S phase, through G2 phase and M phase
 Ensured no unreplicated DNA are present or intact
 Badly damaged DNA identified & p53 can trigger
apoptosis.
M-Phase Checkpoints
 Mitosis must not complete unless all the
chromosomes are attached to the
mitotic spindle.
 Mitotic checkpoint delays metaphase to
anaphase transition until all
chromosomes are attached.
 PENGANTAR DIFERENSIASI,
PROLIFERASI
DAN APOPTOSIS

DR. Dr. ENDANG SAWITRI, M.Kes

PRODI KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MULAWARMAN
2020
Number of cells in a tissue is maintained
by controlling cell growth, rate of cell
division, cell differentiation and cell death.
Cell growth, cell cycle & and cell death
are all tightly regulated by normal
mechanism & any deviation may result in
abnormal growth or cancer.
 DIFERENSIASI SEL

sel yang mempunyai potensi berproliferasi dan berubah

menjadi beberapa galur/ klon sel yang berbeda
sifat/karakternya sesuai dengan peran/fungsinya dalam
menunjang kehidupan spesies/organisme

Diferensiasi Sel

Perubahan dari sel primordia (stem cells) menjadi sel yang terspesialisasi
mempunyai struktur dan fungsi spesifik
Diferensiasi adalah proses perkembangan sel /jaringan
imatur menjadi matur dengan fungsi khusus disertai
ekspresi protein tertentu dan modifikasi sitoskletal
sehingga menciptakan struktur untuk membantu
fungsi yg diperlukan oleh sel matur khusus

Proses diferensiasi menyebabkan sekelompok sel

menjadi berbeda dalam struktur, fungsi dan perilaku
yang berlangsung pada waktu embrio

Diferensiasi dimulai beberapa saat setelah fertilisasi

(zigot) dan berakhir setelah proses organogenesis
 Stem Sel

embrio organisme
(embryonic stem cells) (adult stem cells)

Totipoten Pluripoten Multipoten Unipoten

Pluripoten
(ektoderm, mesoderm & entoderm) dapat
tumbuh & berproliferasi menjadi sel beberapa
jaringan/organ pada fase pertumbuhan embrio
2. Organisme (adult stem cells)
Multipoten
Dapat berdiferensiasi menjadi beberapa jenis sel
dewasa pada jaringan/ sistem tertentu
Misalnya: hematopoetic stem cells

Unipoten
Hanya dapat menghasilkan 1 jenis sel. Stem cell
unipoten mempunyai sifat dapat memperbaharui
atau meregenerasi diri (self-regenerate/self-
renew )
Pada fase diferensiasi sel mengalami perubahan
struktur, komposisi dan fungsinya.

Diferensiasi sel adalah proses yang irreversibel.

Perubahan yang terjadi :
- eliminasi struktur dan komponen sel yang tidak
relevan dengan fungsi sel/jaringan.
- pembentukan struktur & komponen yg relevan
dengan fungsi sel/jaringan.

Contoh : diferensiasi eritrosit

- eliminasi nukleus & organel (mitokhondria, RE,
lisosom) yang tidak diperlukan.
- pembentukan hem dan rantai globin.
Proses diferensiasi didahului oleh determinasi :

- inaktivasi gen yang tidak diperlukan untuk

aktivitas & fisiologi sel setelah diferensiasi.
- expresi gen sesuai dengan tingkat diferensiasi &
kebutuhan sel

Diferensiasi diatur pada tingkat gen/DNA &

dipengaruhi oleh lingkungan  sel terdiferensiasi
mengekspresikan protein spesifik yang berbeda
dari sel asal & tergantung pada spesifikasinya.
Determinasi adalah proses yg terjadi ketika sel
melangsungkan perkembangannya, nasib sel itu
semakin dibatasi mis zigot dgn sel tunggal
berpotensi menjadi sel apa saja (totipoten =
pluripoten). Setelah lapisan germinal terbentuk
nasib sel pada lapisan itu jadi terbatas
(multipoten). Sel itu terus berdiferensiasi sampai
satu jalur tunggal terpilih (unipoten)
1. Epidermal ektoderm ~~~> kulit
rambut
kuku
Neural ektoderm ------- otak, saraf

2. Mesoderm ~~~> jantung,

pembuluh darah
otot
dermis

3. Endoderm ~~~> hati, pankreas

sal. pencernaan dan pernapasan
 PROLIFERASI
Proliferasi sel tergantung dari 3 parameter:
1. Pembelahan sel
2. Pertumbuhan sel
3. Terminal diferensiasi ( kematian sel )

Gen yang mengontrol proliferasi sel:

- Gen yg bertanggung jawab selama fase
perkembangan
- Gen yg memproduksi protein spesifik untuk
mengganti sel yg baru
- Gen yg bertanggungjawab untuk proses apoptosis
Pada kondisi yang normal,
pertumbuhan sel akan
dipertahankan dalam kondisi
seimbang oleh regulator yang
mengatur kecepatan sel untuk
membagi diri, diferensiasi dan mati,
baik secara intrinsik maupun dalam
bentuk sinyal yang berasal dari
lingkungan
 Secara umum pertumbuhan atau proliferasi sel
dikendalikan oleh 3 gen yaitu :
1. proto-onkogen yang menginduksi pertumbuhan
sel, merangsang sel berproliferasi terus-menerus

2. TUMOR SUPPRESSOR GEN (TSG) : p53, yang

menghambat terjadinya proliferasi, merestriksi
masuknya sel dgn kerusakan DNA menuju fase S
3. gen apoptosis yang meregulasi
kematian sel secara terprogram
Kontrol Pertumbuhan normal 
Proto-onkogen mengontrol
pertumbuhan dan pembelahan sel
normal.
Gen ini mengkode:
 Faktor pertumbuhan
 Reseptor faktor pertumbuhan
 Faktor transkripsi
Mutasi protoonkogen  onkogen :
proliferasi tidak terkontrol
Pengukuran aktivitas proliferasi sel
didasarkan pada aktivitas dalam siklus sel.
Pengukuran jumlah kandungan DNA
merupakan salah satu parameter aktivitas
proliferasi sel.
Selain itu beberapa protein regulator seperti
faktor pertumbuhan dan reseptornya, signal
transducing protein, nuclear transcription
factor, cyclin dan cyclin dependent kinase
(CDK) ikut mempengaruhi proliferasi sel
 Proses kematian sel pd suatu jaringan tanpa
menimbulkan reaksi inflamasi

 Programmed cell death also called "cell suicide" because

the cells’ own genes play an active role in its death

 Kematian / hilangnya sel-sel tunggal yang tersebar di

antara sel sehat

 Merupakan suatu bentuk kematian yg telah didesain

untuk mengeliminasi sel-sel yg tidak dikehendaki,
melalui seri aktivitas peristiwa oleh satu set produk gen
yg bertanggungjawab, terkoordinasi dan terprogram
secara internal
1. Dalam masa tumbuh kembang
- Destruksi sel terprogram selama embriogenesis: implantasi,
organogenesis, diferensiasi, involusi

2. Mekanisme homeostatik untuk memelihara populasi sel

dalam jaringan:
- termasuk involusi tergantung hormon
- populasi sel proliferatif: epitel kripta intestinal

3. Mekanisme pertahanan pada reaksi imun

- kematian netrofil pada radang akut
- Kematian sel karena induksi sel T pada penolakan jaringan

4. Pada saat sel diserang penyakit atau bahan berbahaya

- infeksi virus: hepatitis  Councilman bodies
- stimuli dosis rendah: panas, radiasi obat anti-kanker, hipoksia, dll
Kematian sel terprogram merupakan
suatu mekanisme keseimbangan pada
proses proliferasi.

Ditandai dengan :
• Penggumpalan DNA
• Kondensasi dan fragmentasi nukleus
• Penggembungan membran plasma
• Perubahan sebaran lipid membran
• Sel lepas dari matriks
Apoptosis merupakan proses faali penting dalam
tubuh yang dapat juga dipicu oleh penyebab
patologik
Apoptosis memegang peran penting dalam
kejadian beberapa jenis penyakit, sebagai
akibat disregulasi
Apoptosis memegang peran penting dalam
terapi, terutama terapi neoplasma dengan
kemoterapi dan radioterapi
Apoptosis makin penting dalam riset biomedik
 Passive cell death : Intrinsic pathway →
Intracellular translocation of cytochrome c from
mitochondria to cytosol, aktivasi caspase 9

 Activation-induced cell death : Extrinsic pathway

→ Extracellular ligands (TNF-α, FasL, etc.) bind to
death receptors on cell membrane, aktivasi
caspase 8
Cystein Aspartate Specific ProteASE

 Granzim B
‘Passive cell death’
Jalur intrinsik : pelepasan sitokrom c dari mitokondria
 Oligomerisasi Bax / Bak memfasilitasi pembukaan
saluran membran luar mitokondria  sitokrom c &
molekul pro-apoptotik lain terlepas, masuk ke sitosol 
Sitokrom c sitosolik memediasi pembentukan apoptosome
(sitokrom c, apoptotic protease activating factor-1 (APAF-
1) dan caspases-recruitment domains (CARD) berisi
procaspase-9  mengaktivasi caspase inisiator (caspase
9) & merekrut procapase-3 yang selanjutnya dan
diaktivasi oleh caspase 9  Peristiwa ini mengaktivasi
rangkaian (kaskade) caspase efektor seperti caspase 3
dan caspase 7 yang mempromosi kematian sel secara
cepat.
Mediator yg juga dilepaskan mitokondria
: Endonuclease-G (Endo-G) & apoptosis
inducing factor (AIF) akan mengalami
translokasi ke dalam nukleus 
kondensasi kromatin, pembengkakan sel
dan fragmentasi DNA inti.
 Passive cell death
Apoptosis Act’n
Effector
caspases
mitoch’l permeability Cytochr. C & Apaf-1
Release cytochr. C Induced Act’n Caspase-9

Cytochr-C

Deficiency
Surv’l stimuli
Active
Caspase-9
mitoch Apaf-1
Apoptosis
Caspase-9
Precursor form

Apaf-1 = apoptosis activating factor

Mitochondria have the ability to promote apoptosis through release of
cytochrome C, which together with Apaf-1 and ATP forms a complex
with pro-caspase 9, leading to activation of caspase 9 and the caspase
cascade.
 APOPTOSIS Act’n
Effector
Fas mediated activation induced cell death caspases

Cross Binding of Binding

Linking Adapter FADD & autocatalitic
Of Fas by To cross link Fas Activation of
FasL Caspase-8

Active
Caspase-8

Apoptosis

FADD= for Fas associated death domain

FasL = Fas ligand  Fas= CD95
Mekanisme apoptosis sel target oleh CTL melalui dua
jalur sinyal transduksi.
Jalur pertama, sel-sel efektor mengekspresikan ligan
famili TNF seperti Fas pada permukaan selnya dan
digunakan sebagai senjata untuk membunuh sel
target atau memusnahkan sel yang mengalami
transformasi yg mengekspresikan reseptor Fas yang
sesuai.
Interaksi antara reseptor Fas pada sel target dan FasL
yang diekspresikan oleh sel efektor  aktivasi CTL
untuk jalankan apoptosis lewat jalur ekstrinsik yg
diinduksi death receptor  mengaktifkan caspase yg
tidak bergantung pada mitokondria
Ikatan antara Fas death receptor dengan Fas
ligan menyebabkan rekrutmen molekul
adapter FADD (Fas associated death domain)
 FADD bergabung dengan procaspase 8 dan
mengaktifkannya  proses ini pada
gilirannya akan mengaktivasi caspase 8 
selanjutnya mengaktivasi caspase eksekutor
yaitu caspase 3 dan 7  memicu terjadinya
kematian sel secara apoptosis
Jalur kedua melibatkan lalulintas granzym
yang dimediasi perforin dengan cara
melepaskan isi granula sitotoksik
(sitotoksisitas eksositosis) yang bersifat
merusak dari CTL / sel NK ke dalam sel target,
di mana mereka akan mempromosi kematian
sel dengan cara memecahkan / hidrolisis
substrat protein spesifik termasuk caspase.
Schematic features of apoptosis events
Kerusakan DNA & Apoptosis

STOP
Damaged DNA DNArepair Normal DNA
proliferation

Proliferation
continue Apoptosis

Error passed
to
daughter cell
Ada fotonya
apoptosis?