3.1.

Penyembuhan Jaringan

Pemulihan yang disebut juga penyembuhan merupakan upaya restorasi arsitektur

jaringan dan fungsi setelah menerima suatu jejas. Penyembuhan jaringan terjadi melalui dua

reaksi, antara lain terjadinya regenerasi sel dan pembentukan jaringan parut melalui

pengendapan jaringan ikat 1.

3.1.1. Regenerasi

Beberapa jaringan mampu mengganti sel yang rusak dan kembali menjadi normal,

proses ini disebut regenerasi. regenerasi terjadi melalui proliferasi sel residu (sel yang tidak

terkena jejas) yang tetap mempunyai kapasitas untuk membelah, dan pergantian melalui sel

punca (Stem cell). Hal ini merupakan respon khas terhadap jejas pada epitel yang membelah

dengan cepat pada kulit dan usus dan beberapa organ parenkim, seperti hati1.

3.1.2. Pembentukan Jaringan Parut

Apabila jaringan cedera tidak mampu melakukan regenerasi, atau jaringan

penunjang mengalami kerusakan berat, pemulihan jaringan terjadi dengan pengendapan

jaringan ikat (fibrotik), suatu proses yang menghasilkan jaringan parut. Walaupun jaringan

parut tidak dapat melakukan fungsi sel parenkim yang telah hilang, tetapi dapat memberikan

stabilitas struktur semula1.

 Gambar 3.1. Mekanisme Pemulihan Jaringan1.

3.2. Regenerasi Sel dan Jaringan

Regenerasi sel dan jaringan cedera melibatkan proliferasi sel, yang diatur oleh faktor

pertumbuhan dan sangat bergantung pada integritas matriks ekstraselular.

3.2.1. Pengaturan Proliferasi Sel

Beberapa sel berproliferasi selama pemulihan jaringan. Proliferasi sel tersebut dipacu

oleh protein yang disebut dengan faktor pertumbuhan. Produksi faktor pertumbuhan

polipeptida dan kemampuan sel untuk membelah karena respon faktor tersebut merupakan

determinan penting untuk keberhasilan proses pemulihan.

Ukuran populasi sel yang normal ditentukan oleh kesimbangan proliferasi sel,

kematian sel akibat apoptosis, dan timbulanya sel baru yang telah berdiferensiasi yang

berasal dari Stem cell. Proses penting pada proliferasi sel ialah replikasi DNA dan mitosis.

Urutan kejadian yang mengatur kedua proses ini disebut siklus sel. Sel yang tidak membelah
berada pada siklus sel istirahat pada fase G1 atau telah keluar dari siklus sel dan berada di

fase G0. Faktor pertumbuhan menstimulasi transisi dari G0 ke fase G1 dan ke dalam sintesa

DNA (S), G2, dan fase mitosis (M). Progresi diatur oleh siklin, dengan aktivitas yang diatur

oleh kinase dependen pada siklin. Segera setelah sel masuk fase S, terjadi replikasi DNA dan

dilanjutkan melalui G2 dan mitosis 1.

Gambar 3.2. Mekanisme mengatur populasi sel. Jumlah sel dapat diubah melalui peningkatan atau
penurunan input Stem cell, kematian sel oleh apoptosis, atau perubahan lecepatan
proliferasi atau diferensiasi 1.

Proses transisi diantara tingkatan mitosis dipicu oleh peningkatan aktivitas cyclin-

dependent kinase (CDK). Setiap CDK mengatur aktivitas yang merupakan bagian dari target

selular spesifik untuk kemajuan melalui transisi individual dengan siklus sel 2.
 Gambar 3.3. Siklus Sel 3.

Cyclin-dependent kinase (CDK) diatur oleh sintesi konstan dan rincian siklin

spesifik. Siklin-CDK yang kompleks juga diatur oleh pengikatan CDK inhibitor. CDK

inhibitor sangat penting pada fase G1 kemudian pada fase S dan G2 dan pada tempat

pemeriksaan M, di mana ketepatan dan kecepatan waktu dari sintesis dan replikasi DNA

diawasi. Ketika DNA ditemukan mengalami kerusakan, TP53 (p53) diseimbangkan dan

menginduksi transkripsi dari CDKN1A (p21), sebuah inhibitor yang menahan sel di dalam

G1 atau G2. Jika DNA rusak terlalu parah, maka TP53 akan memulai apoptosis 2.

Gambar 3.4. Kontrol dari siklus sel 2.

 3.2.2. Kapasitas Proliferasi Sel

Kemampuan jaringan untuk memulihkan diri sendiri dipengaruhi terutama oleh

kapasitas proliferasi intrinsik. Berdasarkan criteria ini, jaringan tubuh dibagi atas 3

kelompok.

1. Jaringan labil (selalu membelah).

Sel dari kelompok jaringan ini akan terus hilang dan diganti oleh Stem cell yang

mengalami pematangan dan melalui proliferasi sel matur. Termasuk sel labil ialah sel

hamtopoietik dari sumsum tulang dan semua sel epitel permukaan, misalnya sel epitel

berlapis gepeng pada kulit, rongga mulut, vagina, dan serviks; epitel kubik duktus

organ eksokrin (misalnya kelenjar saliva, pancreas, traktus biliaris).

2. Jaringan stabil.

Sel kelompok ini bersifat diam dan hanya mempunyai aktivitas replikasi terbatas pada

keadaan normal. Tetapi sel ini mampu berproliferasi merespons jejas atau apabila ada

jaringan yang rusak. Sel stabil membetnuk jaringan parenkim organ padat, misalnya

hati, ginjal, dan pancreas. Termasuk pula sel endotel, fibroblast, dan otot polos;

proliferasi sel ini penting pada penyembuhan luka, Jaringan stabil mempunyai

kapasitas terbatas untuk regenerasi setelah jejas, kecuali hati.

3. jaringan permanen.

Sel jaringan dianggap telah selesai berdiferensiasi kengkap dan bersifat non-

proliferatif setelah kelahiran sel. Termasuk kelompok sel permanen adalah neuron

dan otot jantung. Sehingga jejas pada otak dan jantung bersifat irreversible dan akan

menghasilkan jaringan parut, karena neuron dan miosit jantung tidak dapat

beregenerasi. Replikasi Stem cell terbatas dan diferensiasi terjadi pada beberapa
 daerah otak dewasa dan ada bukti bahwa Stem cell jantung dapat berproliferasi

setelah nekrosis miokardium. Namun, kapasitas proliferasi jaringan ini tidak

mencukupi untuk regenerasi jaringan akibat jejas. Otot lurik biasanya dikelompookan

ke dalam jaringan permanen, namun adanya sel satelit yang melekat pada lapisan

endomisium memungkinkan kapasitas regenerasi pada jaringan ini. Pada jaringan

permanen pemulihan didominasi dengan pembentukan jaringan parut4.

3.2.3. Sel Stem (Stem cell)

Pada jaringan yang mampu membelah, sel matur telah berdiferensiasi lengkap dan

hidup. Ketika sel matur mati, jaringan akan diganti oleh sel yang berdiferensiasi berasal dari

Stem cell. Jadi pada jaringan inin terjadi keseimbangan homeostatik antara replikasi,

pergantian sel sendiri, diferensiasi Stem cell dan kematian sel matur, yang berdiferensiasi

lengkap. Hubungan itu jelas tampak pada sel epitel kulit yang terus membelah dan epitel

saliran cerna, di mana Stem cell terletak dekat dengan lapisan basal, dan sel mengalami

diferensiasi ketika bermigrasi ke lapisan atas epitel sebelum sel mati dan dilepaskan dari

permukaan.

Karakteristik Stem cell ialah mempunyai dua kemampuan: kapasitas mengganti diri

sendiri dan replikasi asimetrik. Replikasi asimetrik berarti apabila sebual Stem cell

membelah, satu sel anak akan mengikuti jalur berbeda dan menjadi sel matur, sedang yang

lainnya tetap merupakan Stem cell tanpa diferensiasi yang mempertahankan kemampuan

kapasitas ganti diri sendiri. Karena adanya kemampuan penggantian diri sendiri maka Stem

cell dapat mengatur populasi prekursor yang fungsional untuk waktu yang lama. Walaupun

bahan rujukan penuh dengan deskripsi Stem cell, pada dasarnya dijumpai dua jenis:
1. Stem cell embrionik (Sel ES)

Merupakan Stem cell yang paling tidak berdiferensiasi. Ditemui pada bagian dalam

sel blastosis dab mempunyai kemampuan penggantian sek yang sangat ekstensif.

Sehingga dapat bertahan dalam kultur jaringan selama satu tahun tanpa mengalami

diferensiasi. Pada lingkungan kultur yang tepat, sel ES dapat diinduksi untuk

membentuk sel khusus dari seluruh jantung, sel hati, dan sel pulau pancreas. Fungsi

sel ES adalah membentuk sel seluruh tubuh.

2. Stem cell dewasa

Disebut juga stem sel jaringan, kurang berdiferensiasi dibandingkan sel ES dan

dijumpai di antara sel yang telah berdiferensiasi dalam organ atau jaringan. Namun,

seperti sel ES, mempunyai kapasitas penggantin diri sendiri, ealaupun agak terbatas.

Sebaliknya, potensi lineasi (kemampuan berubah menjadi sel khusus) terbatas pada

sel yang telah mengalami diferensiasi di jaringan atau organ di mana sel tersebut

dijumpai.

Gambar 3.5. Produksi stem cell pluripotein yang telah diinduksi1.

 3.2.4. Faktor Pertumbuhan

Sebagian besar faktor pertumbuhan adalah protein yang menstimulasi

ketahanan hidup dan proliferasi sel tertentu dan juga bisa mengakibatkan migrasi,

diferensiasi, dan respon selular lain. Faktor pertumbuhan menginduksi proliferasi sel melalui

ikatan dengan reseptor spesifik dan mempengaruhi ekspresi gen yuang menghasilkan produk

untuk berbagai fungsi:

1. Mendorong masuknya sel dalam siklus sel.

2. Menghilangkan blok penghambat progresi sel (sehingga memicu replikasi).

3. Mencegah apoptosis.

4. Meningkatkan sinstesa protein sel sebagai persiapan untuk mitosis.

Aktivitas utama faktor pertumbuhan adalah menstimulasi fungsi gen pengatur pertumbuhan

yang banyak diantaranya disebut proto-onkogen karena mutasi yang terjadi akan

mengakibatkan proliferasi sel tanpa kendali yang merupakan karakteristik pada kanker

(onkogenesis)1.

Tabel 3.1. Faktor pertumbuhan yang berperan pada regenerasi dan pemulihan jaringan1.
 Faktor pertumbuhan umumnya berfungsi dengan berikatan pada reseptor

spesifik di permukaan sel dan memicu sinyal biokimia dalam sel. Jalur sinyal intrasel utama

yang diinduksi oleh faktor pertumbuhan mirip dengan reseptor sel lain yang mengenali ligan

ekstrasel. Secara umum sinyal ini merangsang atau menekan ekspresi gen. Sinyal dapat

terjadi langsung di sel yang sama, yang menghasilkan faktor tersebut (sinyal autokrin), atau

antara sek yang berdekatan (sinyal parakrin), atau mencapai jarak lebih jauh (sinyal

endokrin) 1.

Reseptor protein pada umumnya terletak di permukaan sel, tetapi mungkin juga intrasel;

dalam hal ini ligan harus bersifat cukup hidrofobik agar dapat memasuki sel (misalnya

vitamin D, atau steroid dan hormin tiroid). Atas dasar jalur sinyal transduksi utama, reseptor

membran plasma dibagi menjadi 3 jenis :

1. Reseptor dengan aktivitas kinase intrinsik.

2. Reseptor pasangan-protein G.

3. Reseptor tanpa aktivitas enzim intrinsik.

Tabel 3.2. Jalur sinyal utama yang dipergunakan reseptor sel permukaan1.
 3.2.5. Peran Matriks Ekstraseluler pada Pemulihan Jaringan

Pemulihan jaringan tidak hanya bergantung pada faktor pertumbuhan tetapi jyga

dengan interaksi sel dan komponen Extracelullar Matrix (ECM). Kompleks ECM merupakan

kompleks beberapa protein yang menyusun suatu jaringan yang mengelilingi sel dan

merupakan bagian penting dari setiap jaringan tubuh. ECM mengeluarkan air, mengatur

turgor jaringan lunak dan mineral, sehingga tulang menjadi kaku. Juga mengatur proliferasi,

gerak dan diferensiasi sel sekitarnya dengan mensuplai substrat untuk adhesi sel, migrasi dan

berfungsi sebagai tempat penyimpanan faktor pertumbuhan1.

ECM terjadi dakan dua bentuk dasar yaoitu, matriks interstisium dan membran

basalis :

1. Matriks interstitium.

ECM jenis ini ditemui di rongga antar sel di jaringan ikat dan diantara epitel dan

jaringan penunjang vascular dan struktur otot polos. Disintesa oleh sel mesenkim

(misalnya fibroblast) dan juga cenderung membentuk gel amorfus tiga dimensi.

2. Membran basalis

Matriks interstitium yang tersusun acak di jaringan ikat menjadi terorganisasi di

sekitar sel epitel, sel endotel, dan otot polos membentuk membran basalis. Membran

basalis terletak di bawah epitel dan disintesi oleh epitel di atasnya dan sel mesenkim

di bawahnya, cenderung membentuk jaringan dengan susunan mirip “kawat ayam”.

Komponen Matriks Ekstraseluler

Ada tiga komponen dasar dari matriks ekstraseluler antara lain, protein structural fibrosa

seperti kolagen dan elastin yang kuat dan dapat membentuk kumparan, gel dengan hidrasi air
seperti proteoglikan dan hialuronat yang memungkinkan lentur dan berminyak.