MAKALAH

BIOTEKNOLOGI
“APLIKASI BIOTEKNOLOGI DALAM BIDANG KESEHATAN “

Dosen Pengampu :
Rusdianto, S.Pd., M.Kes
Ulin Nuha, S.Pd., M.Pd.
Rizka Elan Fadillah, S.Pd., M.Pd.

Disusun oleh :
Putri Agustin Wahyuningtyas (200210104051)
Ita Harwandini (200210104053)
Prihatining Intan Permata Sari (200210104107)
Intan Nurhayati (200210104114)

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN IPA

FAKULTAS KEGURUAN DAN ILMU PENDIDIKAN
UNIVERSITAS JEMBER
2023
 PEMBAHASAN

A. Pengertian Stem Cell

Stem cell atau juga dikenal dengan sebutan sel punca dapat diartikan sebagai awal
mula. Hal ini dikarenakan sel punca adalah sel awal dan berbeda dengan sel-sel lain penyusun
tubuh karena mempunyai karakteristik yang unik, yaitu sel yang belum berdiferensiasi menjadi
sel penyusun tubuh apapun. Karakteristik inilah yang menyebabkan stem cell berbeda dengan
sel-sel penyusun tubuh lainnya. Adapun karakteristik stem cell antara lain dapat
memperbanyak diri (self renewal) dan berdiferensiasi menjadi lebih dari satu jenis sel bersifat
multipotent maupun pluripotent (Safitri, et al., 2019).

Gambar: Stem Cell

Stem cell dapat dieksplorasi dari embryonal maupun dari individu dewasa (adult
system cell) yang berarti individu yang sudah terlahir. Stem cell yang berasal dari embryonal
dapat berkembang menjadi semua sel dan organ sebagai individu. Sifat stem cell tersebut
disebut dengan totipotent karena sel dieksplorasi berasal dari stadium blastula 3-5 hari setelah
fertilisasi. Sementara itu, stem cell dewasa bersifat pluripotent karena dapat berkembang untuk
membentuk individu tetapi lebih terbatas dibandingkan dengan stem cell yang berasal dari
embryonal. Stem cell dewasa dapat dieksplorasi dari berbagai macam organ seperti bone
marrow, papula gigi, jantung bagian pericard, dan otak bagian ventrikel. Selain itu, stem cell
juga dapat dieksplorasi dari bagian adiposa, folikel rambut, preputium, pancreas, atrium

2
jantung, testis, peripheral blood mononuclears cell (PBCs), umbilicle coord blood (UCB),
membran plasenta, membran amnion, dan epitel uretra (Rantam, et al., 2014).

Gambar: Proses Pembentukan Stem Cell

Proses eksplorasi stem cell dapat dilakukan dengan cara mengaktifkan stem cell dari
dalam tubuh sendiri dengan menginisiasi stem cell menjadi aktif yang kemudian disebut
dengan aktivasi endogenous stem cell. Metode eksplorasi ini ditujukan untuk mendapatkan
stem cell dengan jumlah yang besar jika dibandingkan dengan metode alami. Metode ini juga
merupakan salah satu metode yang paling banyak digunakan saat ini, terutama pada kasus
eksplorasi stem cell yang berasal dari PBMCs. Stem cell dapat dibentuk melalui tiga tahapan
yaitu tahap quiscent, nische, dan aktif. Quiscent atau maintenance merupakan tahap
pembentukan stem cell yang dipengaruhi oleh nutrien. Selanjutnya yaitu nische yang
merupakan tahap penempatan stem cell ke tempat yang sesuai dengan lingkungan mikronya.
Ketika pada tahap ini berhasil terjadi stimulasi secara intrinsik maupun ekstrinsik, maka stem
cell akan menjadi aktif sehingga dapat melangsungkan mekanisme proliferasi atau implifikasi
sel dan berdiferensiasi menjadi sel progenitor yang bersifat oligopoten matur sesuai dengan
lingkungan mikro (Rantam, et al., 2014).
B. Karakteristik Stem Cell
Stem cell memiliki kemampuan untuk membelah asimetri (asymmetric division) atau
bisa melakukan pembaruan pada dirinya sendiri (self-renewal) dan menghasilkan salinan sel
yang persis sama dengan dirinya melalui pembelahan sel atau progenitor dan berdiferensiasi.
Sebagian besar sel dalam tubuh mempunyai bentuk dan fungsi yang tidak dapat diubah.

3
Sebagai contoh, sel saraf sudah berkembang sedemikian rupa sehingga mempunyai bentuk dan
fungsi yang khusus dan tidak dapat diubah bentuk dan fungsinya menjadi sel lain. Stem cell
mempunyai karakteristik yang berbeda dengan sel tubuh yang sudah matang, stem cell
merupakan sel yang berada pada stadium awal perkembangan sel, belum mempunyai bentuk
dan fungsi yang khusus. Stem cell mampu berkembang (berdiferensiasi) menjadi sel yang
lainnya, misalnya sel saraf, sel otot jantung, sel otot rangka, sel pankreas, dan lain-lain. Di
dalam tubuh, pembelahan stem cell sangat jarang terjadi, tetap pada kondisi tidak aktif dan
dormant dalam waktu yang panjang sampai mereka mendapat sinyal yang sesuai untuk
memulai dan akhirnya berhenti membelah. Kontrol yang ketat pada proses self-renewal in vivo
dibutuhkan untuk memastikan stem cell tidak membelah tanpa kontrol, yang akan
mengakibatkan pertumbuhan berlebihan dan menjadi kanker. Karena alasan tersebut, stem cell
di dalam jaringan atau organ jumlahnya sangat sedikit (Purwati, 2020: 5; Hartono, 2016: 73).
C. Macam-Macam Stem Cell
Macam-macam stem cell yang dihasilkan oleh tubuh dibedakan berdasarkan tingkat
kematangan dari jaringan penyusunnya. Berdasarkan tingkat kematangan jaringan
penyusunnya, stem cell terbagi menjadi dua jenis, yaitu stem cell dewasa atau disebut adult
stem cell (ASC) dan stem cell embrional atau disebut embryonic stem cell (ESC).
1. Stem Cell Embryonal
Stem cell embryonal diambil dari suatu kelompok sel yang disebut inner cell mass,
yang merupakan bagian dari embrio awal (hari keempat sampai kelima) disebut dengan
blastokista. Setelah diambil dari blastokista, sel-sel dari inner cell mass dapat dikultur
menjadi stem cell embryonal. Stem cell embryonal ini bukanlah embrio. Dalam
kenyataannya, bukti yang ada menunjukkan bahwa sel-sel ini di laboratorium tidak bersifat
seperti dalam embrio yang berkembang, berarti kondisi di mana sel berkembang dalam
kultur tampaknya berbeda dengan pada embrio yang berkembang secara in vivo (Eichmann
et al., 1997; Keller, 2005).
Kemampuan untuk membentuk tipe sel terdiferensiasi disebut sebagai plastisitas
stem cell, misalnya unipoten yang terbatas pada pembentukan hanya satu tipe sel
terdiferensiasi, multipoten yang membentuk beberapa tipe sel, dan pluripoten yang
membentuk tipe sel yang berkembang dari tiga lapisan germinal (mesoderm, endoderm, dan
ektoderm) dari mana semua sel tubuh berasal. Satu-satunya sumber stem cell pluripoten
yang diketahui adalah yang diisolasi dan dikultur dari embrio manusia yang awal dan dari
jaringan janin yang ditakdirkan akan menjadi bagian gonad. Totipoten adalah kemampuan
yang membentuk semua jaringan post-natal serta jaringan ekstra embrional seperti plasenta,
4
 secara esensial mampu untuk meregenerasi suatu embrio komplit baru dan organisme
lengkap (Jiang et al., 2002; Marsbrom & Jeise, 2008).

Sumber: usd.ac.id
Stem cell embryonal diambil dari inner cell mass atau epiblas dari blastosit dan
mampu mengalami suatu pembelahan simetris tak terbatas tanpa diferensiasi membentuk
endoderm, ektoderm, dan mesoderm. Embryonic stem cell (ES) mampu berkoloni di garis
germinal dan membentuk sel telur atau sperma tikus transgenik dan klonogenik diambil dari
sel ES tunggal (Keller, 2005). Stem cell embryonal dapat diarahkan menjadi semua jenis sel
yang dijumpai pada organisme dewasa, seperti sel darah, sel otot, sel hati, sel ginjal, dan
sel-sel lainnya.
2. Stem Cell Dewasa (Adult Stem Cell)
Suatu stem cell dewasa adalah suatu sel yang belum terdiferensiasi yang berada
dalam suatu jaringan terdiferensiasi, memperbaharui dirinya sendiri (self-renewal), dan
menjadi terspesialisasi untuk menghasilkan semua tipe sel matur dari jaringan tempatnya
berasal. Sumber stem cell dewasa meliputi sumsum tulang belakang, darah, kornea dan
retina mata, otak, otot rangka, pulpa dentalis, hepar, kulit, lapisan traktus gastrointestinal,
dan pankreas. Stem cell (somatik) dewasa berfungsi untuk mengganti dan memperbaiki
suatu jaringan spesifik, mempertahankan homeostasis, tetapi potensi diferensiasi dan
proliferasi lebih terbatas dibanding dengan sel ES. Stem cell dewasa mungkin memiliki
potensi tersembunyi. Penelitian selama 6 tahun terakhir telah menunjukkan plastisitas

5
 perkembangan luas stem cell spesifik-jaringan, tapi sebagian besar masih kontroversial
(Toma et al., 2000; Wobus & Boeler, 2005).
Kesamaan antara stem cell dewasa dan embryonal di antaranya mampu
memperbarui diri dan dapat menyatu dengan jaringan sekitar, berproliferasi, serta
berdiferensiasi menjadi sel terspesialisasi setelah transplantasi. Perbedaannya, stem cell
embryonal bisa saja tidak ditemukan dalam embrio, keberadaan stem cell dewasa telah
dikonfirmasi menjadi beberapa garis keturunan. Stem cell embryonal bersifat pluripoten,
sedangkan stem cell dewasa umumnya bersifat multipoten, oligopoten, atau unipoten. Stem
cell embryonal dapat diekspansi dalam laboratorium sedangkan kebanyakan stem cell
dewasa gagal berproliferasi pada batasan tertentu. Stem cell embryonal cenderung
berdiferensiasi dengan pembelahan sel simetris. Stem cell embryonal dapat membentuk
teratokarsinoma in vivo dan juga meliputi rambut, gigi, tulang, dan sebagainya. Stem cell
dewasa terbagi menjadi stem cell hematopoetik dan stem cell mesenkimal.
D. Aplikasi Stem Cell
1. Stem Cell Pluripontent Manusia (Human Pluripotent Stem Cell Hpscs) dan Stem
Cell Mesenkimal (Mesenchymal Stem Cell/Mscs) untuk Terapi Age-Related
Degenerative Macular (AMD)
Ciri-ciri penyakit degeneratif retina dan makuler yaitu hilangnya fotoreseptor
secara progresif yang menyebabkan mengalami kebutaan dan kerusakaan visual. Seperti
beberapa kasus, penglihatan disebabkan oleh disfungsi, degenerasi, hilangnya sel epitel
berpigmen di bawa retina (retinal pigment epithel/RPE) dan disertai oleh tidak
berfungsinya fotoreseptor. Memanfaatkan stem cell untuk terapi ditujukan untuk
menggantikan sel-sel yang rusak, meningkatkan fungsi retina, dan mencegah kebutaan.
Human embryonic stem cell (hESCs) dan induced pluripotent stem cell (iPSCs)
dimungkinkan menjadi sumber atau donor reseptor dan sel-sel RPE untuk transplantasi
regenerasi retina. Pada umumnya di antara degenerasi retina yang disebabkan oleh
hilangnya sel RPE atau fungsinya, age-related macular degenerations (AMD)
merupakan keadaan paling sering yang menjadi penyebab utama disabilitas penglihatan
di negara-negara barat (Idelson & Reubinoff, 2012).
Sel-sel fotoreseptor menangkap cahaya foton dan mengubah energi menjadi
sinyal listrik oleh suatu mekanisme yang disebut fototransduser. Pigmen visual yang
digunakan pada proses ini berada di bagian luar diskus membran fotoreseptor yang mana
bagian ini terus menerus mengalami pembentukan diskus yang baru. Proses penyerapan
cahaya oleh fotoreseptor ini yaitu dengan meneruskan cahaya dari interneuron retina ke
6
 sel ganglion yang akan mengantarkan impuls melewati akson ke otak dan membentuk
nervus optikus (Idelson & Reubinoff, 2012).
Human embryonic stem cells (hESCs) dan induced pluripotent stem cells
(iPSCs) memiliki kemampuan untuk menghasilkan berbagai tipe sel retina yang dapat
digunakan untuk terapi transplantasi kerusakan retina. Terdapat beberapa keuntungan
transplantasi menggunakan RPE yang sehat jika dibandingkan dengan transplantasi
neural retina. Kemampuan transplantasi RPE dalam memperbaiki struktur dan fungsi
retina telah dilakukan pada tahapan clinical trial dibuktikan dengan hasil transplantasi
yang dapat meningkatkan fungsi penglihatan pada pasien AMD (Royal College Surgeon
Rat Model).
2. Induced Pluripotent Stem Cell (Ipsc) Dan Stem Cell Embrionik untuk Terapi
Penyakit Neurogeneratif
Terapi penyakit neurodegeneratif, khususnya penyakit Parkinson yang sudah
berkembang sekitar 30 tahun yang mana hal ini menunjukkan hasil yang cukup
memuaskan. Terdapat beberapa kendala yang dihadapi pada terapi jenis berbasis sel yaitu
pertimbangan etik, penyebaran protein agen infeksi ke jaringan yang dicangkok,
penolakan sistem imun, dan resiko timbulnya tumorigenesis pada jaringan transplan.
Penelitian menggunakan cangkok mesencephalon fetus pada tahap pre klinis dan klinis
telah dilakukan dan memperoleh hasil yang baik (Stoker & Barker, 2016).
Parkinson yaitu penyakit neurodegeneratif kronis yang dicirikan oleh
degenerasi populasi neuron tertentu dengan simtom utama bradikinesia, rigidity, dan rest
tremor. Parkison adalah penyakit neurodegeneratif kedua terbanyak setelah alzheimer.
Simptom pada penyakit Parkinson disebabkan oleh hilangnya neuron dopaminergic (DA)
yang berada di bagian substansia nigra sampai striatum. Beberapa terapi telah dilakukan
guna mengatasi penyakit Parkinson yaitu pemberian dopamin prekursor levodopa secara
oral, sintesis gen dopamin, L-aminoacid decarboxylase yang dimediasi vektor
adenoassociated viral (AAV), bedah saraf, dan stimulasi otak, meskipun demikian masih
terdapat beberapa kelemahan pada terapi-terapi ini. Penelitian mengenai stem cell
sebagai terapi Parkinson yang diisolasi dari otak atau jaringan lain lalu berfdiferensiasi
akhir-akhir ini memberikan harapan baru di dunia kedokteran. Selama beberapa dekade
terakhir telah dilakukan perkembangan terapi berbasis sel untuk mengatasi penyakit
neurodegeneratif, akan tetapi masih terdapat masalah etik. Induced pluripotent stem cell
(iPSC) yang dikembangkan oleh Takahashi & Yamanka pada tahun 2006 telah
memberikan bakal terapi berbasis sel dengan meminimalkan masalah etik dengan
7
 memprogram kembali sel somatik tikus menggunakan 4 faktoryakni Oct3/4, Sox2. C-
Myc, dan Kif4. Induced pluripotent stem cell (iPSC) mempunyai kemampuan self-
renewal dan sifat pluripotent seperti stem cell embrionik. Sel neuron yang dihasilkan dari
iPSC manusia atau tikus dapat bertahan hidup pada otak rodensia setelah transplantasi
dan berhasil mencegah defisiensi mtorik yang dinduksi 6-hidroksidopamin intracerebral.
Kemudian, penemuan Caiazzo tahun 2011 menunjukkan bahwa neuron dopaminergik
fungsional dapat dihasilkan dari sel fibroblast tikus atau manusia menggunakan 3 faktor
transkripsi yaitu Mash1, Nurr1, dan Lmx1a. Dengan demikian, sel-sel yang diinduksi
oleh dopaminergik (DA) akan menjadi harapan baru bagi terapi penyakit Parkinson
(Mochizuki & Yasuda, 2012).
3. Stem Cell Mesenkimal (Mesenchymal Stem Cells/Mscs) untuk Terapi Kanker
Kontrol homeostasis mensyaratkan sel-sel pada organ untuk melakukan
proliferasi hal ini bertujuan untuk mempertahankan jumlah dan tipe sel sesuai dengan
kebutuhan. Tragedi kehilangan sel tidak bisa dihindari karena sel-sel selalu terpapar
dengan dunia luar dan berhadapan dengan bagian-bagian perusak. Selain itu, proses
penuaan menyebabkan jumlah sel menjadi berkurang. Proses kontrol ini tercapai melalui
suatu mekanisme pembelahan dan perkembangan sel yang bersifat multipoten
berdiferensiasi yang selanjutnya terspesialisasi menjadi tipe sel tertentu. Sel-sel yang
memiliki peranan sama akan terkomitmen untuk menyusun jaringan atau organ matur
tertentu, yang mana saat hal ini dapat dicapai selakan kehilangan kapasitas untuk
terspesialisasi menjadi sel lain. Proses ini dikendalikan oleh sinyal ektrinsik dan sinyal
intrinsik perkembangan sel, sinyal intrinsik ini meliputi profil epigenetik dan proses
transkripsi. Hal ini memegang peranan yang penting karena akan berpengaruh terhadap
proses perkembangan sehingga mampu mengubah hasil akhir diferensiasi sel, dimana
perubahan yang mampu mempengaruhi proses ini berupa perubahan yang berasal dari
lingkungan dan faktor yang lebih penting terhadap terjadinya perubahan yaitu perubahan
pada aras genetik dan epigenetik.
Stem cell mesenkimal (mesenchymal stem cells/MSCs) merupakan tim adult
stem cell yang dapat dikatakan istimewa karena selain dapat berdiferensiasi ke multiple
lineage seperti tulang, kartilago, dan adiposit, juga dikatakan memiliki potensi self-
renewal karena sel ini dapat dipelihara pada kultur dalam jangka waktu yang panjang.
MSC memiliki perangkat kemotaktik yang sama dengan sel lain dan mampu merespon
terhadap luka dan tempat inflamasi yang berhubungan dengan letak kemokin dan
molekul lain dalam kadar yang tinggi. MSC mengekspresikan reseptor molekul adhesi,
8
hal ini menyebabkan MSC mampu berespon terhadap faktor-faktor terlarut yang
dihasilkan oleh sel tumor maupun sel normal. Selain itu,MSC yang diproduksi oleh
TRAIL anggota TNF-super family mampu menghasilkan matriks metalloproteinase kare
stimulasi sitokinin inflamatori seperti TNF-α, TGF-β, dan IL-1β, hal ini dapat
menginduksi apoptosis sel target (melalui aktivasi reseptor kematian sel), mekanisme ini
telah menunjukkan bahwa terdapat efek antitumor MSC pada beberapa tipe kanker
seperti rhabdomyosarcoma, karsinoma, serviks, dan payudara (animal model) (Ramires
& Castro, 2012).

9
 DAFTAR PUSTAKA

Aisyah, R., N. Mahmudah., E. D. Risanti. 2019. Biologi Molekuler. Surakarta: Muhammadiyah

University Press
Hartono, B. 2016. Sel Punca : Karakteristik, Potensi dan Aplikasinya. Jurnal Kedokteran
Meditek 22(60): 73.
Purwati. 2020. Basic Science Stem Cell Dan Metabolit. Surabaya: Airlangga University Press.
Rantam, F. A., Ferdiansyah, dan Purwati. 2014. STEM CELL: Mesenchymal, Hematopoetik,
dan Model Aplikasi. Surabaya: Airlangga University Press.
Safitri, E., M. Hariadi, dan H. Prasetyo. 2019. STEM CELL: Kultur Kondisi Hipoksia, Upaya
Peningkatan Viabilitas, dan Pemeliharaan Jangka Lama Sel Punca Diam. Surabaya:
Airlangga University Press.

10
x

Mata Kuliah : Bioteknologi Anggota Kelompok 6 :

Kelas :C 1. Putri Agustin Wahyuningtyas (200210104051)
Tim Dosen Pengampu : 2. Ita Harwandini (200210104053)
1. Rusdianto, S.Pd., M.Kes 3. Prihatining Intan Permata Sari (200210104107)
2. Ulin Nuha, S.Pd., M.Pd. 4. Intan Nurhayati (200210104114)
3. Rizka Elan Fadillah, S.Pd., M.Pd.

ANALISIS ARTIKEL TENTANG APLIKASI BIOTEKNOLOGI DALAM BIDANG KESEHATAN

Penulis, Tahun,
Judul, Sumber Scientific
Tujuan Landasan Teori Metode Penelitian Hasil Penelitian
(Nama Jurnal, Level
text)
Oktariana, D., L. Laporan Untuk mengetahui ● Stem cell adalah sel Kuantitatif : Penelitian dasar dan
Legiran, P. Liana, Penelitia aplikasi dan manusia khusus yang melalui penelitian klinis yang intens
K. Y. n implementasi mampu berkembang kuantitatif yang dimulai dibutuhkan untuk
Rahadiyanto, G. Hematopoietic stem menjadi berbagai jenis sel. dari Identifikasi Sumber menerjemahkan ilmu
D. Prasasty, E. cell transplant (HSCT) ● Terapi stem cell pada Stem Cell, menentukan tentang stem cell
Lusiana, dan N. S. dengan mesenchymal keganasan hematologi yang Lokasi Sumber Stem menjadi terapi yang
Tamzil. 2022. stem cells (MSC) dalam disebut juga terapi Cell, Mendapatkan pasti sehingga dapat
Transplantasi transplantasi sumsum transplantasi sumsum Sumber Stem Cell, diterapkan untuk

11
Stem Cell untuk tulang dan pemulihan tulang, merupakan Memobilisasi Stem Cell, mengobati berbagai
Keganasan kekebalan pada modalitas utama untuk kemudian diaplikasikan penyakit. Adapun terapi
Hematologi. gangguan hematologi pengobatan gangguan dan diimplementasikan stem cell pada
eJournal hematologi dan keganasan Stem Cell Transplantasi keganasan hematologi
Kedokteran yang memungkinkan HSC, sehingga dapat berupa kombinasi HSC
Indonesia. pemulihan komponen digunakan untuk Terapi dengan ko-terapi MSC
10(02): 186-193. seluler darah, termasuk MSC pada Transplantasi menawarkan metode
monosit, limfosit, basofil, untuk Keganasan yang menjanjikan untuk
eosinofil, neutrofil, eritrosit, Hematologi meningkatkan
dan trombosit. efektivitas transplantasi.
● Sumber stem cell dapat
diperoleh dari transplantasi
syngeneic, allogeneic, dan
autologous. Transplantasi
synegeic merupakan
transplantasi dari donor
kembar identik,
transplantasi allogeneic
adalah transplantasi dari
donor keluarga atau donor
manusia lainnya dan

12
 transplantasi autologus
merupakan transplantasi
dari tubuh pasien sendiri
bila masih didapatkan stem
cell yang sehat.
● MSC di daerah vaskular
sumsum tulang, berfungsi
sebagai pendukung seluler
untuk niche HSC. Istilah
niche pertama kali
dikemukakan oleh
Schofield. Niche adalah
lingkungan mikro tempat
stem cell berada dan
berinteraksi dengan tipe sel
lain. Niche menyediakan
lingkungan mikro fasilitatif
yang mendukung
pembaruan diri dan
diferensiasi HSC

13
● Hematopoiesis dihasilkan
dari HSC, yaitu sel
multipoten yang
memperbaharui diri.9 HSC
terletak di sumsum tulang
dewasa individu sehat di
niche tertentu.
● HSC umumnya terletak di
daerah sumsum tulang yang
relatif hipoksia di dekat
endosteum. Sumsum tulang
juga merupakan rumah bagi
MSC. Meskipun MSC juga
dapat berada di area
endosteum, sebagian besar
stem cell terletak di sisi
abluminal sinus sentral di
area yang relatif hiperoksik.
Habitat bersama MSC dan
HSC di rongga sumsum
penting karena MSC

14
 menimbulkan osteoblas dan
stroma, yang mencari
tempat tinggal di dekat
endosteum dan mendukung
fungsi HSC.
● MSC terletak di
perivaskular dan
berdiferensiasi menjadi
osteoblas yang
menyediakan lingkungan
mikro pendukung untuk
niche HSC. Niche HSC
berada di dekat area
endosteal di wilayah tinggi
CXCL12. Setelah
berinteraksi dengan MSC,
breast cancer cell (BCC)
bermigrasi ke endosteum
dan terlibat dalam
pensinyalan
CXCL12/CXCR4 yang

15
 berpotensi membentuk
dormansi di sumsum tulang.
● Fungsi HSC diatur oleh
molekul adhesi sel yang
bergantung pada kalsium
yang dikenal sebagai
cadherin. Meskipun masih
belum jelas bagaimana
cadherin mendukung niche
HSC, N-cadherin terbukti
penting untuk ketenangan
HSC, pemeliharaan
pluripotensi, kemampuan
pembaruan diri serta
menahan HSC dan
progenitornya di daerah
endosteal. N-cadherin
terlibat dalam interaksi
antar sel dua arah antara sel
progenitor hematopoietik
dan sel stroma sumsum

16
 tulang serta penting dalam
homing seluler ke rongga
sumsum.
● Sumsum biasanya diperoleh
dari krista iliaka anterior
dan posterior donor dengan
anestesi spinal atau umum,
biasanya diperoleh sumsum
total 10 - 15 ml/kg berat
donor. Dari setiap tempat
aspirasi dibatasi 3 - 5 ml
untuk menghindari
pengenceran berlebihan
dengan darah perifer.
● Regulasi niche HSC
melibatkan beragam
mekanisme pensinyalan
yang mengatur homing dan
mobilisasi. Homing
mengacu pada proses
masuknya sel perifer ke

17
 sumsum tulang dan
mobilisasi mengacu pada
proses keluarnya sel dari
rongga sumsum. Setelah
meninggalkan niche
sumsum tulang, HSC dapat
menjadi sel amplifikasi
sementara dan progenitor
yang berkomitmen. Proses
homing dan mobilisasi
dikontrol ketat di sumsum
tulang.
● Hematopoietic stem cell
transplant (HSCT)
digunakan untuk
menggantikan sistem imun
pasien dengan disfungsi
imun, seperti gangguan
hemofagositik, penyakit
autoimun, defisiensi imun
gabungan yang parah, dan

18
defek imun bawaan lainnya.
Allogeneic stem cell
transplant (alloSCT)
melibatkan transplantasi
sumsum tulang donor dari
manusia yang secara
genetik tidak identik dan
digunakan sebagai terapi
kuratif pasien dengan
keganasan hematologis.

19
20
21
Desi Oktariana, et al eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022

Tinjauan Pustaka

Transplantasi Stem Cell untuk Keganasan Hematologi

Desi Oktariana,1* Legiran Legiran,2 Phey Liana,1 Kemas Y. Rahadiyanto,1

Gita D. Prasasty,3 Evi Lusiana,4 Nia S. Tamzil4

Bagian Patologi Klinik, Sains Biomedik, 2Bagian Anatomi, Sains Biomedik, 3Bagian Parasitologi, Sains
1

Biomedik, 4Bagian Farmakologi, Sains Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang

*Korespondensi: desioktariana@fk.unsri.ac.id
Diterima 10 Februari 2022; Disetujui 31 Agustus 2022
http://doi.org/10.23886/ejki.10.123.186

Abstrak
Insiden keganasan hematologi terus bertambah serta memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang
tinggi. Keganasan hematologi adalah kondisi sel-sel hematologi seperti eritrosit, leukosit, dan trombosit,
tumbuh tidak terkendali dan tidak mengalami kematian sehingga mendominasi populasinya dan tidak dapat
berfungsi normal. Terapi stem cell pada keganasan hematologi yang disebut juga terapi transplantasi sumsum
tulang, merupakan modalitas terapi utama untuk gangguan hematologi dan keganasan yang memungkinkan
pemulihan komponen seluler darah, termasuk monosit, limfosit, basofil, eosinofil, neutrofil, eritrosit, dan
trombosit. Stem cell yang dapat digunakan pada keganasan hematologi adalah kombinasi hematopoietic stem
cell (HSC) dan mesenchymal stem cells (MSC) untuk transplantasi sumsum tulang dan pemulihan kekebalan
untuk gangguan hematologi. Penggunaan HSC dengan ko-terapi MSC dapat memfasilitasi kelangsungan
hidup cangkok dari transplantasi HSC.
Kata kunci: keganasan, hematologi, stem cell.

Stem Cell Transplantation for Hematology Malignancy

Abstract
The incidence of hematological malignancies continues to increase and has a high rate of morbidity and
mortality. Hematological malignancies are conditions of hematological cells such as erythrocytes, leukocytes,
and platelets, growing uncontrollably and not dying so that they dominate the population and cannot work
normally. Stem cell therapy in hematological malignancies, also known as bone marrow transplantation therapy,
is the main therapeutic modality for hematological disorders and malignancies that supports the restoration
of cellular components of blood, including monocytes, lymphocytes, basophils, eosinophils, neutrophils,
erythrocytes, and platelets. Stem cells that can be used in hematological malignancies are a combination of
hematopoietic stem cells (HSC) and mesenchymal stem cells (MSC) for bone marrow transplantation and
immune restoration for hematological disorders. The use of HSCs with MSC co-therapy can help revive grafts
from HSC transplants.
Key words: malignancy, hematology, stem cell.

186
Transplantasi Stem Cell untuk Keganasan Hematologi
Pendahuluan
Keganasan hematologi terdiri atas kumpulan
kondisi heterogen yang berasal dari sel-sel
sumsum tulang dan sistem limfatik. Terdapat tiga
kelompok besar keganasan hematologi, yaitu
leukemia, limfoma, dan neoplasma sel plasma.
Insiden keganasan hematologi meningkat tetapi
perilaku epidemiologinya sulit digambarkan secara
konsisten.1
Stem cell adalah sel manusia khusus yang
mampu berkembang menjadi berbagai jenis sel.2
Terapi stem cell pada keganasan hematologi yang
disebut juga terapi transplantasi sumsum tulang,
merupakan modalitas utama untuk pengobatan
gangguan hematologi dan keganasan yang
memungkinkan pemulihan komponen seluler
darah, termasuk monosit, limfosit, basofil, eosinofil,
neutrofil, eritrosit, dan trombosit.3 Masalah
utama penggunaan transplantasi sumsum
tulang untuk pengobatan gangguan hematologi
adalah perkembangan fenomena imunologi
seperti penolakan transplantasi dan graft vs host
disease (GvHD).4 Stem cell yang digunakan pada
transplantasi sumsum tulang untuk keganasan
hematologi adalah jenis hematopoietic stem cell
(HSC).
Artikel ini membahas mesenchymal stem cells
(MSC) untuk transplantasi sumsum tulang dan
pemulihan kekebalan pada gangguan hematologi.
HSC dengan ko-terapi MSC dapat memfasilitasi
kelangsungan hidup cangkok dari transplantasi
Gambar 1. Potongan Melintang Sumsum Tulang untuk Menggambarkan
Lokasi Relatif Niche MSC dan HSC.5
187
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
HSC.5 Persiapan stem cell meliputi identifikasi,
mobilisasi, isolasi, panen, pengolahan, aplikasi dan
implementasi.
Identifikasi Sumber Stem Cell
Untuk keganasan hematologi, terapi stem cell
yang digunakan adalah transplantasi sumsum
tulang karena banyak mengandung HSC. Sumber
stem cell dapat diperoleh dari transplantasi
syngeneic, allogeneic, dan autologous.
Transplantasi synegeic merupakan transplantasi
dari donor kembar identik, transplantasi allogeneic
adalah transplantasi dari donor keluarga atau
donor manusia lainnya dan transplantasi autologus
merupakan transplantasi dari tubuh pasien sendiri
bila masih didapatkan stem cell yang sehat.6
Transplantasi sumsum tulang telah
dipraktikkan selama beberapa dekade untuk
terapi gangguan hematologi dengan tujuan
mentransplantasikan HSC. Terapi imunosupresif
telah menjadi andalan, tetapi tingkat keparahan
efek samping menjadikannya pilihan yang tidak
diinginkan.7 MSC di daerah vaskular sumsum
tulang, berfungsi sebagai pendukung seluler untuk
niche HSC. Niche adalah lingkungan mikro tempat
stem cell berada dan berinteraksi dengan tipe sel
lain.8 Terapi kombinasi HSC dengan MSC terbukti
memfasilitasi pengikatan sel hematopoietik dengan
graft vs host disease (GvHD). Sifat penekan
kekebalan MSC telah dieksplorasi pada terapi
gangguan inflamasi dan autoimun. Mekanisme
Desi Oktariana, et al
MSC menekan GvHD tidak jelas, namun bukti
eksperimental menunjukkan sebagian terjadi
akibat modulasi respons imun seperti induksi sel
T regulator.7
Lokasi Sumber Stem Cell
Hematopoiesis dihasilkan dari HSC, yaitu sel
multipoten yang memperbaharui diri.9 HSC terletak
di sumsum tulang dewasa individu sehat di niche
tertentu. Istilah niche pertama kali dikemukakan
oleh Schofield.10 Niche menyediakan lingkungan
mikro fasilitatif yang mendukung pembaruan diri
dan diferensiasi HSC.11 HSC umumnya terletak
di daerah sumsum tulang yang relatif hipoksia di
dekat endosteum. Sumsum tulang juga merupakan
rumah bagi MSC. Meskipun MSC juga dapat
berada di area endosteum, sebagian besar stem
cell terletak di sisi abluminal sinus sentral di area
yang relatif hiperoksik.10 Habitat bersama MSC
dan HSC di rongga sumsum penting karena MSC
menimbulkan osteoblas dan stroma, yang mencari
tempat tinggal di dekat endosteum dan mendukung
fungsi HSC (Gambar 1). Lingkungan mikro HSC
sebagian bergantung pada keturunan seluler MSC.
MSC terletak di perivaskular dan berdiferensiasi
menjadi osteoblas yang menyediakan lingkungan
mikro pendukung untuk niche HSC. Niche HSC
berada di dekat area endosteal di wilayah tinggi
CXCL12. Setelah berinteraksi dengan MSC,
breast cancer cell (BCC) bermigrasi ke endosteum
dan terlibat dalam pensinyalan CXCL12/CXCR4
yang berpotensi membentuk dormansi di sumsum
tulang.12
Disarankan dua niche berbeda untuk
mendukung HSC yang ditransplantasikan di
sumsum tulang yaitu niche perivaskular yang
berisi MSC dan niche endosteal yang berisi
osteoblas.13 Niche perivaskular berfungsi sebagian
melalui pensinyalan CXCL12; terdiri atas sel
endotel sumsum tulang dan sel retikuler.9 HSC
di niche perivaskular berhubungan dengan
siklus sel. Dalam niche perivaskular, sel endotel
mendukung pembaruan diri HSC untuk mendukung
hematopoiesis.14 Niche osteoblastik, bertindak
melalui adhesi seluler dan faktor terlarut seperti
angiopoietin dan osteopontin untuk mengatur
fungsi HSC.15 HSC di niche osteoblastik umumnya
diam karena interaksi fisik dengan osteoblas.10
Niche tersebut memberikan isyarat penting untuk
menentukan apakah HSC harus memperbarui
diri untuk mempertahankan pluripotensi atau
berdiferensiasi menjadi progenitor.16 Niche tidak
saling eksklusif karena mungkin ada sifat seluler
188
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
yang berlebihan di setiap niche untuk regulasi fungsi
HSC.17 Misalnya, ekspresi CXCL12 di osteoblas
dapat menjadi penting dalam mempertahankan
HSC di relung osteoblastik dan pensinyalannya
menjadi penting untuk mengatur fungsi HSC.
Fungsi HSC diatur oleh molekul adhesi sel
yang bergantung pada kalsium yang dikenal
sebagai cadherin. Meskipun masih belum jelas
bagaimana cadherin mendukung niche HSC,
N-cadherin terbukti penting untuk ketenangan HSC,
pemeliharaan pluripotensi, kemampuan pembaruan
diri serta menahan HSC dan progenitornya di daerah
endosteal. N-cadherin terlibat dalam interaksi antar
sel dua arah antara sel progenitor hematopoietik
dan sel stroma sumsum tulang serta penting dalam
homing seluler ke rongga sumsum.10 N-cadherin
berperan penting sehingga dianggap sebagai
anggota tak ternilai dari niche hematopoietik.
Lingkungan mikro sumsum telah dipelajari dalam
model tiga dimensi untuk memahami migrasi,
diferensiasi, dan pembaruan diri HSC.15
Cara Mendapatkan Sumber Stem Cell
Sumsum biasanya diperoleh dari krista iliaka
anterior dan posterior donor dengan anestesi spinal
atau umum, biasanya diperoleh sumsum total 10
- 15 ml/kg berat donor. Dari setiap tempat aspirasi
dibatasi 3 - 5 ml untuk menghindari pengenceran
berlebihan dengan darah perifer. Sumsum heparin
disaring melalui saringan 0,3 mm dan 0,2 mm untuk
menghilangkan spikula tulang dan lemak. Sumsum
mungkin memerlukan perawatan in vitro lebih lanjut
untuk menghilangkan sel yang tidak diinginkan
termasuk menghilangkan sel darah merah donor
untuk menghindari reaksi transfusi hematolitik dalam
pengaturan transplantasi yang tidak kompatibel
dengan ABO dan sel T donor untuk mencoba
menghindari graft vs host disease (GVHD) atau sel
tumor dari sumsum autologus. Risiko dalam donor
sumsum kecil.18development of stem cell therapies
and basic hematopoietic research, test systems for
hematopoietic stem cells are required to monitor
the intrinsic and ex vivo-induced properties of these
cells. In vitro assays for primitive hematopoietic cells
(colony-forming units-blast, cobblestone area-forming
cells, long-term culture-initiating cells [LTC-IC]
Peripheral blood stem cells dikumpulkan
menggunakan teknik continuous flow apheresis
dari donor yang sebelumnya diberikan faktor
pertumbuhan hematopoietik saja atau setelah
kemoterapi. Engraftment yang konsisten dan cepat
diperoleh ketika dosis sel minimum terpenuhi, yaitu
minimal 5 × 106 CD34+ sel/kg.19
Transplantasi Stem Cell untuk Keganasan Hematologi
HSC tunggal mampu merepopulasi seluruh
sistem hematopoietik yang membutuhkan
pembaruan diri tidak terbatas serta kemampuan
untuk berdiferensiasi menjadi setiap jenis sel
hematopoietik. Pada manusia, hematopoiesis
terjadi di rongga sumsum tulang tempat HSC
berada. Uji in vitro telah dikembangkan untuk
mengevaluasi sel hematopoietik yang belum
matang secara fungsional.20
Berbagai metode analisis in vitro telah
dikembangkan untuk identifikasi dan kuantifikasi
sel hematopoietik yang belum matang. Metode
tercepat, analisis flow cytometric, adalah satu-
satunya metode yang secara prospektif dapat
mengidentifikasi dan mengisolasi HSC, namun
metode ini tidak menyediakan data fungsional. Uji
colony forming cell (CFC) adalah uji fungsional in
vitro yang mewakili metode paling cepat kedua untuk
mengidentifikasi progenitor hematopoietik. Uji CFC
memberikan analisis fungsional terbatas karena
membentuk koloni multi-lineage membutuhkan
kemampuan berdiferensiasi serta pembaruan diri
yang terbatas. Uji lain yang memerlukan waktu
lebih lama adalah cobblestone area-forming cells
(CAFC) dan long-term culture initiating cells (LTC-
IC). Uji tersebut digunakan untuk mewakili populasi
sel hematopoietik paling primitif yang dapat diuji
secara fungsional in vitro. Kedua pengujian itu
membutuhkan kapasitas pembaruan diri yang lebih
luas daripada pengujian CFC.20
Untuk mendapatkan stem cell yang sehat,
penting untuk mengidentifikasi penanda permukaan
sel yang dapat membedakan HSC normal dan
leukaemia stem cells (LSC). Fenotipe molekuler
HSC berhubungan dengan banyak fitur di berbagai
kompartemen seluler. Di era penyortiran sel berbasis
flow cytometry, pemanfaatan penanda permukaan
sel memberikan kenyamanan tingkat tinggi untuk
isolasi HSC. HSC normal biasanya memiliki
fenotipe CD34+/CD38−/CD13−/CD33+/CD90+/
CD123−lo/CD117+/CD71+.21 Fenotipe permukaan
yang menyimpang dari sel induk AML biasanya
tidak memiliki ekspresi CD90, CD117, dan HLA-DR
tetapi ekspresinya kuat untuk CD123, CD96, CD44,
C-type lectin-like molecule-1 (CLL-1) atau CD47.
Ada beberapa perdebatan tentang ekspresi molekul
CD33 pada LSC AML dan pentingnya untuk terapi
anti-AML. Menariknya, tidak seperti HSC biasa,
LSC terkadang tidak memiliki ekspresi CD34.22
Cara Memobilisasi Stem Cell
Regulasi niche HSC melibatkan beragam
mekanisme pensinyalan yang mengatur homing
189
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
dan mobilisasi. Homing mengacu pada proses
masuknya sel perifer ke sumsum tulang dan
mobilisasi mengacu pada proses keluarnya sel
dari rongga sumsum. Setelah meninggalkan niche
sumsum tulang, HSC dapat menjadi sel amplifikasi
sementara dan progenitor yang berkomitmen.
Proses homing dan mobilisasi dikontrol ketat di
sumsum tulang.15 Cedera atau stres di lingkungan
hematopoietik dapat menyebabkan hilangnya
dormansi.23 Sekitar 1-5% HSC memasuki perifer
per hari. Mekanisme pengaturan penting niche
HSC adalah interaksi stromal cell-derived factor-1
(SDF-1, CXCL12) dan chemokine receptor 4
(CXCR4). Sumbu pensinyalan memunculkan jalur
transduksi sinyal intraseluler yang terlibat dalam
kelangsungan hidup sel, proliferasi, homeostasis,
dan pergerakan limfosit.24 Ekspresi CXCL12 tinggi
di area endosteal dan interaksinya dengan CXCR4
memungkinkan pemeliharaan ketenangan HSC
dan perekrutan sel inflamasi lainnya ke sumsum
tulang.
Interaksi CXCL12 dan CXCR4 penting karena
terapi yang melibatkan HSC menggunakan sel
dari sumsum tulang atau darah perifer; mobilisasi
pertama harus dicapai.25 Granulocyte colony
stimulating factor (G-CSF) secara tradisional
telah digunakan untuk memobilisasi sel ke
perifer, tetapi terkadang gagal untuk menginduksi
mobilisasi.24 Antagonis terhadap sumbu CXCL12/
CXCR4 menghasilkan mobilisasi sel induk dan
sel progenitor.26 Penghambatan farmakologis
dengan antagonis reseptor CXCR4, AMD3100,
misalnya, menyebabkan mobilisasi sel induk yang
dapat digunakan dalam transplantasi alogenik dan
autologus. Inhibitor molekul kecil CXCR4 seperti
BKT140 dan pleriksafor, menjadi berharga dalam
pengobatan keganasan.26
Peran sumbu pensinyalan pada keganasan
sangat signifikan karena banyak sel kanker
yang mengekspresikan CXCR4 sehingga
memungkinkan homing keganasan ke organ target
yang mengekspresikan CXCL12 seperti sumsum
tulang.27 Pada sel kanker, pensinyalan CXCL12/
CXCR4 menghasilkan perkembangan tumor,
metastasis, angiogenesis, dan kelangsungan hidup
sel.24 Sel kanker payudara yang mengekspresikan
CXCR4 tingkat tinggi cenderung meningkat
untuk metastasis ke tulang (Gambar 1).12 Studi
awal (laboratorium) menunjukkan AMD3100
mengganggu interaksi MSC dan sel kanker
payudara, yang memiliki implikasi signifikan
dalam kebangkitan kanker payudara dari
sumsum tulang bertahun-tahun setelah dormansi.
Desi Oktariana, et al
Genom yang dipersonalisasi ikut berperan ketika
mempertimbangkan bahwa pasien yang berbeda
mungkin memiliki tingkat produksi CXCL12 yang
bervariasi di sumsum tulang. Sel kanker payudara
dari pasien dengan tingkat CXCL12 tinggi memiliki
kemungkinan tinggi untuk metastasis jauh ke
endosteal tulang. Sekresi CXCL12 oleh sel stellata
hati terbukti memfasilitasi inisiasi kanker usus besar
ke hati.28 Sumbu CXCL12/CXCR4 penting secara
klinis karena antagonis farmakologis menggunakan
AMD3100 terbukti mengurangi kecenderungan
metastasis sel karsinoma kolorektal.28
Tingkat engraftment bergantung pada sumber
stem cell, penggunaan hematopoietic growth factor,
dan pilihan profilaksis terhadap GvHD. Engraftment
paling cepat terlihat di peripheral blood stem cells
yakni pemulihan jumlah granulosit 100/mm3
biasanya pada hari ke-10 dan 500/mm3 pada hari
ke-12. Jika sumsum yang digunakan dibandingkan
darah tepi, jumlah granulosit biasanya mencapai
100/mm3 pada hari ke-16 dan 500/mm3 pada hari
ke-22 yang dapat dipercepat 4-6 hari dengan G-CSF
atau GM-CSF pasca- transplantasi. Penggunaan
metotreksat setelah transplantasi alogenik menunda
pemulihan dengan rerata 4 hari.29
Aplikasi dan Implementasi Stem Cell
Transplantasi HSC
Hematopoietic stem cell transplant (HSCT)
digunakan untuk menggantikan sistem imun
pasien dengan disfungsi imun, seperti gangguan
hemofagositik, penyakit autoimun, defisiensi imun
gabungan yang parah, dan defek imun bawaan
lainnya.30 Allogeneic stem cell transplant (allo-
SCT) melibatkan transplantasi sumsum tulang
donor dari manusia yang secara genetik tidak
identik dan digunakan sebagai terapi kuratif pasien
dengan keganasan hematologis.30 Keuntungan
allo-SCT dibandingkan kemoterapi konvensional
adalah terdapat risiko yang lebih rendah untuk
resurgensi dan peningkatan kemungkinan survival.
Allo-SCT dianggap terapi paling penting untuk
pasien leukemia limfositik akut terutama yang
positif untuk kromosom philadelphia karena tingkat
kekambuhan relatif tinggi dengan kemoterapi.31
Transplantasi alogenik sering diberikan untuk
menyembuhkan pasien dengan leukemia mieloid
akut, sindrom mielodisplastik, limfoma sel T kulit,
sindrom sezary, dan mielofibrosis. Allo-SCT
berfungsi menggantikan sistem hematopoietik
inang termasuk yang memiliki sel displastik dengan
HSC sehat.32 Donor saudara kandung yang cocok
dengan antigen leukosit manusia (HLA) lebih
190
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
unggul dalam kemanjuran dibandingkan donor yang
tidak terkait HLA. Pencocokan HLA adalah salah
satu faktor personalisasi terpenting yang harus
dipertimbangkan untuk mencapai engraftment
terbaik. Beberapa derajat ketidakcocokan mungkin
bermanfaat pada fenomena graft-versus-tumor.
Terdapat kekurangan yang harus
dipertimbangkan karena Allo-SCT dikaitkan
dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi ketika
diberikan bersama dosis standar total iradiasi dan
kemoterapi;30 misalnya, kematian 20-60% pada
tahun pertama pengobatan. Hal tersebut mungkin
karena prosedur transplantasi umumnya invasif.
Pemberian bersama dosis rendah agen seperti
melfalan, fludarabin, atau busulfan meningkatkan
toleransi. Infeksi jamur invasif mempersulit
transplantasi HSC dan mengakibatkan kematian
yang tinggi. Respons graft-versus-host di allo-SCT
biasanya diatasi dengan agen imunosupresif yang
dapat menyebabkan komplikasi terkait penekanan
kekebalan. Karena allo-SCT membawa risiko
signifikan, keputusan melakukan transplantasi
atau tidak harus dipertimbangkan dengan hati-hati
berdasarkan status remisi pasien, ada atau tidaknya
penyakit residual minimal, usia pasien, ketersediaan
donor, komorbiditas. dan fenotipe imun. Dengan
demikian, kompatibilitas farmakogenomik dapat
menentukan hasil transplantasi sumsum tulang
antar individu.
Auto-SCT melibatkan penanaman kembali
sumsum tulang pasien sendiri. Terapi stem cell
tersebut berhasil untuk multiple myeloma.33
Kemoterapi ajuvan setelah auto-SCT untuk
multiple myeloma dikaitkan dengan peningkatan
kelangsungan hidup bebas penyakit dan
kemungkinan remisi lengkap dibandingkan
kemoterapi saja. Perbandingan allo-SCT dan
auto-SCT dalam terapi multiple myeloma telah
mengungkapkan kelebihan dan kekurangan
masing-masing terapi. Penggunaan allo-SCT
memungkinkan pemasangan efek graft-versus-
tumor untuk menghilangkan sisa penyakit
yang minimal dan mengabaikan kemungkinan
menanamkan cangkok penuh tumor yang berlaku
untuk auto-SCT sehingga tingkat kekambuhan
auto-SCT adalah 100% karena penerima berfungsi
sebagai sumber selnya sendiri untuk transplantasi.34
Terapi MSC pada Transplantasi untuk
Keganasan Hematologi
Terjadi peningkatan efisiensi engraftment
hematopoietik ketika MSC ditransplantasikan
bersama.35 Keberhasilan tersebut dikaitkan dengan
Transplantasi Stem Cell untuk Keganasan Hematologi
mekanisme yang kompleks yaitu MSC adalah
sumber osteoblas yang terdiri atas salah satu niche
HSC utama di sumsum tulang dekat endosteum
dan MSC bersifat imunosupresif sehingga
memfasilitasi pemasangan HSC.7 Studi klinis
tentang hematopoietik engraftment menunjukkan
efek imunomodulator MSC yang dapat menghambat
beragam aspek sistem imun termasuk respons
imun bawaan dan adaptif.36 Secara in vitro efek
MSC alogenik dapat menghambat proliferasi sel T
dan menginduksi hyporesponsiveness.
MSC dapat meningkatkan toleransi graft dan
mencegah penolakan jaringan yang dimediasi oleh
kekebalan. Mekanisme MSC menekan penolakan
graft adalah dengan menurunkan regulasi sitokin
proinflamasi sambil menginduksi produksi Treg.
Dalam model transplantasi jantung alogenik,
pra-infus MSCs in vivo meningkatkan toleransi
graft semi-alogenik melalui peningkatan produksi
Treg dan penurunan aktivasi respons Th1. MSC
mengurangi proliferasi sel T melalui produksi Treg
yang dikenal sebagai sumber sitokin imunosupresif
IL-10 dan TGF-β. Temuan tersebut berkorelasi
dengan pengurangan sitokin proinflamasi TNF-α.37
Faktor utama imunosupresi yang dimediasi
MSC adalah sitokin IFN-γ. Pada tingkat molekular
IFN-γ berperan bimodal dalam efek imunologi
MSC untuk menekan atau menginduksi penyakit
graft-versus-host sekaligus meningkatkan efek
graft-versus-leukemia berdasarkan sifat anti-tumor.
Peran bimodal IFN-γ disebabkan efek pada ekspresi
MHC-II pada MSC. Kadar IFN-γ yang rendah
menyebabkan upregulasi MHC-II sementara kadar
tinggi menurunkan regulasi MHC kelas II. Dengan
demikian, IFN-γ dapat melisensikan MSC untuk
memberikan efek imunosupresif sebagaimana MSC
knockout reseptor IFN-γ di tikus gagal menekan
penyakit graft-versus-host in vivo. Memahami
interaksi MSC dan IFN-γ sangat penting karena
kadar IFN-γ dapat berfluktuasi pada berbagai tahap
peradangan sehingga mengubah aktivitas MSC.
Dosis rendah IL-10 meniadakan efek imunosupresif
MSC sehingga lingkungan sitokin sangat penting
dalam menentukan efek MSC.38
Uji klinis mengenai terapi MSC telah dicoba
selama beberapa tahun terakhir berdasarkan sifat
imunosupresif MSC. Pada penelitian tahun 2003-
2007, MSC dari donor identik-HLA dan haploidentik
diberikan kepada 3 pasien untuk mencegah
penolakan transplantasi dan mempercepat
engrafment HSC. Terapi MSC menghasilkan
engraftment cepat dengan pemulihan neutrofil
dan trombosit pada 3 pasien dan pemulihan
191
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
anemia aplastik pada 1 pasien.4 Pada uji klinis
yang menilai efek MSC pada GvHD, pemberian
MSC meringankan manifestasi kulit, hati, dan
gastrointestinal pada 6 dari 8 pasien.39 Pada uji
klinis fase II/III untuk GvHD yang melibatkan 10
subjek, terapi MSC menghasilkan respons lengkap
pada 1 pasien, respons parsial pada 6 pasien, dan
tidak ada respons pada 3 pasien.40 MSC darah tali
pusat menunjukkan keamanan dan efikasi pada
GvHD akut; namun uji klinis tersebut memiliki
keterbatasan jumlah sampel yang rendah.41 Terapi
gabungan transplantasi HSC dengan MSC adalah
metode yang menjanjikan untuk meningkatkan
efektivitas transplantasi karena MSC dapat
menekan GvHD.
Kesimpulan
Penelitian dasar dan klinis yang intens
diperlukan untuk menerjemahkan ilmu mengenai
stem cell menjadi terapi yang pasti dan dapat
diterapkan. Terapi stem cell pada keganasan
hematologi berupa kombinasi HSC dengan ko-
terapi MSC menawarkan metode yang menjanjikan
untuk meningkatkan efektivitas transplantasi.
Daftar Pustaka
1. Rodriguez-Abreu D, Bordoni A, Zucca E.
Epidemiology of hematological malignancies. Ann
Oncol. 2007;18(SUPPL. 1):3–8. doi:10.1093/annonc/
mdl443
2. De Luca M, Aiuti A, Cossu G, Parmar M, Pellegrini
G, Robey PG. Advances in stem cell research and
therapeutic development. Nat Cell Biol [Internet].
2019;21:801–11. http://dx.doi.org/10.1038/s41556-
019-0344-z
3. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I,
Leibovici L, Shpilberg O. Immunoglobulin prophylaxis in
hematological malignancies and hematopoietic stem cell
transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2008..
https://doi.org/10.1002/14651858.CD006501.pub2
4. Le Blanc K, Samuelsson H, Gustafsson B, Remberger
M, Sundberg B, Arvidson J, et al. Transplantation of
mesenchymal stem cells to enhance engraftment of
hematopoietic stem cells. Leukemia. 2007;21:1733–
8. doi:10.1038/sj.leu.240477
5. A Patel S, Rameshwar P. Stem cell transplantation
for hematological malignancies: prospects for
personalized medicine and co-therapy with
mesenchymal stem cells. Curr Pharmacogenomics
Pers Med (Formerly Curr Pharmacogenomics).
2011;9:229–39. doi: 10.2174/187569211796957548
6. Appelbaum FR. The use of bone marrow and
peripheral blood stem cell transplantation in the
treatment of cancer. CA Cancer J Clin. 1996;46:142–
64. https://doi.org/10.3322/canjclin.46.3.142
Desi Oktariana, et al
7. A. Patel S, Rameshwar P. Stem Cell Transplantation
for Hematological Malignancies: Prospects for
Personalized Medicine and Co-therapy with
Mesenchymal Stem Cells. Curr Pharmacogenomics
Person Med. 2012;9:229–39. https://doi.
org/10.2174/187569211796957548
8. Artini IGA. Cancer Stem Cell-Targeted Therapi:
Harapan Baru Terapi Kanker. Indones J Cancer.
2015;9:127–32. Available from: httpwww.
indonesianjournalofcancer.or.ide-journalindex.
phpijocarticleview381
9. Chitteti BR, Cheng Y, Streicher DA, Rodriguez‐
Rodriguez S, Carlesso N, Srour EF, et al. Osteoblast
lineage cells expressing high levels of Runx2
enhance hematopoietic progenitor cell proliferation
and function. J Cell Biochem. 2010;111:284–94. doi:
10.1002/jcb.22694
10. Hosokawa K, Arai F, Yoshihara H, Iwasaki H,
Nakamura Y, Gomei Y, et al. Knockdown of
N-cadherin suppresses the long-term engraftment
of hematopoietic stem cells. Blood, J Am Soc
Hematol. 2010;116:554–63. https://doi.org/10.1182/
blood-2009-05-224857
11. Patel N, Castillo M, Rameshwar P. An in vitro method
to study the effects of hematopoietic regulators during
immune and blood cell development. Biol Proced
Online. 2007;9:56–64. doi:10.1251/bpo133
12. Andre F, Xia W, Conforti R, Wei Y, Boulet T, Tomasic
G, et al. CXCR4 expression in early breast cancer and
risk of distant recurrence. Oncologist. 2009;14:1182–
8. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2009-0161
13. Celso C Lo, Fleming HE, Wu JW, Zhao CX, Miake-Lye
S, Fujisaki J, et al. Live-animal tracking of individual
haematopoietic stem/progenitor cells in their niche.
Nature. 2009;457:92–6. doi: 10.1038/nature07434
14. Dimmeler S. Regulation of bone marrow-derived
vascular progenitor cell mobilization and maintenance.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(6):1088–93.
doi: 10.1161/ATVBAHA.109.191668
15. De Barros APDN, Takiya CM, Garzoni LR, Leal-
Ferreira ML, Dutra HS, Chiarini LB, et al. Osteoblasts
and bone marrow mesenchymal stromal cells control
hematopoietic stem cell migration and proliferation in
3D in vitro model. PLoS One. 2010;5:e9093. https://
doi.org/10.1371/journal.pone.0009093
16. Mishima S, Nagai A, Abdullah S, Matsuda C, Taketani
T, Kumakura S, et al. Effective ex vivo expansion
of hematopoietic stem cells using osteoblast‐
differentiated mesenchymal stem cells is CXCL12
dependent. Eur J Haematol. 2010;84:538–46. https://
doi.org/10.1111/j.1600-0609.2010.01419.x
17. Butler JM, Nolan DJ, Vertes EL, Varnum-Finney
B, Kobayashi H, Hooper AT, et al. Endothelial cells
are essential for the self-renewal and repopulation
of Notch-dependent hematopoietic stem cells. Cell
Stem Cell. 2010;6:251–64. https://doi.org/10.1016/j.
stem.2010.02.001
192
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
18. Bock TA. Assay systems for hematopoietic stem
and progenitor cells. Stem Cells. 1997;15(SUPPL.
1):185–95. https://doi.org/10.1002/stem.5530150824
19. Bensinger WI, Longin K, Appelbaum F, Rowley S,
Weaver C, Lilleby K, et al. Peripheral blood stem cells
(PBSCs) collected after recombinant granulocyte
colony stimulating factor (rhG‐CSF): an analysis of
factors correlating with the tempo of engraftment after
transplantation. Br J Haematol. 1994;87:825–31.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1994.tb06744.x
20. Frisch BJ, Calvi LM. Hematopoietic stem cell cultures and
assays. In: Skeletal Development and Repair. Springer;
2014. p. 315–24. doi: 10.1007/978-1-62703-989-5_24
21. Chan W-I, Huntly BJP. Leukemia stem cells in
acute myeloid leukemia. In: Seminars in oncology.
Elsevier; 2008. p. 326–35. https://doi.org/10.1053/j.
seminoncol.2008.04.003
22. Zagozdzon R, Golab J. Cancer stem cells in
haematological malignancies. Wspolczesna Onkol.
2015;1A:A1–6. https://doi.org/10.5114/wo.2014.47127
23. Trumpp A, Essers M, Wilson A. Awakening dormant
haematopoietic stem cells. Nat Rev Immunol.
2010;10:201–9. https://doi.org/10.1038/nri2726
24. Teicher BA, Fricker SP. CXCL12 (SDF-1)/CXCR4
pathway in cancer. Clin cancer Res. 2010;16:2927–
31. doi: 0.1158/1078-0432.CCR-09-2329
25. Raos M, Nemet D, Bojanić I, Sertić D, Batinić
D, Dušak V, et al. Collection and composition of
autologous peripheral blood stem cells graft in
patients with acute myeloid leukemia: influence on
hematopoietic recovery and outcome. Coll Antropol.
2010;34:105–15.
26. Pusic I, DiPersio JF. Update on clinical experience
with AMD3100, an SDF-1/CXCL12–CXCR4 inhibitor,
in mobilization of hematopoietic stem and progenitor
cells. Curr Opin Hematol. 2010;17:319–26. doi:
10.1097/MOH.0b013e328338b7d5
27. Imai H, Sunaga N, Shimizu Y, Kakegawa S, Shimizu
K, Sano T, et al. Clinicopathological and therapeutic
significance of CXCL12 expression in lung cancer. Int
J Immunopathol Pharmacol. 2010;23:153–64.
28. Matsusue R, Kubo H, Hisamori S, Okoshi K, Takagi
H, Hida K, et al. Hepatic stellate cells promote liver
metastasis of colon cancer cells by the action of SDF-
1/CXCR4 axis. Ann Surg Oncol. 2009;16:2645–53.
https://doi.org/10.1245/s10434-009-0599-x
29. Nemunaitis J, Buckner CD, Appelbaum FR,
Higano CS, Mori M, Bianco J, et al. Phase I/II trial
of recombinant human granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor following allogeneic bone
marrow transplantation. Blood. 1991;77:2065-71.
https://doi.org/10.1182/blood.V77.9.2065.2065
30. Casper J, Wolff D, Knauf W, Blau IW, Ruutu T, Volin L,
et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation
in patients with hematologic malignancies after
dose-escalated treosulfan/fludarabine conditioning.
J Clin Oncol. 2010;28:3344–51. doi: 10.1200/
JCO.2009.23.3429.
Transplantasi Stem Cell untuk Keganasan Hematologi
31. Terwey TH, Kim TD, Arnold R. Allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation for adult acute lymphocytic
leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2009;4:139–47.
doi: 10.1007/s11899-009-0020-7
32. Meletis J, Terpos E. Transplantation strategies for
the management of patients with myelodysplastic
syndromes. J BUON. 2009;14:551–64.
33. Oyan B, Koc Y, Ozdemir E, Kars A, Turker A, Tekuzman
G, et al. High complete remission rate and durable
remissions achieved with rational use of autologous
stem‐cell transplantation, thalidomide maintenance,
and non‐myeloablative allogeneic transplantation
in patients with multiple myeloma. Clin Transplant.
2009;23:839–47. https://doi.org/10.1111/j.1399-
0012.2008.00950.x
34. Li M, Gao C, Li H, Wang Z, Cao Y, Huang W, et al.
Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation
as a salvage strategy for relapsed or refractory nasal
NK/T-cell lymphoma. Med Oncol. 2011;28:840–5.
https://doi.org/10.1007/s12032-010-9532-1
35. Masuda S, Ageyama N, Shibata H, Obara Y, Ikeda
T, Takeuchi K, et al. Cotransplantation with MSCs
improves engraftment of HSCs after autologous
intra-bone marrow transplantation in nonhuman
primates. Exp Hematol. 2009;37:1250–7. https://doi.
org/10.1016/j.exphem.2009.07.008
36. Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M,
Cugini D, et al. Pretransplant infusion of mesenchymal
stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic
heart transplant through the generation of regulatory
T cells. J Immunol. 2008;181:3933–46. doi: 10.4049/
jimmunol.181.6.3933
193
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
37. Ye Z, Wang Y, Xie H-Y, Zheng S-S. Immunosuppressive
effects of rat mesenchymal stem cells: involvement
of CD4+ CD25+ regulatory T cells. Hepatobiliary
Pancreat Dis Int HBPD INT. 2008;7:608–14.
38. Renner P, Eggenhofer E, Rosenauer A, Popp FC,
Steinmann JF, Slowik P, et al. Mesenchymal stem
cells require a sufficient, ongoing immune response
to exert their immunosuppressive function. In:
Transplantation proceedings. Elsevier; 2009. p.
2607–11. doi:10.1016/j.transproceed.2009.06.11
39. Ringdén O, Uzunel M, Rasmusson I, Remberger M,
Sundberg B, Lönnies H, et al. Mesenchymal stem
cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-
host disease. Transplantation. 2006;81:1390–7.
10.1097/01.tp.0000214462.63943.14
40. Pérez-Simon JA, López-Villar O, Andreu EJ, Rifón
J, Muntion S, Campelo MD, et al. Mesenchymal
stem cells expanded in vitro with human serum
for the treatment of acute and chronic graft-
versus-host disease: results of a phase I/II clinical
trial. Haematologica. 2011;96:1072. https://doi.
org/10.3324/haematol.2010.038356
41. Wu K-H, Chan C-K, Tsai C, Chang Y-H, Sieber
M, Chiu T-H, et al. Effective treatment of severe
steroid-resistant acute graft-versus-host disease
with umbilical cord-derived mesenchymal stem
cells. Transplantation. 2011;91:1412–6.doi: 10.1097/
TP.0b013e31821aba18