BAE.

Pembaruan dan Perbaikan faringan:

Regenerasi, Penyembuhan, dan Fibrosis

Perbaikan jaringan yang mengalami jejas atau mati sangat penting bagi
kelangsungan hidup. Begitu terjadi jejas, hospes meresponsnya dengan meng-
eliminasi agen penyebab jejas, mengisolasi kerusakan, dan mempersiapkan sel-
sel yang masih hidup untuk mengadakan replikasi.

Definisi
Penyembuhan (Healing\ Perbaikan yang meliputi kombinasi regenerasi dan
pengendapanjaringan ikat (fibrosis atau parut). Pembentukan parut (sikatriks)
l".iuai t"tit u jaringan tubuh secara intrinsik tidak mampu beregenerasi
(misalnya jantung, otak) dan jika kerangka jaringan ikat yang mendasarinya
mengalami disrupsi atau terjadi setelah eksudasi yang luas'
Regenlrasi pertumbuhan sel atau jaringan yang menggantikan struktur
yang hilang; umumnya regenerasi melibatkan proliferasi jenis sel yang sama
kendati sel-seI induk (slen cells) dapat berproliferasi dan berdiferensiasi untuk
menggantikan sel-sel yang mati. Regenerasi memerlukan kerangka jaringan
ikat yang utuh.
_

57
58 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

PENGENDALIAN PROLIFERASI SEL NORMAL DAN

PERTUMBUHAN JARINGAN
Populasi sel dalam jaringan tubuh orang dewasa diatur lewat proliferasi sel,
diferensiasi, dan kematian apoptotik dengan kecepatan relatif. Konsep umum
yang berkenaan dengan proliferasi sel:
o Proliferasi sel dapat melibatkan rangsangan fisiologik (misalnya hormonal)
atau patologik (misalnya jejas, gaya mekanik atau kematian sel).
. Proses ini dikontrol oleh sinyal yang dapat larut atau dimediasi-kontak.
. Sinyal dapat bersifat stimuiasi atau inhibisi.
. Peningkatan proliferasi se1 dapat disertai dengan pemendekan siklus sel
atau-yang paling penting-dengan perekrutan sel-sel yang inaktif ke dalam
siklus sel.

Aktivitas Prol iferasi Jaringan

Siklus sel terdiri dari fase G, (prasintesis), S (sintesis DNA), G, (pramitosis)
dan M (mitosis); sel-sel inaktif yang berada dalam keadaan fisiologik disebut Go

ffi
pensecekan

Duptikasi
Duplikasi kromosoLd#
kromosom - *."*.b* * ^";x:#i!;!i#
ftheckpoint G2/M)

'*:if,'":r"!f\r^
(c t
h e c kp o i n C IZS)
7#ffi
-.__{f
Titik
restnksil_l,In STKLL
''sEl*
SEL
W
h ffi#,
Duplikasi

GAMBAR 3-1 Tanda petuniuk pada siklus sel. Cambar ini memperlihatkan fase-fase siklus sel (Co,
!,, C,; S dan M), lokasi titik restriksi G, dan checkpoint Gr/S serta GrlM. Sel-sel dari jaringan yang
labil seperti epidermis dan traktus gastrointestinal dapat mendaur secara berkesinambungan; sel-sel
yang stabil seperti hepatosit bersifat inaktiftetapi dapat memasuki siklus sel; sel-sel yang permanen
seperti neuron dan miosit kardiak tidak mempunyai kemampuan untuk beregenerasi (Dimodifikasi
dari Pollard TD, Earnshaw WC: Cell Biology. Philadelphia, WB Saunders, 2002.)
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 59

(Gambar 3-1). Meskipun sebagian besar jaringan tersusun terutama dari sel-sel
dalam Go (yang secara berkala memasuki siklus sel), terdapat juga kombinasi sel-
sel yang"selalu membelah, sel-sel yang mengadakan diferensiasi akhir dan sel-
sel induk. Jaringan tubuh dibagi menjadi tiga kelompok menurut kemampuan
proliferasinya:
. Sel yang terus-meneruE membelah (labil): sel-seI ini berproliferasi sepanjang
hidupnya dan menggantikan sel-sel yang rusak (misalnya, sel-sei epitel
permukaan dan sel-sel hematopoisis sumsum tulang). Biasanya, sel-sel
matur berasal dari sel-sel induh (71hat bawah) dengan kemampuan yang tidak
terbatas untuk beregenerasi dan dengan kemampuan yang beragam untuk
berdiferensiasi.
. sel inahtif (stabil): sel-sel ini normalnya terlibat dalam proses replikasi
tingkat-rendah tetapi mampu melakukan pembelahan cepat ketika merespons
,urrgrurrgur, (misalnya, sel-sel hati, ginjal, fibroblas, otot polos dan sel-sel
endotel).
. SeI yang tidak membelah (permanen): sel-sel ini tidak dapat melakukan
pembelahan dalam kehidupan pascakelahiran (misalnya sel-sel neuron' otot
skeletal dan otot jantung).

Sel lnduk
Sel induk (stem cells) ditandai oleh hemampuan memperbarui-diri yang
berkepanjangan dan replihasi asimetrih (yaitu, pada pembelahan tiap sel, sel
yang satu tetap mempertahankan kemampuan memperbarui diri sementara sel
yang lain menjadi sel matur yang tidak membelah iagi).

Sel Induk Embrionik

sel-sel induk yang pleuripoten dapat berdiferensiasi menjadi setiap tipe
jaringan tubuh. Sei-sel embrionik (ES) yang terpisah dengan sel-sel blastokista
yu.rg to"-rl dapat dipertahankan sebagai garis sel yang tidak berdiferensiasi
utuu diirrd.,k*i untuk mengadakan diferensiasi di sepanjang garis turunan sel.
SeI-sel ES:
. Digunakan untuk mengenali sinyal yang diperlukan bagi diferensiasi jaringan
yang normal.
. Penting dalam menghasilkan hewan yang secara kongenital kekurangan gen
tertentu (hnochout) lewat inaktivasi atau penghapusan sebuah gen dalam
sel ES dan kemudian penyatuan sel ES yang sudah dimodifikasi ke dalam
blastokista yang tengah berkembang'
. Potensial untuk dimanfaatkan dalam mereproduksi organ-organ tubuh yang
rusak.

Sel lnduk Dewasa

Sejumlah kecil sel reservoir dalam jaringan tubuh dewasa yang normal
terdapat di dalam niches yang unik untuk setiap jaringan (misalnya bagian
menggelembung pada folikel rambut); bila dibandingkan dengan sel-sel induk
embrionik, sel-sel ini niemiliki kemampuan berdiferensiasi yang lebih terbatas
dan cenderung spesifik mengikuti garis-keturunannya. walaupun demikian, sel-
60 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

sel induk clewasa dengan potensi diferensiasi yang relatif luas terdapat dalam
sumsum tulang dan dalam sel induhjaringan di luar sumsum tulang.
. Sumsum tulang berisikan sel-sel induh hematopoietih (HSCs; hematopoietic
stem cells) yang dapat melakukan regenerasi semua unsur sel dalam darah;
sumsum tulang juga mengandung sel-sel stroma multipotensial (yang dapat
melakukan diferensiasi seperti misalnya menjadi tulang, kartilago, Iemak
atau otot).
. Sel-sel induk hematopoietik (mesodermal lineage cells) mampr berdiferensiasi
menjadi neuron (ektoderm), hepatosit (endoderm) dan keturunan sel dewasa
Iainnya; kemampuan ini dinamakan transdiferensiasi.
. Sel-sel induk dapat pula menyatu dengan sel-sel hospes dan memindahkan
material genetik sehingga timbul kesan (paIsu) transdiferensiasi.
. Meskipun memiliki plastisitas (keluasan potensi diferensiasi) yang me-
ngesankan, namun sel-se1 induk hematopoietik tidak memberikan kontribusi
yang signifikan kepada homeostasis jaringan normal atau kepada pergantian
jaringan yang mengalami jejas: peranannya mungkin terletak dalam produksi
lokal faktor pertumbuhan untuk meningkatkan kesembuhan.
. Sel-sel progenitor dewasa yang multipoten (M.4PCs; multipotent adult
progenitor cells) juga ditemukan dalam sumsum tulang dan berbagai lokasi
jaringan lainnya (misalnya otak, kulit, otot); sel-sel ini berproliferasi dalam
media kultur tanpa menunjukkan senesensi dan memiliki kemampuan
tumbuh-kembang yang luas.

Peranan Sel lnduk dalam Homeostasis Jaringan

Sel-sel induk jaringan secara tipikal bertanggung jawab atas pembentukan
sel-sel matur organ tubuh tempat sel-seI tersebut terdapat, dan dengan demikian
sel-se1 induk jaringan akan mempertahankan homeostasis jaringan yang normal;
sel-sel ini juga memiliki potensi yang beragam untuk berdiferensiasi secara lebih
luas dan melaksanakan repopulasi jaringan sesudah terjadinya jejas.
. Epitel: Sebagian besar permukaan epitel (misalnya kulit, membran mukosa,
traktus gastrointestinai) secara konstan dipertahankan oleh sel-sel induk
dengan perangkat differentiation lineage yang berbeda-beda. Sel-sel yang
sudah mencapai diferensiasi terminal tidak dapat lagi membelah dan terus
terlepas pada permukaan eksternal. Sesudah jejas, sel-sei induk dapat
melakukan repopulasi jaringan.
c Hati: Sel-sel induk hati berada di dalam kanalis Hering (sambungan antara
hepatosit dan sistem saluran empedu) dan akan menghasilkan sel-sel oual
dengan kemampuan untuk membentuk hepatosit atau epitel bilier. Sel-sel
tersebut secara tipikal hanya aktif jika proliferasi hepatosit yang langsung
tidak mungkin terjadi (misalnya pada gagal hati fulminan).
. Otah: Waiaupun neuron merupakan prototipe sel permanen yang tidak dapat
membelah, sel-sel induh neural Letap ada dan bahkan dapat berintegrasi ke
dalam berbagai iintasan saraf. Peranan fungsionalnya tidak diketahui.
. Otot lurih: Miosit dalam otot lurik skeletal dan otot jantung tidak dapat
berproliferasi; regenerasi otot skeletal yang jejas akan diselesaikan oleh
proliferasi sel-sel satelit, yaitu suatu depot sel induk dalam otot orang dewasa.
Jiha sel-sel yang serupa terdapat di dalam otot jantung (kontroversial), maka
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 51

sel-sel tersebut tidak memberikan kontribusi dalam tarafyang signifikan pada

regenerasi miokardium (misalnya sesudah infark jantung).

Faktor Pertumbuhan
Sejumiah besar faktor pertumbuhan sudah diketahui; sebagian di antaranya
bekerja pada berbagai tipe sel sementara sebagian lainnya memiliki target sel
yang terbatas. Di samping menstimulasi proliferasi, faktor pertumbuhan dapat
pula memengaruhi gerakan sel, kontraktilitas, diferensiasi dan angiogenesis-
semua ini merupakan proses yang penting dalam penyembukan luka (lihat
teks berikutnya). Faktor pertumbuhan yang penting dalam regenerasi dan
penyembuhan luka dirangkum dalam Tabel 3-1:
. Epidermal growth factor (EGF) dan transforming growth factor-a (TGF'
cr) memiliki homoiogi yang luas dan memberikan efeknya terutama lewat
pengikatan dengan reseptor EGF yang sama (EGFR1 atau ERB 81) suatu
molekul transmembran dengan aktivitas tirosin kinase intrinsik. Faktor
pertumbuhan epidermis ini bersifat mitogenik untuk sel-sel epitel, hepatosit
dan fibroblas.
c Hepatocyte growthfactor (HGF) dihasilkan oleh sel-sel fibrobias, seI-se] endotel,
dan hepatosit. Faktor pertumbuhan hepatosit memiliki efek mitogenik pada
di samping dapat meningkatkan perkembangan
sebagian besar sel epitel
embrio. Reseptor HGF (produk proto-onkogen c-MET) memperlihatkan
overekspresi pada banyak tumor.
. Vascular endothelial growth factor (VEGF) merupakan famili protein yang
meningkatkan pembentukan pembuluh darah dalam perkembangan awal
(uashulogenesis) dan memainkan peranan sentral dalam pertumbuhan
pembuluh darah yang baru pada orang clewasa (angiogenesis); faktor
pertumbuhan ini terutama penting dalam proses angiogenesis yang berkaitan
dengan keadaan inflamasi kronik dan kesembuhan luka. Anggota VEGF
bekerja lewat pengikatannya pada reseptor dengan aktivitas tirosin kinase
intrinsik (VEGFRI-VEGFR3); VEGFR2 diekspresikan oleh sel-sel endotel
dan merupakan reseptor utama untuk vaskulogenesis/angiogenesis. VEGF-
C dan -D terikat pada VEGFR3 untuk menginduksi proliferasi endotel
(limfangiogenesis).
. Platelet-deriued growth factor (PDGF) merupakan famili protein yang
ditemukan dalam granula-cr trombosit tetapi juga dibuat oleh sel-sel endotel,
makrofag dan sel-sel otot polos. Melalui pengikatan pada reseptor-ct atau -B
yang berbeda, PDGF menyebabkan migrasi dan proliferasi fibroblas, monosit
dan sel-sel otot po)os.
. Fibroblas growth factors (FGFs) merupakan famiii faktor pertumbuhan yang
meiiputi bentuk asam dan alkali; faktor pertumbuhan ini disekresikan oleh
se1 yang sangat beragam dan terikat pada matriks ekstrasel heparan sulfat
untuk membentuk reservoir faktor inaktif. Khususnya FGF yang aikalis
memiliki kemampuan untuk menginduksi semua tahap yang diperlukan
bagi angiogenesis (Iihat bawah), dan anggota FGF terutama terlibat dalam
perbaikan luka, perkembangan jaringan serta hematopoiesis'
. TGF-P termasuk ke dalam famtli growth factors yang besar dengan sejumlah
fungsi yang kisarannya luas. TGF-B yang dihasilkan oleh berbagai tipe sel
62 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

(khususnya sel-sel makrofag) merupakan inhibitor pertumbuhirn bagi sebagian

besar sel epitel (ewat reseptor kinase yang melakukan fosforilasi faktor
transkripsi sitoplasma Smad), dan memiliki efek anti-inflamasi yang poten.
Faktor pertumbuhan ini juga menigkatkan fibrosis dengan menstimulasi
kemotaksis fibroblas, proliferasi, serta sintesis matriks ekstrasel dan dengan
menghambat penguraian kolagen.
Sitohin terutama penting sebagai mediator respons imun dan inflamasi (Bab
6); namun demikian, terdapat juga banyak sitokin yang memiliki aktivitas-
peningkat pertumbuhan.

Mekanisme Penghantaran Sinyal pada Pertumbuhan Sel

Ligan faktor: pertumbuhan akan terikat pada reseptor sel target yang spesifik;
Iigasi reseptor mentransmisikan sinyal intrasel untuk menginduksi transkripsi
gen dan meningkatkan entri ke dalam siklus sel. Skema penghantaran sinyal
intrasel yang umum terdapat adalah:
. Autokrin: SeI merespons substansi yang menghantarkan sinyal dan dihasilkan
oleh sel itu sendiri.
. Parakrin: Sel menghasilkan substansi yang mempengaruhi sel target yang
ada di dekatnya.
. Endohrin: SeI mensintesis hormon yang beredar dalam darah untuk bekerja
pada sasaran yang jauh letaknya.

Tinjauan tentang Resepfor dan Lintasan Hantaran Sinyal

Skema lintasan yang digunakan oleh interaksi ligan dan reseptor untuk
menghantarkan sinyal-sinyal intrasel dimuat dalam Gambar 3-2. Interaksi
reseptor-ligan secara khas menginduksi dimerisasi atau trimerisasi reseptor
yang kemudian menghantarkan sebuah sinyal; molekul-molekul reseptor tunggal
dapat pula menghantarkan sinyal tetapi biasanya hanya sesudah terjadinya
rekrutmen protein adapter sistolik sekunder. Secara sederhana, penghantaran
sinyal (konversi rangsangan ekstrasel menjadi kejadian intrasel) terjadi lewat
pembentukan rangkaian protein kinase yang melaksanakan masuknya sinyal
ke dalam siklus sel.
o Reseptor dengan ahtiuitas kinase intrinsift: Sebagian besar reseptor faktor
pertumbuhan (misalnya PDGFR, EGFR, FGFR) memiliki aktivitas tirosin
kinase intrinsik yang diaktifkan setelah terjadinya pengikatan ligan. Enzim-
enzim kinase yang sudah diaktifkan tersebut kemudian melakukan fosforilasi
molekul efektor sebelah hilir yang membuat molekul tersebut diakti{kan.
Fosforilasi reseptor tirosin juga memungkinkan docking dan aktivasi berbagai
protein sitosol yang meliputi protein dalam lintasan signaling Ras, lintasan
fosfoinositida-3 (Pl-3)-kinase, fosfolipase Cy (PLCy) dalam lintasan protein
kinase C, dan anggota famili Src dari enzim kinase.
. Ras aktif berikatan pada Raf yang akan memfosforilasi famili protein kinase
yang diaktifkan mitogen (1\4AP).
. Lintasan PI 3 mengaktifkan serangkaian enzim kinase yang meliputi Akt
sehingga akhirnya terjadi kelangsungan hidup sel.
. Aktivasi PLCy menyebabkan produksi inositol 1,4,5-trifosfat (IPr) vans
diikuti oleh pelepasan kalsium dari retikulum endoplasma, dan pembentukan
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 63

-q
.=:(:;
3 S P**., €i.-
Z =i i €s
1
E-tFs
li=i
;r ;;i :=+ a
'tt
N
_v.
ft I
r-{ :Y -:i; *
; c;=E=E=
=i ltf
=
-J
C
d
:E:ig5+
s}ii'.n;=
:[i E

x t = E +E:+tEj =*€ iI
*-.o E
=c
f
;=i tu
E _: = i+iEii"L
js;EF^=h E3i
_o
E
j;= ;
s-j iE 3
c)
c E =i, +ii
erPp'-f: Eg[ *5 =eEt7f
c)
o-
€+E = :
C
:5r z 4 $€Bb;sE SPs ;
-o
.;
.g ;i, i i ;-;iiE;t ==a
iE F ', E ;=1;ziz+ z17 €:
;;_= s_E F;]EH5+F r:t !
c)
c
CJ
bo
:ip -L r
=-1
=>Ezi =-: =;'sl
O
M.
E
d
i e= I
+=iE F: r E i
=;z'tl===
Ei++Z
=:=Y
;
G
-o =iE ==',,-
E;:;
€
d
€
qf ;* =r, E= E E<.i= 3=. E

=
(J
F U o c ! o.=
00 F -; j t+l j o o
c I + + !: F.= !
C
(!
t
j:= ;=' ;€t =.:€
* O i
-"r @o ! @
7 7 ! o -=. : E
C
-v
o
t -

{ E;;
= la t - =:=
a;
c -
o;.L
Iz=.
- -t=
;
.'9o
Ec:
-*
a

.= A
- === i
-q =cI c 9- - ; c 6
;- >. - qa
=E O
E
;. "r! { =;-"E ol! i_e-
:{
u^)
C 3 p €:: _!€=* :q: !i_5
a
rj
d
-o
c(!
so
E
!

F
tr
c ;i+i
i*-E;>F;
: EE=. +-'€ 5rr 2

=
-o
E
=
(-)
E
.E g pe!
U--o
H F p g
o-
o r --i=r3 ?a :E
I :5== c!9
-Y
I
d
m
i-E:Ei;ri: s": s!*i€
$5rEE=:i:- ib; gt::;
a=
o.9

ii-=:
T
J
4
o
F
a
.!* €:air;ir*5
=ii:iil=:::
irgitds E!* €!:== F.*;
o
I
64 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

o
o
a
€
.S
I
I

-)Z
:
o

J= o-_
C
cU
_.c =
!_
=
_o C
o
E a
c) 3
<
CJ F
o-
c <
-o I
o_
cU
C
c) '6
C o
c)
0'l)
o
o
CJ
e. o
E
E
6 4
CU
-o @ c6
4 d-
€ ..! .i:,t:.r:rF,: .* 1l, ,,,,
= I * F',*
l
.9
F
CJ

oo
E B JI
=a
o(,

th *E
C .!2
=
E= s O!i

s*," E F=
c E
;q _'u
9.: =I
!
o
.= -E
E s aB
*E €a .=
tt)
hi{ an oi- - E YrO
c
c!
-o €F € €.;-F, E -s
r d s i:.= t
C
cg
q- G d ": L 2E
t-
_.c .o
5 .-o
FO
_a
E
: :::::
,l*,1'
:::: :E
=: :::
.=c
,,r u :Z:
= a1 : : L

CJ
o- NR'E
::e} l'r'. :L::
,rS,,,
:r: :
::r'
ESI
oo>
o -qg "::..".,5}::,,:
-:Z
(g :1
a6
.r:
l! -= d
bo
Ebc
:=q't o r,
+> L i Q I=
=3 P
Jf, *" r0l
I E::,:.
u'-
o{ t<! ! jg -- d o
<Cg :F: s,,:r:.
F< 6U
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 55

Faktor pertumbuhan Sitokin

Reseptor
Reseptor dengan
a Tujuh reseptor # tanpa
transmembran aktivitas
aktivitas tirosin terangkai-protein G tirosin
kinase intrinsik kinase
ik

Pt3 kiri?se I PL9* prffiffit"i" 6 li..nx'

PKBlAkt Ras/Raf Pelepasan lP3cAMP $lAIs

\
Ranqkaian caz'
,"'"fu""n I
Efek
fosf6rilasi I multiPel
(inase
MAP-kinase E{et<
Efek II
\ multipel I
\" i*l
Aktivasi faktor transkriPsi
GAMBAR 3-2 Contoh-contoh sistem penghantaran sinyal yang memerlukan reseptor permukaan
sel. yang tampak cli sini adalah reseptor dengan atau tanpa aktivitas kinase intrinsik, dan tuiuh buah
rp\eplor -ran\mpmbran rang lerangkri protpin C

diasilgliserol dengan aktivasi protein kinase C (serta fosforilasi protein

tambahan).
o Reseptor tanpa ahtiuitas protein kinase: Reseptor ini berkaitan dengan protein
kinase sitosol dan pengaktifan enzim tersebut. Sebagai contoh, cytoplasmir:
Janus hinases (JAKs) mengikat reseptor yang aktif pada sTATs di sebelah
hilir (sTAT = signal transduction and actiuation of transcription) yang berj alan
bolak-balik di dalam nukleus dan mengaktifkan transkripsi gen'
o Reseptor yang terkait dengan protein G; Reseptor ini (ada > 1500 jenis yang
dideskripsikan sampai saat ini) semuanya mengandung tujuh rentang
transmembran; reseptor tersebut meliputi reseptor kemokin (Bab 2) di samping
reseptor untuk epinefrin dan glukagon. Pengikatan ligan mengaktifkan
kompieks protein G yang menghantarkan sinyal dan menghasilkan second
messenger sekunder intrasel; yang meliputi kalsium dan 3',5'-siklik adenosin
monofosfat (cAMP).
c untuk reseptor ini bersifat lipofilik dan
Reseptor hormon steroid.: Ligan
karenanya akan berdifusi langsung lewat membran plasma; reseptor
56 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

merupakan faktor transkripsi intranukleus yang khas dan diakti{kan oleh

pengikatan ligan.

Faktor Transkripsi
Faktor transkripsi meliputi produk gen yang meningkatkan pertumbuhan
(misalnya c-MYC sefta c-JUI{1 dan gen yang menghambat siklus sel (misalnya
p53); faktor ini memiliki bentuk modular dengan domain terpisah untuk
pengikatan DNA dan regulasi transkripsional. Hasil akhir sebagian besar
penghantaran sinyal adalah perubahan transkripsi gen yang digerakkan oleh
perubahan pada aktivitas faktor transkripsi. Secara umum,. respons cepat yang
dibutuhkan oleh penghantaran sinyal sel tidak memungkinkan sintesis faktor
transkripsi yang baru, tetapi lebih bergantung pada modifikasi pasca-translasi
yang memungkinkan migrasi faktor transkripsi ke dalam nukleus. Modifikasi
meliputi dimerisasi, fosforilasi atau peiepasan inhibitor yang terikat secara
konstitutif.

Sik/us Se/ dan Pengaturan Proliferasi Sel

Umumnya, proliferasi sel distimulasi oleh beberapa kombinasi faktor-faktor
pertumbuhan yang dapat larut dan penghantaran sinyal dari komponen matriks
ekstrasel. Rincian regulasi siklus sel dibahas pada Bab 7 dalam konteks penyakit
kanker; hal-hal yang terjadi dalam siklus sel Qihat Gambar 3-3 dalam buku
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, edisi ke-7) meliputi:
. Rangkaian lintasan fosforilasi protein yang melibatkan sihlin dan hinase yang
bergantung sihlin (CDKs). CDK merupakan protein kinase yang diekspresikan
secara konstitusi dan hanya menjadi aktif setelah terbentuk kompleks dengan
senyawa siklin tertentu. Siklin merupakan protein pengatur yang kadarnya
turun naik selama siklus sel.
. Kombinasi siklin dan CDK yang berbeda menyertai setiap lronsisi yang
penting dalam siklus sel. Sebagai contoh, transisi Gr/S merupakan titik
restriksi yang kritis karena sel harus membuat komitmen penting sumber-
sumber sel untuk replikasi DNA-nya. Kompleks siklin-CDK mengatur siklus
sel melalui fosforilasi berbagai protein sasaran (misalnya protein yang terlibat
dalam inisiasi replikasi DNA atau pembentukan kumparan mitosis). Kompleks
siklin-CDK diregulasi lewat katabolisme atau lewat pengikatan inhibitor
CDK.
. Checkpoints memberikan mekanisme pengawasan untuk menjamin agar
transisi yang sangat menentukan dalam siklus sel tersebut terjadi dengan
urutan yang benar dan kejadian yang penting diselesaikan dengan mematuhi
urutan tersebut. Sebagai contoh, gen supresor tumor p53 akan diaktilkan
sebagai respons terhadap kerusakan DNA dan menghambat progresi lebih
lanjut melalui siklus sel dengan meningkatkan ekspresi inhibitor CDK
(keadaan ini bahkan dapat menginduksi apoptosis).

MEKANISME REGENERASI JARINCAN

Binatang amfibi memiliki kemampuan regenerasi yang menakjubkan dan
kemampuan ini dimilikinya karena sel-selnya yang inaktif ftahkan miosit
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 67

kardiak sekalipun) dapat masuk kembali ke dalam siklus sel, dan diferensiasi
sel induk yang efisien akan terjadi di daerah jejas. Hewan marnalia (sayangnya)
kurang mempunyai kemampuan ini dan regenerasi di jaringan tubuh yang
rusak sebagian besar hanya berupa pertumbuhan kompensasi yang melibatkan
hipertrofi dan hiperplasia sel; keadaan ini biasanya akan memulihkan
kemampuan fungsional, tetapi tidak sela1u mengembalikan bentuk anatomi yang
semula. Ketidakadekuatan regenerasi jaringan pada mamalia disebabkan oleh
respons fibroproliferasi yang cepat dan pembentukan parut sesudah terjadinya
Iuka. Meskipun sebagian jaringan tubuh manusia dewasa dapat melakukan
regenerasi hingga taraf yang signifikan (misalnya hiperplasia hati yang bersifat
kompensasi), namun organ-organ lainnya (ginjal, pankreas, kelenjar adrenal,
tiroid dan paru) memiliki kemampuan regenerasi yang sangat terbatas setelah
beberapa tahun pertama usia kehidupan. Jadi, karena ginjal orang dewasa tidak
dapat membuat nefron yang baru, pertumbuhan ginjal yang tersisa sesudah
neirektomi unilateral meliputi hipertrofi nefron dan reflikasi epitel tubulus yang
terbatas. Regenerasi sel-sel p pankreas meliputi diferensiasi sel-sel induk atau
transdiferensiasi sel-sel duktus pankreas. Regenerasi hati sesudah hepatektomi
parsial meliputi replikasi se1-sel yang matur tanpa partisipasi sel induk'

MATRIKS EKSTRASEL DAN INTERAKSI SEI-MATRIKS

Matriks ekstrasel mempengaruhi secara nyata pertumbuhan dan fungsi sel;
matriks ekstrasel terdiri atas protein struktural fbroso (misalnya kolagen) dan
glikoprotein adhesif yang terbenam dalam gel proteoglihan setta hialuronan.
Makromolekul ini terakit menjadi sqatu matrihs interstisial yang terdapat di
dalam ruang antar-sel atau menjadi membran basalis yang berdekatan dengan
membran plasma sel.

Kolagen
Protein jaringan ikat ini niemberikan kekuatan menghadapi regangan'
Umumnya, paling tidak beberapa bagian pada setiap molekul kolagen tersusun
dari pilinan heliks rangkap-tiga dari tiga rantai polipeptida yang masing-masing
memiliki rangkaian-berulang glisin primer-X-Y (X dan Y adalah asam amino
apapun). Paling sedikit terdapat 27 tipe kolagen (Tabel 3-2). Tipe I, II, III, V dan
XI merupakan kolagen fibrilar dan terdapat dalam jumlah yang paling banyak;
kolagen pada kulit dan tulang terutama merupakan tipe I, sementara kolagen
dalam kartilago terutama merupakan tipe II. Tipe IV membentuk selubung
daripada fibril clan merupakan kolagen utama yang ditemukan dalam membran
basalis (MB). Tipe kolagen lain dapat membentuk jaringan matriks ekstrasel
atau turut serta dalam pengikatan sel.
Prokolagen d.isintesis sebagai rantai o yang diikuti oieh hidroksilasi enzimatik
prolin dan lisin. Ketiga rantai tersebut kemudian mensejajarkan dirinya untuk
membentuk heliks rangkap-tiga dan produk ini disekresikan. Dalam ruang
ekstrasel, fragmen terminal-c dan -N yang globular dipecah lewat proteolisis,
dan lisin oksidase (yang aktivitas enzimatiknya bergantung pada vitamin C)
akan mengoksidasi lisin serta hidroksilisin yang memungkinkan pengikatan-
silang antar-rantai dan menstabilkan fibril tersebut.
68 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

TABEL3-2 Tipetipe Utama Kolagen, Distribusi Jaringan dan Kelainan

Cenetik
Tipe Kolagen Distribusi laringan Kelainan Genetik

Kolagen Fibrilar

| , ' Terdapat d,i, mana:ftana dalafi i*ringan,.. Osteogenesis imperfekra ,

:: : ::: :r: :r r, : , SindrOm Ehlers,Danlos*tip€ artrcts

kal az ia

ll " ' Ka*ilago, diskus interveriebtalis, korpr+s 'Akondrogenesis tiBe ll, sindrom
' , vilreur :, 'displasia spondiloepi{iseal '
lli :: ,ri O,rggri Lrerongga.jaringan lunak Sindrorn [hlers-Danloi vaskular
V : ", ,
Jaringan.lunak, pem'Lruluh darah, '.,' , Sindrom thler+Danlos klasik
',:

Xl . Kartilago, korpusvitreus Sindromstickler

Kolaxe*Membrau,g;s;[h] :

lV ., , Membran basalis lSindrom Alport ,

Kolagen lainnya

Vl : ,, Terdapal,di mana.mana di dalam mik' . Miopati Bethlem

::: rofilxif,
Vlf r :r:: Filiril pengikat pada sambsngan dermis- lpid€molisis distrofik bulosa,,
: r': I .cpidermis,,
lX ,: Kartilago, diskus intervertetrralis
r Displasia epifisis yaag multip€l
XVll ,, Kolagen transmembran pada sel-sel : Epidermolisis generatisata atro-fit,
.'', epidermis
Xv dan:Xvlil Kolagen petnllentul<:endostalin".sel-;.ei :,. Sindrsm (nolllqch {kolagen tipe, l

endotel xvllll
Courtesy o{ Dr. Peter H. Byers, Department of Pathology, University of Washington, Seattle, WA.

Elastin, Fibrilin dan Serat Elastik (hal. 10a)

Elastin memberikan elastisitas kepada matriks ekstrase] (kemampuan
meregang dan kembali). Serat-serat elastik terdiri atas inti sentt:al elastin
dengan bangunan-sementara jaringan fibrilin yang merupakan glikoprotein 350-
kD. Defek bawaan pada fibrilin (misalnya pada sindrom Marfan) mengakibatkan
pembentukan serat-serat elastik yang abnormal (Bab 5).

Protein Adhesi Sel

Protein ini dikiasikasikan menjadi empat famili pentin g: famili imunoglobulin,
kadherin, integrin, dan selehtin. Dalam membran sel, protein adhesi sei bekerja
sebagai reseptor yang mengikat molekul-molekirl yang sama atau berbeda dalam
sel-sel lainnya. Kadherin dan integrin merupakan protein transmembran yang
mengikat permukaan sel (dan dengan sendirinya membran ekstrasel) pada
sitoskeleton intrasel.
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 69

. Kad.herin (> 90 tipe!) memediasi interaksi yang bergantung-kalsium (calcium'

depenclent interaction) dengan kadherin pada sel-sel di dekatnya dan
berinteraksi dengan sitoskeleton \ewal hatenin; kadherin mengikat p-katenin
yang terikat dengan a-katenin yang terhubung dengan aktin. Interaksi antar-
,eI yu"g diantarai melalui kadherin dan katenin memainkan peranan penting
dalam motilitas dan diferensiasi sel; mereka juga bertanggung jawab atas
,,inhibisi kontak" untuk menghambat proliferasi sel yang terjadi ketika sel-sel
saling bersentuhan. Mutasi p-katenin terlibat dalam karsinogenesis (Bab 7).
. Integrin turut berpartisipasi dalam adhesi antar-sel di samping dalam adhesi
derrgan matriks ekstrasel lewat pengikatan pada fibronektin dan laminin.
. Fibionehtin terikat pada banyak molekul (misalnya kolagen, fibrin,
proteoglikan, dan reseptor permukaan sel). Penjaiinan yang silih berganti
ialternate splicing) pada *RNA fibronektin menghasilkan fibronektin
jaringan (yang membentuk agregat fibrilar pada tempat penyembuhan luka)
atau fibronektin plasma (yang membentuk bekuan darah pada luka yang
mendahului pengendapan matriks ekstrasel).
. Laminin meiupakan giikoprotein yang paling berlimpah di dalam membran
basalis. Protein ini memiliki domain pengikatan untuk matriks ekstrasel
maupun reseptor permukaan sel.
. Pengikatan ligan pada integrin menyebabkan pengelompokan dan
pembentukan kompleks adhesi fokal; kejadian ini berfungsi sebagai reseptor
yang teraktivasi untuk memicu lintasan penghantaran sinyal ftanyak reseptor
yu.tg turnu digunakan oleh faktor-faktor pertumbuhan yang dapat larut di
ialam Gambar 3-2). Terdapat tumpang tindih fungsional antara penyampaian
sinyal oleh integrin reseptor faktor pertumbuhan; keduanya menghantarkan
isyarat iingkungan agar sel berintegrasi untuk mengatur proliferasi, apoptosis
atau diferensiasi.
. Molekul adhesi penting lainnya yang disekresikan adalah:
SpARC (secretei protein acid.ic and rich in cysteine) yang juga dikenai dengan
rlama osteonehtin; tttltit memberikan kontribusinya kepada remodeling
j aringan pasca-j ej as dan merupakan inhibitor angiogenesis'
Tiombosponclin yartg merupakan famili protein multifungsional yang
berukuran besar; sebagian molekul protein ini menghambat angiogenesis.
osteopontin yang mengatur kalsifikasi dan juga memediasi mi.grasi leukosit.
Tenaiin,proiein multimerik berukuran besar yang terlibat dalam morfogenesis
dan adhesi sel.

Proteoglikan dan Asam Hialuronat

Komponen matriks ekstrasel ini memiliki sebuah protein inti yang terikat pada
satu aiau lebih poiisakarida yan! disebut glikosaminoglihan-suait polimer
berulang yang panja.rg dari disakarida yang sudah termodifikasi (misalnya
h"parur, ,..lfui). Proteoglikan dapat pula berupa protein membran yang integral
(m-isalnya sindehan). Hialuronan merupakan molekul protein berukuran besar
i"rrgurr'banyak ulangan disakarida; molekul protein ini berfungsi sebagai
ligan untuk reseptor permukaan se1 dan protein inti lainnya. Hialuronan akan
m-engikat sejumlah besar air sehingga memberikan turgornya kepada matriks
ekstrasel dan kemampuan untuk bertahan terhadap kompresi'
70 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

PERBAIKAN MELATUI PENYEMBUHAN, PEMBENTUKAN PARUT,

DAN FIBROSIS
Sesudah jejas, j aringan tubuh dapat beregenerasi atau mengalami kesembuhan.
Regenerasi meliputi restitusi jaringan yang identik dengan jaringan yang
hilang akibat jejas; kesembuhan merupakan respons fibroproiiferasi yang
lebih membentuk "bercak-bercak kesembuhan" ketimbang memulihkan suatu
jaringan. Sebagian jaringan dapat mengalami rekonstitusi total sesudah jejas
(misainya tulang sesudah fraktur atau epitel sesudah terjadi luka kulit yang
superfisial). Bagi jaringan tubuh yang tidak mampu beregenerasi, perbaikan
akan dilaksanakan lewat pengendapan matriks ekstrasel sehingga terbentuk
jaringan parul. Jika kerusakannya terus berlangsung, inflamasi menjadi kronik
dan kerusakan serta perbaikan jaringan dapat terjadi secara fersamaan;
pengendapan matriks ekstrasel dalam keadaan seperti itu disebut fibrosis.
Secara umum, fibrosis digunakan pada setiap peristiwa pengendapan jaringan
ikat-yang abnormal. Rangkaian kesembuhan meliputi:
. Respons inflamasi untuk mengeliminasi stimuli awal, menghilangkan jaringan
yang jejas dan memulai pengendapan matriks ekstrasel
. Proliferasi dan migrasi sel-sel parenkim dan jaringan ikat
. Pembentukan pembuluh darah yang baru (angiogenesls) dan jaringan
granulasi (lihat bawah)
. Sintesis protein matriks ekstrasel
. Remodelingjaringan
o Kontraksi luka dan pemberian kekuatan pada jaringan yang luka.
Faktor-faktor utama yang terlibat dalam setiap tahap tercantum di dalam
Tabel 3-3.
Perbaikan dimulai secara dini dalam proses inflamasi. Dalam waktu 24
jam sesudah jejas, sel-sel fibroblas dan sel-sel endotel pembuluh darah mplai
berproliferasi membentuk joringqan granukrsi-suatu tanda utama kesembuhan;
istilah jaringan granulasi berasal dari gambarannya yang lunak, granular, dan
berwarna merah muda pada permukaan 1uka. Secara histologis, padajaringan ini
terdapat sel-sel fibroblas yang tengah berproliferasi disertai sejumlah pembuluh

TABEL3-3 Faktor Pertumbuhan dan Sitokin yang Memengaruhi

Berbagai Tahap dalam Penyembuhan Luka
Aktivitas dalam Penyembuhan Luka Faktor-Faktor yang Terlibal

Kemotaksis monosit PDCF, FGF, TCF.$

Migrasi fibroblas PD6F, ECF, FCF, TCF-$, TNF, tll

Prol iferasi f ibroLrlas PDCF, TCF, FCF, TNF

Angiog€nests VECF, Ang, FGF

Sintesis kolagen TCF.P. PDCF

Sekresi kolagenase PDCF, fCF, ECF, TNF, TCF-li menghambat
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 7'l
darah baru di dalam matriks yang longgar. Bagian interstisium tampak edematus
karena pembuluh-pembuluh darah yang baru itu bocor sehingga protein dan
eritrosit mengalir keluar.
Angiogenesis
Angiogenesis sangat penting dalam proses penyembuhan luka, pertumbuhan
tumor dan vaskularisasi jaringan yang iskemik. selama perkembangan embrio,
pembuluh darah terbentuk melalui uashulogenesis-suatu jaringan vaskular
primitifyang dirakit dari prekursor EC, yaitu angioblds. Dalam jaringan tubuh
orang dewasa, pembentukan pembuluh darah tersebut dinamakan angiogenesis
(aLai neouashularisas); peristiwa ini terjadi melalui percabangan pembuluh
darah yang sudah ada dan pengerahan sel-sel prekursor endotel (EPC) dari
sumsum tulang.

Angiogenesis dari Se/-Se/ Prekursor Endotel

Dalam perkembangan embrio, suatu prekursor yang umum hemangioblas
menghasilkan sel-sel induk hematopoiesis dan seI-sel angioblas; seI-sel angioblas
akan berproliferasi, bermigrasi ke lokasi perifer dan dapat berdiferensiasi
menjadi sel-sel endotel, perisit serta sel-sel otot polos vaskular. sel prekursor
endotel yang mirip angioblas juga disimpan di dalam sumsum tulang dewasa dan
dapat memulai angiogenesis; sel-sel ini turut berpartisipasi dalam menggantikan
sel-sel endotel yang hilang pada endotelialisasi implan vaskular dan pada
neovaskularisasi organ yang mengalami iskemia, luka di kulit serta tumor.

Angiogenesis dari Pembuluh Darah yang Sudah Ada Sebelumnya

Angiogenesis dari pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya berlangsung
secara bert ahap:
o Nitrogen oksida menimbulkan dilatasi pembuluh darah yang sudah ada'
. VEGF menginduksi peningkatan permeabilitas.
. Metaloproteinase menguraikan membran basalis'
. Aktivator plasminogen menimbulkan disrupsi kontak antar-sel endotel.
. sel-sel endotel berproliferasi dan bermigrasi ke arah stimulus angiogenik.
.. Terjadi maturasi sel endotel yang meliputi inhibisi pertumbuhan dan
r emodeling menj adi saluran kapiler.
. Terjadi perekrutan sel-sel periendotei (perisit untuk kapiler yang kecil dan sel
otot polos vaskuler untuk pembuluh darah yang lebih besar).

Faktor Pertumbuhan dan Reseptor yang Terlibat dalam Angiogenesis

VEGF dan angiopoitin (Ang) merupakan faktor yang paling penting; reseptor
tirosin kinase VEGFR-2 (terutama terbatas pada sel endotel dan prekursor sel
endotel) adalah reseptor yang paling penting untuk angiogenesis (sekalipun
FGF-2 dapat pula meningkatkan proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel-sel
endotel). Interaksi VEGFA/EGFR-2:
. Memobilisasi sel prekursor end.otel dari sumsum tulang dan meningkatkan
proliferasi serta diferensiasinya pada tempat angiogenesis'
72 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

o Menstimulasi proliferasi dan motilitas sel endotel yang sudah ada sehingga
terjadi peningkatan pembentukan tunas kapiler.
Stabilisasi pembuluh darah baru yang masih rapuh memerlukan penyerzihan
perisit serta sel-sei otot polos dan pengendapan protein matriks ekstrasel;
angiopoietin 1 serta 2, PDGF dan TGF-B turut berpartisipasi dalam proses ini.
. Angiopoietin 1 berinteraksi dengan reseptor sei endotel untuk merekrut sel-
sel periendotel. Interaksi tersebut juga memediasi maturasi pembuluh darah
dari saluran sederhana menjadi struktur vaskular yang lebih kompleks dan
membantu mempertahankan inaktivitas sel-sel endotel. Interaksi angiopoietin
2-Tie2 menimbulkan efek sebaliknya; sei-sel endotel menjadi iebih responsif
terhadap stimulasi VEGF.
. PDGF merekrut sel-sel otot polos.
. TGF-B menstabilkan pembuluh darah yang baru terbentuk itu dengan
meningkatkan produksi matriks ekstrasel.

Protein Matriks Ekstrasel sebagai Regulator Angiogenesis

Migrasi sel-sel endotel yang terarah dalam angiogenesis dikendalikan oleh:
c Integrin, khususnya cr"9, (sangat penting untuk membentuk dan mem-
pertahankan pembuluh darah yang baru terbentuk).
o Protein matriseluler yang meliputi trombospondin 1, SPARC dan tenasin C
(lihat atas).
o Protease (misalnya aktivator plasminogen dan metaloprotein) yang melakukan
remodeling jaringan selama invasi sel endotel. Enzim-enzim ini melepaskan
VEGF yang terikat pada matriks dan FGF-2 untuk menstimulasi angiogenesis
di samping bekerja sebagai inhibitor yang menghambat angiogenesis (misalnya
endostatin yang merupakan fragmen kecil kolagen XVIII).

Pembentukan f aringan Parut

Pengendapan jaringan parut terjadi dalam rangka jaringan granulasi awal.
Ada tiga tahap yang umumnya terjadi.

Migrasi dan Proliferasi Fibrohlas

Peningkatan permeabilitas vaskular menyebabkan pengendapan protein
plasma (misalnya fibronektin dan fibrinogen) sehingga terbentuk matriks bagi
pertumbuhan fibroblas. PDGF, EGF, FGF serta TGF-B dan sitokin IL1 serta TNF
mengatur migrasi dan proliferasi fibrobias.

Pengendapan Matriks Ekstrasel dan Pembentukan Parut

Ketika perbaikan berlangsung, terjadi penurunan jumlah sel-sel endotel yang
berproliferasi dan sel-sel fibroblas; sel-sel fibroblas menjadi lebih sintetik dan
mengendapkan lebih banyak kolagen serta komponen matriks ekstrasel lainnya.
Sintesis matriks ekstrasel distimulasi oleh faktor pertumbuhan (misalnya
PDGF, FGF, TGF B) dan sitokin (misalnya ILl) yang disekresikan oleh fibrobias
dan leukosit dalam iuka yang sedang menyembuh. Penguraian matriks ekstrasel
juga akan berkurang (lihat bawah). Akhirnya, rangka jaringan granulasi diubah
menjadi jaringan parut yang tersusun dari sel-sel fibroblas dan kolagen.
 P6mbaruan dan Perbaikan Jaringan O 73

Remodeling Jaringan
Penggantian jaringan granulasi dengan jaringan parut pada akhirnya
akan melibatkan perubahan dalam komposisi matriks ekstrasel. Di samping
menggerakkan sintesis matrikS ekstrasel, berbagai faktor pertumbuhan
juga memodulasi sintesis dan aktivasi matrihs metaloproteinase (MMP) yang
merupakan famili lebih dari 20 enzim yang menguraikan matriks ekstrasel;
produksi MMP dihambat oleh TGF-B. MMP disekresikan sebagai proenzim dan
diaktifkan di luar sel; enzim-enzim ini memerlukan zink untuk aktivitasnya.
. Interstisial holagenase memecah kolagen fibrilar tipe I, II dan III.
. Gelatinase menguraikan kolagen amorf serta fibronektin.
. Stromelisin bekerja pada berbagai komponen matriks ekstrasel yang meliputi
proteoglikan, Iaminin, fibronektin dan kolagen amorf.
. ADAMs (disintegrin and metalloproteinase-domain) mertpakan MMP yang
terikat-membran dan melepaskan domain ekstrasel protein permukaan sel
(misalnya bentuk prekursor TNF serta TGF-cr).
MMP yang sudah diaktifkan akan dihambat dengan cepat oleh berbagai
inhibitor jaringan metaloproteinase (TIMPs). Efek netto sinlesis versus
degradasi matriks ekstrasel menghasilkan debridema pada tempat yang jejas
dan remodeling kerangka jaringan ikat.

PENYEMBUHAN LUKA PADA KULIT

Penyembuhan luka pada kulit melukiskan prinsip-prinsip perbaikan untuk
sebagian besar jaringan tubuh. Pada luka yang sangat superfisial, epitel akan
dibangun kembali dan hanya terdapat sedikit pembentukan parut. Pada jejas
yang lebih iuas, produk akhirnya mungkin tidak sempurna secara fungsional;
organ-o gan pelengkap epidermis (rambut, kelenjar keringat) tidak mengalami
regenerasi dan parut jaringan ikat menggantikan jaringan kolagen yang secara
mekanis bekerja efisien dalam dermis yang asli.
Penyembuhan luka berlangsung secara beruruLan melalui fase-fase berbagai
proses yang saling tumpang tindih seperti dijelaskan di bawah (Gambar 3-3):
. Induksi inflamasi oleh jejas inisial.
. Pembentukan jaringan granulasi dan reepitelialisasi.
. Pengendapan dan remodeling matriks ekstrasel dengan kontraksi luka.
Luka kulit secara klasik dinyatakan sembuh melalui proses penyembuhan
primer atau penyembuhan sekunder. Kedua proses ini pada hakekatnya
memiliki proses yang sama; perbedaannya lebih disebabkan oleh sifat Quas) luka
itu sendiri Qihat Gambar 3-21 dalam buku RobZrins and Cotran Pathologic Basis
of Disease. edisi ke-7).

Penyembuhan Primer (Luka dengan Kedua Tepi yang Bertemu)

Luka insisi bedah yang bersih dengan kedua tepi yang dirapatkan akan
mengurangi kematian sel dan menyebabkan gangguan membran basalis yang
minimal. Proses penyembuhannya meliputi beberapa tahap:
. 0 jam: Luka insisi terisi oleh bekuan darah.
o 3 hingga 24 jarn: Sel-sel neutrofil menginfiltrasi bekuan.
74 O Pembaruan dan Perbaikan Jaringan

?
Hari
GAMBAR 3-3 Fase-fase pada penyembuhan luka. (Dari Physiology, Biochemistry and Molecular
Biology of the Skin, 2 volumes, second edition , edited by Lowell A, Coldsmith; copyright 1991 by
Oxford University Press, lnc.)

. 24 hingga 48 jam: Sel-sel epitel bermigrasi dari bagian tepi luka dengan
menumpuk membran basalis; proliferasi terjadi minimal
. Hari he-3: Sel-sel neutrofil digantikan oleh makrofag. Jaringan granulasi
mulai muncul.
. Hari he-S:F;uang bekas insisi terisi oleh jaringan granulasi; neovaskularisasi
dan proliferasi epitei terjadi maksimal; fibril kolagen mulai terlihat.
o Minggu he-2: Infl,amasi, edema dan peningkatan vaskularitas telah mereda;
proliferasi fibroblas menyertai pengendapan kolagen yang terus terjadi.
. Bulan he-2: Jaringan parut kini terdiri atas jaringan ikat tanpa inflamasi yang
tertutup oleh epidermis yang utuh. Kekuatan pada luka untuk menghadapi
regangan akan terus bertambah.

Penyembuhan Sekunder (Luka dengan Kedua Tepi yang Terpisah)

Keadaan ini terjadi ketika kehilangan jaringannya Iebih luas. Respons
inflamasi yang terjadi tampak lebih besar, dan jaringan granulasinya jauh lebih
banyak; pada keadaan ini terdapat pengendapan jaringan parut yang sangat
besar dan epidermis yang menutupinya tampak tipis. Yang paling signifikan,
penyembuhan sekunder ditandai oleh hontrahsi luha, yaitt ukuran defek akan
berkurang secara nyata dibandingkan ukuran semula dan keadaan ini terutama
terjadi lewat aktivitas kontraktil sel-sel miofibroblas.

Kekuatan Luka
Pada dasarnya, kekuatan luka terutama tergantung pada jahitan; ketika
jahitannya dilepas @iasanya dilakukan sesudah 1 minggu), kekuatan luka
hanya sekitar 10% dari keadaan normal Kekuatan menghadapi.regangan
akhirnya mencapai kestabilan pada 70o/ol;ringga 80%o dari keadaan normal dalam
 Pembaruan dan Perbaikan Jaringan O 75

waktu 3 bulan; keadaan ini disertai dengan peningkatan sintesis kolagen yang
melampaui penguraian kolagen dan kemudian diikuti oleh pengikatan-silang
serta peningkatan ukuran serat holagen'

Faktor-Faktor Lokal dan Sistemik yang Memengaruhi

Penyembuhan Luka
o Ukuran, lokasi dan tipe luka memengaruhi penyembuhan
. Faktor-fahtor lohal yang memperlambat penyem.buhan meliputi infeksi, gaya
mekanik (misalnya gerakan atau tegangan pada luka) dan benda asing'
. Faktor-faktor sistemik:
Status gizi hospes (misalnya keadaan nutrisi protein dan asupan vitamin c)
Status metabolik (diabetes melitus memperlambat penyembuhan)
Status sirkulasi atau kecukupan vaskular
Hormon (misalnya glukokortikoid) (dapat menghalangi proses inflamasi-
repa rasi).

Komplikasi pada Penyembuhan Luka Kulit

. Pembentuhanparutyangtid.ahsempurna:Jaringangranulasiataupengendapan
kolagen serta remodeling yang tidak adekuat dapat menimbulkan luhajahitan
yang membuko otou ulserosi.
. periaikan yang berlebihon: Jaringan granulasi yang berlebihatr (granulasi
yang songat banyah atau proud flesh) dapat membuat luka menonjol keluar
di utu. p""Inr,kaan kulit dan menghalangi reepitelialisasi. Akumulasi kolagen
yang beriebihan menyebabkarl sihatriks hipertrofilz yang menonjol; peluasan
sikatriks di luar daerah jejas yang asli tanpa diikuti regresi dinamakan
heloid.
. Pembentukan hontraktur: Meskipun kontraksi luka merupakan bagian pe-
nyembuhan yang normal, proses kontraksi yang berlebihan disebttt kontrahtur.
Kontraktur akan menyebabkan deformitas luka (misalnya menimbulkan
deformitas claw hand [tangan seperti cakar] atau membatasi mobilitas
sendi).

FIBROSIS
Proliferasi seI, interaksi antar-sel serta sel-matriks dan pengendapan matriks
ekstrasel yang terlibat dalam kesembuhan luka juga melandasi fibrosis yang
menyertai penyakit inflamasi kronik seperti artritis reumatoid dan sirosis.
Penyakit inflamasi yang kronik ditandai oieh persistensi jejas awal (misalnya
paja.ran toksik yang terus terjadi) atau persistensi respons inflamasi (misalnya
jeias radiasi utu' artoi-rr.ritas). Pada sebagian besar kasus, interaksi limfosit-
makrofag akan mempertahankan sintesis serta sekresi faktor pertumbuhan
dan sitolin fibrogenik, protease, serta molekul aktif-biologis lainnya; sebagai
akibatnya, inflamasi yang terus berlanjut akan mendorong jejas jaringan yang
progresif dan fibrosis.