REGENERASI DAN

PENYEMBUHAN JARINGAN

Dr. Henny Sulastri, Sp.PA (K)

PENDAHULUAN
Reaksi pemulihan timbul segera setelah terpapar

jejas.
Tidak dapat tuntas sampai penyebab jejas di
hancurkan/di netralkan.
Contoh jejas: luka operasi, luka akibat trauma, penyakit
kronis
Hasil ideal pemulihan jaringan ke keadaan sebelum
cedera
2 proses pemulihan :
Regenerasi mengembalikan jaringan yg hilang
Healing mengembalikan struktur asli namun
melibatkan deposit kolagen & pembentukan scar

DEFINISI
Regenerasi : suatu proses

pertumbuhan/penggantian sel dan jaringan

untuk mengembalikan struktur yang hilang.
Penyembuhan : biasanya berupa suatu respon

jaringan terhadap luka, proses peradangan di

organ interna, atau nekrosis sel pada organ yang
tidak mampu melakukan regenerasi.

Respon jaringan terhadap Cedera

Proses utama dalam penyembuhan

1.
2.

3.

Migrasi sel
Penyusunan kembali (organisasi &
reorganisasi) serta remodeling matriks
ekstraselular
Proliferasi sel

Migrasi sel
mediator

Sitokin
Kemoaktran
Protease
Mediator radang

Dihasilkan oleh platelet & basofil

1. Mengontrol penghantaran lewat

vaskular
2. Mendegradasi jar. rusak
3. Menginisiasi jalur penyembuhan

Migrasi sel

Interaksi Matriks Ekstraselular & sel Matrix

ECM kompleks makromolekul yg mengalami

remodeling scr dinamis & konstan yg disintesis scr

lokal & menyusun bagian penting pd setiap jaringan
Fungsi ECM :

Memberi turgor pd jar. Lunak

Memberi kekerasan pd tulang
Menyediakn sublapisan untuk perlengketan sel
Mengatur pertumbuhan, pergerakan serta diferensiasi
sel yg hidup didalamnya

 Interaksi antar sel mempengaruhi pertumbuhan sel

& organisasi jar pd penyembuhan luka

Interaksi antar sel & ECM mempengaruhi migrasi,
proliferasi &diferensiasi sel.
Interaksi dengan protein extra sel
perubahan intrasel terjadi interaksi dengan elemen
sitoskeleton pergerakan sel & diferensiasi sel.
Interaksi antar reseptor sel integrins pada permukaan
thrombocyte & leucocyte.
Integrin berikatan dgn protein matriks arginin, glysin,
aspartat acid & berperan pada adhesi sel

2 bentuk dasar ECM

1.
Matriks interstitial

Dalam ruang antar sel jar. ikat, epitel & pemb. darah & otot
polos

Disintesis oleh sel mesenkim (fibroblas, myofibroblas, adiposit)

Penyusun utama : kolagen fibriler & non fibriler, proteoglikan,

glikoprotein, elastin, fibronektin, hyaluronat, serta sel asal
sumsum tulang (sel mast, makrofag, leukosit)
2.
Membrana basalis

Terletak dibawah epitel

Disintesis oleh epitel diatasnya & sel mesenkim di bawahnya

Unsur utama : kolagen tipe IV non fibril amorf & glikoprotein

adhesif, laminin, entactin/nidogen, perlecan, heparan sulfat

Komponen Utama ECM

3 komponen dasar ECM

1.
2.

3.

Protein struktural fibrosa (kolagen & elastin)

memberi kekuatan regang & rekoil
Gel yg dihidrasi oleh air (proteogliksn &
hyaluronan) memungkinkan adanya daya
pegas & pelumasan
Glikoprotein adhesif melekatkan unsur
matriks satu sama lain serta melekatkannya
pd sel

Pengendalian
Proliferasi sel

Mekanisme regulasi
populasi sel. Jumlah sel
dapat berubah akibat
peningkatan atau
penurunan laju masukan sel
stem/induk karena kematian
sel akibat apoptosis atau
karena perubahan laju
proliferasi atau diferensiasi.

Proliferasi sel
Di stimulasi oleh:
Stimuli

fisiologis Intrinsic growth factors

Stimuli patologis Injury, kematian sel, kerusakan mekanik
dari jaringan
Sel regenerasi berhenti proliferasi bila proliferasi sel cukup terjadi

kontak inhibisi dikeluarkan TGF sel berhenti proliferasi.

Pembagian sel tubuh berdasarkan daya proliferasinya:

sel labil

sel

stabil
sel permanen

Sel Labil
Normal selalu berproliferasi mengganti sel yang

rusak
contoh :
epitel

permukaan kulit, tract digest,tract resp, tract urinarius,

RES
Sel sumsum tulang & jaringan hematopoesis

Sel-sel permukaan selalu di lepaskan dan diganti

reserve cell ( sel cadangan)

ex: pertumb endometrium setelah menstruasi
Sel yang rusak akibat trauma diganti epitel baru
melalui proliferasi sel cadangan

Sel Stabil
daya proliferasi rendah
Penyembuhan jaringan dari sel stabil harus ada
jaringan penyangga / stroma.

Contoh regenerasi sel stabil:

. Penyembuhan hati stlh hepatektomi
. Hepatitis virus, jar penyangga msh baik regenerasi
sempurna. Jika nekrosis berlebihan sirosis
. Abses hati: sel hepar rusak, jar ikat stroma rusak
fibrosis

Sel Permanen
Sel tidak mampu ber-mitosis setelah lahir
Termasuk sel permanen
sel

saraf
sel otot bergaris
sel otot jantung
Sel neuron dan ganglion rusak diganti sel glia

Bila sel neuron masih baik regenerasi axon

Myocard infark fibrinolisis

Siklus sel
Terdiri atas
Go

fase diam
G1 presintesis
S sintesis DNA
G2 premitotik
M mitosis
Sel diam mula-mula mengalami transisi dari G0
G1
Melibatkan aktivasi transkripsional sejumlah besar

gen

 Sel akan masuk ke fase G1 dari G0 atau setelah

menyelesaikan mitosis.
Sel mencapai stadium kritis pada transisi G1 / S :
Restriction Point.
Sel normal menjadi irreversibel dalam menjalani
replikasi DNA.
Progresi siklus sel diatur oleh protein:
Cyclin,berhubungan dengan CDK (cylin dependent
kinase).

 CDK berikatan dan membentuk kompleks

dengan cyclin.
Kompleks CDK teraktivasi mengendalikan
siklus sel.
Aktivitas kompleks cyclin CDK diatur oleh
inhibitor Inhibitor CDK.
Kontrol kualitas dari siklus sel Check Point.

 Aktivasi checkpoint akan menunda siklus sel &

mencetuskan mekanisme repair DNA.

Jika kerusakan DNA terlalu berat untuk diperbaiki
sel tereliminasi melalui apoptosis.
Kerusakan check point menyebabkan perubahan
jaringan dan neoplasia.

Siklus sel. Gambar memperlihatkan fase-fase siklus sel (G0,

G1, G2, S dan M), lokasi titik restriksi G, serta checkpoint
(titik/gardu pemeriksaan) G1/S dan G2/M pada siklus sel.

CELL CYCLE

STEM SEL
Definisi: Sel yg tdk/blm terspesialisasi
Memiliki 2 sifat

1. kemampuan untuk berdiferensiasi mjd sel

lain. Stem sel mampu berkemban menjadi
berbagai jenis sel dewasa
2. kemampuan untuk self regenerative/sel renew
mampu membuat salinan yg persis sama dgn
dirinya melalui pembelahan sel

Pembagian
stem
sel
Berdasarkan kemampuan diferensiasi
TOTIPOTENT
dpt berdiferensiasi mjd
semua jenis sel. Contoh: zigot

MULTIPOTENT
dapat berdiferensiasi mjd banyak
jenis sel. Misal: hematopoetic stem cell

PLURIPOTENT
dpt berdiferensiasi mjd 3 lapis
germinal yaitu ektoderm, mesoderm &
endoderm, namun tidak dapat mjd jar.
ekstraembrionik.
UNIPOTENT
hanya dpt berdiferensiasi mjd 1
jenis sel, memiliki sifat regenerasi diri
sendiri (self)/self renew

Sumber stem sel

1. Zigot
2. Stem sel embrionik diambil dari inner cell
mast blastocyst (embrio yg terdiri dari 50-150
sel fertilisasi) atau dari sisa embrio yg IVF.
3. Fetus dari klinik aborsi
4. Tali pusat bayi baru lahir
5. Adult stem cell
diambil

dari jar.dewasa, sumsum tulang

hematopoetic stem cell & mesenchymal stem cell
bersifat plastis selain berdiferensiasi mjd jar.asal,
dpt juga mjd jar.lain. Misal: stem sel otot jantung

Domain stem sel di berbagai jaringan. A, Sel stem epidermis terletak di bagian folikel yang
menonjol dan berfungsi sebagai sel stem untuk folikel rambut dan epidermis. B, Sel stem usus
terletak di dasar kriptus kolon, di atas sel Paneth. C, Sel stem hati (sel oval) terletak di kanal Hering
(tanda panah tebal), struktur yang menghubungkan duktulus empedu (tanda panah tipis) dengan
hepatosit parenkim. D, Sel stem kornea terletak di daerah limbus, antara konjungtiva dan kornea.

Diferensiasi sel mudigah dan regenerasi

jaringan oleh prekusor sumsum tulang.

Pertumbuhan Sel

Proliferasi proses yang diatur dengan ketat, melibatkan

sejumlah besar molekul dan jalur saling terkait.
Sejumlah besar polipeptida faktor pertumbuhan bekerja
pada sel, sebagian lagi pada sel-sel target tertentu.
Fungsi faktor pertumbuhan stimulasi:
Pertumbuhan sel membutuhkan faktor-faktor
pertumbuhan (growth factors)
proliferasi sel
pergerakan sel
Kontraktilitas
differensiasi
angiogenesis.

FAKTOR PERTUMBUHAN
Epidermal Growth Factor (EGF) &

Transforming Growth Factor- (TGF-)

Hepatocyte Growth Factor (HGF)
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Platelet Derived Growth Factor (PDGF)
Fobroblast Growth Factor (FGF)
TGF- & faktor pertumbuhan lain yg berhubungan

Growth Factors and Cytokines Involved in Regeneration

and Wound Healing.
Growth Factor
Epidermal growth

Symbol
EGF

Source
Platelets, macrophages,
saliva, urine, milk, plasma

Transforming growth factor

TGF-

Macrophages, T lymphocytes, Similar to EGF; stimulates replication of hepatocytes and most

keratinocytes, and many
epithelial cells
tissues

Heparin-binding EGF

HB-EGF

Macrophages, mesenchymal Keratinocyte replication

cells

Hepatocyte growth factor/scatter factor

HGF

Mesenchymal cells

Enhances proliferation of hepatocytes, epithelial cells, and endothelial

cells; increases cell motility, keratinocyte replication

Vascular endothelial cell growth factor (isoforms VEGF

A, B, C, D)

Many types of cells

Increases vascular permeability; mitogenic for endothelial cells (see

Table 3-3 ); angiogenesis

Platelet-derived growth factor (isoforms A, B, C, PDGF

D)

Platelets, macrophages,
endothelial cells,
keratinocytes, smooth muscle
cells

Chemotactic for PMNs, macrophages, fibroblasts, and smooth muscle

cells; activates PMNs, macrophages, and fibroblasts; mitogenic for
fibroblasts, endothelial cells, and smooth muscle cells; stimulates
production of MMPs, fibronectin, and HA; stimulates angiogenesis and
wound contraction

Fibroblast growth factor 1 (acidic), 2 (basic),

and family

Macrophages, mast cells, T

lymphocytes, endothelial
cells, fibroblasts

Chemotactic for fibroblasts; mitogenic for fibroblasts and

keratinocytes; stimulates keratinocyte migration, angiogenesis, wound
contraction, and matrix deposition

Transforming growth factor (isoforms 1, 2, 3); TGF-

other members of the family are BMPs and
activin

Platelets, T lymphocytes,
macrophages, endothelial
cells, keratinocytes, smooth
muscle cells, fibroblasts

Chemotactic for PMNs, macrophages, lymphocytes, fibroblasts, and

smooth muscle cells; stimulates TIMP synthesis, angiogenesis, and
fibroplasia; inhibits production of MMPs and keratinocyte
proliferation

Keratinocyte growth factor (also called FGF-7) KGF

Fibroblasts

Stimulates keratinocyte migration, proliferation, and differentiation

Tumor necrosis factor

Macrophages, mast cells, T

lymphocytes

Activates macrophages; regulates other cytokines; multiple functions

FGF

TNF

Functions
Mitogenic for keratinocytes and fibroblasts; stimulates keratinocyte
migration and granulation tissue formation

Mekanisme Signaling pd Pertumbuhan Sel

Faktor pertumbuhan + spesifik
sinyal ke sel target

Menstimulasi transkripsi gen

Mengatur masuknya sel kedalam siklus
sel dan pasasinya melalui berbagai tahapan siklus sel.

Sinyaling Autokrin
Sel berespons terhadap molekul sinyaling yang
diekskresikan oleh sel itu sendiri

3 model sinyaling

Sinyaling Parakrin
Sel menghasilkan ligand yang bekerja
pada sel target yang letaknya
berdekatan.

Sinyaling Endokrin
Hormon disintesa oleh organ endokrin & bekerja
pada sel target yang jauh dari tempat sintesanya

Mekanisme Penyembuhan
Penyembuhan penggantian jaringan atau sel yang mati

oleh jaringan yang sehat.

2 macam:
- Regenerasi parenkim Sel-sel yg rusak diganti oleh
sel parenkim yg sama.
- Penyembuhan dengan pembentukan jar. ikat Sel
yang rusak diganti dengan stroma jar. ikat
Penyembuhan dgn pembentukan jar. ikat :
- Proses penyembuhan jaringan dgn membentuk jar.
granulasi
- Penyembuhannya : Primer & Sekunder

Jaringan Granulasi
Jaringan ikat baru yang terbentuk karena

proliferasi fibroblast & sel endotel serta

pembentukan pembuluh darah baru & sel-sel
radang
Makroskopik:
. Seperti granula merah muda
. Granulosa Jaringan parut

 Jaringan parut / fibrosis

- Sel fibrosit
- Serabut kolagen
- Serabut elastis
- Pembuluh darah sedikit
Bila pembentukan kolagen berlebihan pada proses
penyembuhan jaringan ikat keloid
Pengembalian struktur normal pd penyembuhan jar.
ikat tergantung:
1. Jenis sel yg mengalami trauma.
2. Luas trauma, luasnya kerusakan jar. penyangga.

3. Sifat proliferasi jar. ikat dlm stroma.

ANGIOGENESIS

Penyembuhan Luka
Penyembuhan Primer
- Mis : luka operasi
- Luka steril
- Jaringan yang rusak sedikit dan teratur
- Penyembuhan jaringan ikat sedikit, sebagian
besar diganti oleh jaringan parenkim

Penyembuhan sekunder
- Mis : ulkus,abses,luka terkontaminasi & besar
- Penyembuhan jaringan ikat lebih banyak
- Menimbulkan kontraktur pada permukaan luka
- Waktu lebih lama

Penyembuhan luka dengan penyambungan primer

Hari I :
. Garis incisi diisi bekuan darah yang menutupi luka
. Reaksi radang akut disekeliling luka

Hari ke II
. Reepitelisasi permukaan luka
. Bekuan darah terdapat fibrin,merupakan kerangka bagi sel epitel
. Terjadi migrasi fibroblast dan sel endotel
. Setelah 40 jam luka ditutup epitel muda yang selanjutnya
berproliferasi membentuk epitel squamous

Hari ke III
. Netrofil ( sel radang akut ) diganti makrofag
yang bertugas memfagosit sel fibrin dan debris

Hari ke V
. Celah incisi di isi jaringan granulasi

Hari ke VII
. Celah incisi di isi serabut kolagen,luka ditutup
epidermis,pembuluh darah banyak

Minggu ke II
. Jaringan kolagen bertambah,fibroblast berproliferasi aktif
. Reaksi radang hampir hilang
Akhir minggu ke II
Jaringan parut telah terbentuk

Penyembuhan luka dengan

penyambungan sekunder
Pada luka irregular & terkontaminasi, ulkus abses
Proses lebih lama
Jaringan mati / nekrosis & exudat lebih banyak
Reaksi radang lebih padat
Terjadi kontraksi luka : kontraksi sel-sel fibroblast

dalam jaringan granulasi

Penyembuhan terbentuk jaringan parut yang luas
Hilangannya fungsi khas organ

Kekuatan Luka
Luka dijahit dgn cermat 70% kekuatan
dibandingkan kekuatan kulit yg tidak terluka
Jika jahitan dilepas, 1 minggu, kekuatan10%,
meningkat cepat selama 4 minggu berikutnya.
Pemulihan kekuatan peregangan sintesis
kolagen yg melebihi degradasinya selama 2
bulan pertama, dan olah perubahan struktural
kolagen.
Kekuatan luka 70-80% dari normal pada bulan
ke-3, tetapi biasanya tidak akan meningkat
melebihi angka tersebut.

PENYEMBUHAN LUKA YANG SUBOPTIMAL

Kekurangan formasi Skar (Deficient scar formation)
Pembentukan jaringan granulasi yg tidak adekuat /
tidak tersedianya ekstra selluler matriks
menyebabkan kurangnya skar yang terbentuk dgn
komplikasinya yaitu luka yang tidak tertutup (wound
dehiscence/scar splitting open).
Faktor sistemik yg menjadi predisposisi : defisiensi
metabolik, hipoproteinemia, kanker metastase

Ulserasi
Luka mengalami ulserasi supplai pembuluh
darah tidak adekuat selama penyembuhan. Mis:
luka di kaki pada vena varicose atau severe
atheroslerosis sering timbul ulserasi.
Perbedaan keloid dan skar hipertropi : lebih
tingginya tingkat sintesis kolagen dan rasio
komposisi kolagen tipe III dan tipe I.
Insiden dari keloid lebih banyak pada kulit
berwarna daripada pada kulit putih dan biasanya
bersifat herediter.

Kontraksi yang berlebihan

Pengurangan ukuran luka tergantung adanya
miofibroblast, perkembangan hubungan antar sel, &
sel-sel yang mendukung proses kontraksi
Kontraktur timbul pada luka dan jaringan dengan
deformitas berat. Bagian tubuh dengan kontraksi
minimal seperti palmar, telapak kaki dan bagian
anterior thoraks sering terjadi kontraktur.
Kontraktur sering pada luka bakar serius kesulitan
untuk menggerakkan sendi. Pada saluran cerna
dapat menyebabkan obstruksi jalannya makanan.

Regenerasi dan Penyembuhan yang berlebihan

Respon terhadap jejas yang berlebihan antara
lain adalah pyogenic granuloma.
Reaksinya local, persistent, pertumbuhan
berlebihan dari jaringan granulasi. Misalnya
terdapat pada transitional zone pada servik uteri
dan tempat lainnya.
Pyogenik granuloma adalah lesi transisional yang
menyerupai jarinngan granulasi tetapi hampir
menjadi neoplasma jinak.

Formasi Skar Berlebihan

Penyebaran matriks ekstra seluler yang
berlebihan, khususnya kolagen pada luka dapat
menimbulkan skar hipertrofi.
Keloid adalah skar hipertropi yang banyak dan
progressif pada sisi jejas dan timbul lagi setelah
eksisi.
Secara histology keduanya memperlihatkan
gambaran yang sama yaitu collagen bundle yang
banyak dan irregular, kapiler dan fibroblast

PENYEMBUHAN PADA ORGAN TUBUH TERTENTU

Penyembuhan Patah Tulang

Celah tulang di isi bekuan darah, dimulai jika fibrin

dibentuk jaringan granulasi.

Hari ke II dan III osteoblast & chondroblast
proliferasi
Akhir minggu I tbntk pulau-pulau tulang rawan di
dalam jaringan granulasi (prokalus).
Osteoblast di endosteum dan periosteum
membentuk osteoid ( jar. pembentuk tulang )
membentuk susunan jala osteoid yg melintasi
prokalus.

 Terjadi kalsifikasi progresif pada prokalus menjadi

kalus.
Kalus meliputi ruangan sumsum tulang &
periosteum selanjutnya kalus direabsorbsi oleh
osteoclast.
Pemulihan tercapai pada minggu 4 6, tgt lokasi
dan kondisi.
Faktor yang mempengaruhi :
. Pergerakan
. Jaringan lunak yang ada diantara ke dua ujung
tulang
. Ketidaklurusan letak tulang
. Infeksi
. Penyakit tulang yang sudah ada sebelumnya

Penyembuhan Hati
Sel hepatosit kemampuan regenerasi yg sangat

baik.
Arsitektur hati tidak dapat dibentuk kembali dengan
sempurna bila mengalami kerusakan berat.
Kegagalan memperbaiki arsitektur hati sirosis
hepatis.
Proliferasi hepatosit hepar yang sdg regenerasi
dimediasi oleh sitokin & faktor-faktor pertumbuhan.

Penyembuhan Ginjal
sel epitel ginjal dapat beregenerasi tapi

arsitekturnya tidak dapat di perbaiki

Kerusakan epitel tubulus akibat iskemia atau
toksin gagal ginjal klinis
Umumnya cukup banyak sel epitel yang masih
hidup dapat membentuk tubulus lagi sehingga
fungsi ginjal normal kembali.

Penyembuhan Otot
Serabut otot jantung & otot polos sel

permanen.
Kerusakan otot diganti jaringan parut.
Bila hanya protein kontraktil yang hilang masih
mungkin untuk mensintesis yang baru didalam
endomesium yang lama.
Otot volunter mempunyai kemampuan terbatas
untuk regenerasi dari sel satelit.

Jaringan Saraf
Regenerasi neuron efektif tidak dapat terjadi didalam SSP
Sel-sel glia dapat berproliferasi dalam merespons cedera

gliosis.
Bila saraf putus, bagian proximal axon degenerasi
sejauh 1-2 nodus.
Bagian distal alami degenerasi wallerian,diikuti dengan
proliferasi sel schwan untuk antisipasi pertumbuhan
kembali akson.
Bila saraf putus, ujung axon tidak berproliferasi dengan
teratur massa axon dan stroma Neuroma amputasi

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi

Penyembuhan
Faktor sistemik: Gizi, status metabolik, Status

sirkulasi, Hormon.
Faktor lokal: Infeksi, Faktor mekanis, Benda

asing, Ukuran, lokasi dan jenis luka.

Penyembuhan patah tulang.

Hematom pada tempat fraktur,memberi kerangka untuk penyembuhan yang kemudian
diganti oleh kalus,selanjutnya diganti oleh tulang lamelar,yang kemudian
mengalami remodeling untuk memperbaiki pola trabekuler yang normal dari tulang

Sirosis hepatis

Myocard infark

Scarred kidney

Perbaikan infark myocardium dengan pembentukan parut

A. Myocardium normal

B. Infark menimbulkan respon radang akut

dan diserang dari pereifer oleh neutrofil
yang melikuefikasi jaringan nekrotik

C. Masuknya makrofag dan jaringan granulasi yang

menghilangkan debris nekrotik dan menyebabkan
penggantian zona nekrotik dengan parut
D. Pembentukan parut