Proses Pembelahan Sel dengan Pertumbuhan dan Perkembangan pada Tubuh Manusia

Albatros Wahyubramanto (102012077) B6 albatros.wahyu@yahoo.com

Falkutas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jalan Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510 Telp. 021-56942061 Fax. 021-5631731

Pendahuluan

Latar belakang
Sel pertama kali dilihat pada tahun 1665, ketika seseorang ilmuan Inggris bernama Robert Hook mengamati penampang melintang sayatan tipis gabus dari batang tumbuhan di bawah mikroskop. Hook melihat rongga kosong segi enam yang mirip kamar sehingga ia menamakannya sel ( cellula=kamar). Dua ahli biologi dari Jerman, Mathias J. Schleiden dan Theodor Schwann pada tahun 1838 membuktikan bahwa sel hidup bukanlah kamar kosong, melainkan berisi cairan sitoplasma yang mendukungsegala aktifitas dasar makhluk hidup. Kedua ahli tersebut kemudian membangun teori sel. Teori sel tersebut menyatakan bahwa semua makhluk hidup tersusun dari sel.3 Sel adalah sel merupakan penyusun makhluk hidup. Ada makhluk hidup bersel satu, ada pula yang bersel banyak. Sel merupakan unit terkecil dari makhluk hidup. Sel tidak dapat dibagi bagi lagi menjadi bagian yang lebih kecil dan dapat berdiri sendiri. Sel juga merupakan kesatuan fungsional kehidupan. Ini berarti sel dapat melakukan proses kehidupan seperti perombakan, sintesis, respirasi, dan lain-lain.2 Sel berasal dari kata cellula yang berarti ruang kecil. Dan sel merupakan tingkat struktur terendah yang mampu melakukan aktivitas kehidupan. Semua organisme terbentuk dari sel, yaitu unit dasar dari struktur dan fungsi organisme tersebut.1
1

Skenario
Pelajaran di sekolah hari ini tentang bagaimana pertumbuhan dan perkembangan yang terjadi pada tubuh manusia. Novi dan temen-temannya mendapat tugas untuk mengamati mengapa rambut, kuku, dan bagian yang lain dapat mengalami pertumbuhan dan perkembangan. Apakah hubungannya dengan proses pembelahan sel yang terjadi di dalam tubuh.

Pembahasan
Pembelahan sel
Pembelahan sel adalah istilah reproduksi pada biologi berarti induk atau orang tua dapat menghasilkan suatu generasi baru sel-sel atau individu multiseluler seperti diri mereka sendiri. Proses ini di mulai didalam sel yang di program untuk membelah. Hal ini yang mendasar pada pembelahan sel adalah sel-sel induk mewariskan materi genetic berupa DNA dan perangkat metabolik yang cukup agar sel anakan terebut dapat mandiri. Tujuan adanya tahap-tahap pembelahan sel adalah untuk mengatur dan menjamin bahwa sel anakan menerima informasi genetik yang sama persis dengan sel induknya. Jika tidak demikian, akan terjadi kelainan pada sel-sel anakan yang dihasilkan.3

Tujuan secara umum pembelahan sel

Reproduksi sel merupakan salah satu ciri utama makhluk hidup. Pada makhluk hidup bersel satu (uniseluler), Pemebelahan sel merupakan cara untuk menghindar dari kepunahan. Adapun pada makhluk hidup bersel banyak (multiseluler), reproduksi sel (pembelahan sel) bertujuan memperbaiki jaringan tubuh yang rusak, pertumbuhan, dan perkembangan sel. Melalui pembentukan sel-sel gamet (sel kelamin), reproduksi sel merupakan cara makhluk hidup mewariskan sifat kepada keturunannya.4

Pemebelahan secara Mitosis

Mitosis berasal dari bahasa Yunani, yaitu mites berarti benang dan osis berarti proses.10 Proses pertumbuhan dan perkembangan jaringan atau organ tubuh organisme terjadi melalui proses pembelahan sel secara mitosis. Pembelahan mitosis adalah pembelahan sel yang menghasilkan sel anakan dengan jumlah kromosom sama dengan jumlah kromosom induknya. Proses pembelahan mitosis terjadi pada semua sel tubuh makhluk hidup, kecuali pada jaringan yang menghasilkan gamet (sel kelamin).5 Pembelahan mitosis terjadi selama pertumbuhan dan reproduksi secara aseksual. Pada manusia dan hewan, pembelahan mitosis terjadi pada sel meristem somatik (sel tubuh) muda yang mengalami pertumbuhan dan perkembangan. Sebagai contoh, sel telur yang telah dibuahi sperma akan membelah beberapa kali secara mitosis untuk membentuk embrio. Sel-sel pada embrio ini terus-menerus membelah secara mitosis dan akhirnya terbentuk bayi. Pertumbuhan manusia dari bayi hingga dewasa juga melalui mekanisme pembelahan sel secara mitosis.
3

Tujuan mitosis adalah untuk memperbanyak sel-sel seperti pertumbuhan atau perbaikan sel yang rusak. Contoh pembelahan Mitosis adalah sel telur yang telah di buahi sperma menjadi zigot, zigot membelah beberapa kali secara mitosis untuk membentuk suatu embrio. Kemudian pada tumbuhan berbunga, pertumbuhan terbesar terjadi pada ujung akar dan ujung tunas batang.3 Hasil akhir pembelahan mitosis adalah menghasilkan dua sel anakan identik. Atau Pembelahan mitosis menghasilkan sel anakan yang jumlah kromosomnya sama dengan jumlah kromosom sel induknya, pembelahan mitosis terjadi pada sel somatic (sel penyusun tubuh).

Fase-fase pembelahan secara mitosis

Secara garis besar, fase pembelahan mitosis terbagi menjadi dua fase, yaitu fase pembelahan inti (kariokinesis) dan fase pembelahan sitoplasma (sitokinesis). Kariokinesis adalah fase pembelahan inti sel. Secara rinci, fase kariokinesis dibagi menjadi empat subfase, yaitu profase, metafase, anafase, dan telofase.5 Secara garis besar, pembelahan sel secara mitosis terdiri dari fase istirahat (interfase), fase pembelahan inti sel (kariokinesis), dan fase pembelahan sitoplasma (sitokinesis).

Interfase Pada tahap ini, sel dianggap sedang istirahat dan tidak melakukan pembelahan. Namun, interfase merupakan tahap yang penting untuk mempersiapkan pembelahan atau melakukan metabolisme sel. Pada interfase, tingkah laku kromosom tidak tampak karena berbentuk benang-benang kromatin yang halus. Walaupun begitu, sel anak yang baru terbentuk sudah melakukan metabolisme. Sel perlu tumbuh dan melakukan berbagai sintesis sebelum memasuki proses pembelahan berikutnya. Pada saat interfase, sel mengalami subfase berikut.5 a. Fase pertumbuhan primer (growth I di singkat G1) Sel yang baru terbentuk mengalami pertumbuhan tahap pertama. Pada subfase ini, sel-sel belum mengadakan replikasi DNA yang masih bersifat 2n (diploid). Sementara organel-organel yang ada di dalam sel, seperti mitokondria, retikulum endoplasma, kompleks golgi, dan organel lainnya memperbanyak diri guna menunjang kehidupan sel.5
4

b. Fase sintesis (S) Pada subfase ini, sel melakukan sintesis materi genetik. Materi genetic adalah bahan-bahan yang akan diwariskan kepada keturunannya, yaitu DNA. DNA dalam inti sel mengalami replikasi (penggandaan jumlah salinan). Jadi, subfase sintesis (penyusunan) menghasilkan 2 salinan DNA.5 c. Fase pertumbuhan sekunder (growth 2 di singkat G2) Setelah DNA mengalami replikasi, subfase berikutnya adalah pertumbuhan sekunder (G2). Pada subfase ini, sel memperbanyak organel-organel yang dimilikinya. Ini bertujuan agar organel-organel tersebut dapat diwariskan kepada setiap sel turunannya. Pada subfase ini, replikasi DNA telah selesai dan sel bersiapsiap mengadakan pembelahan secara mitosis. Selain itu, inti sel (nukleus) telah terbentuk dengan jelas dan terbungkus membran inti.5 Pada subfase ini, inti sel mempunyai satu atau lebih nucleolus (membran inti sel). Di luar inti terdapat dua sentrosom yang terbentuk oleh replikasi sentrosom pada tahap sebelumnya. Sentrosom mengalami perpanjangan menyebar secara radial yang disebut aster (bintang). Pada sentrosom terdapat sepasang sentriol yang berfungsi menentukan orientasi pembelahan sel. Walaupun kromosom telah diduplikasi pada fase S, namun pada fase G2, kromosom belum dapat dibedakan secara individual karena masih berupa benang-benang kromatin.5 Setelah ketiga tahapan interfase dilalui, sel telah siap menjalani pembelahan secara mitosis. Seperti fase interfase, pembelahan mitosis juga terdiri dari beberapa fase.

Profase Pada permulaan profase, di dalam nukleus mulai terbentuk kromosom, yaitu benangbenang rapat dan padat yang terbentuk akibat menggulungnya kromatin. Pada fase ini, kromosom dapat dilihat menggunakan mikroskop. Selanjutnya, nukleolus menghilang dan terjadi duplikasi kromosom (kromosom membelah dan memanjang) menghasilkan 2 kromosom anakan yang disebut kromatid. Kedua kromatid tersebut bersifat identik sehingga disebut kromatid kembar (sister chromatid), yang bersatu atau dihubungkan oleh sentromer pada lekukan kromosom. Perhatikan Gambar 4.6. Sentromer merupakan bagian kromosom yang menyempit, tampak lebih terang dan membagi kromosom menjadi 2 lengan. Pada akhir profase, di dalam sitoplasma mulai terbentuk gelendong pembelahan (spindel) yang berasal dari mikrotubulus. Mikrotubulus tersebut memanjang, seolah-olah mendorong

dua sentrosom di sepanjang permukaan inti sel (nukleus). Akibatnya, sentrosom sa ling menjauh. Proses ini kemudian berlanjut ke fase berikutnya, yaitu metafase.5

Metafase Tahap awal metafase (prometafase) ditandai dengan semakin memadatnya kromosom (kromosom ini terdiri dari 2 kromatid) dan terpecahnya membran inti (membran nukleus). Hal ini menyebabkan mikrotubulus dapat menembus inti sel dan melekat pada struktur khusus di daerah sentromer setiap kromatid, disebut kinetokor. Oleh karena itu, kinetokor ini berfungsi sebagai tempat bergantung bagi kromosom.5 Pada tahap metafase sesungguhnya, sentrosom telah berada pada kutub sel. Dinding inti sel menghilang. Sementara itu, kromosom menempatkan diri pada bidang pembelahan yang disebut bidang metafase. Bidang ini merupakan bidang khayal yang terletak tepat di tengah sel, seperti garis katulistiwa bumi sehingga disebut juga bidang ekuator. Pada bidang ini, sentromer dari seluruh kromosom terletak pada satu baris yang tegak lurus dengan gelendong pembelahan. Kinetokor pada setiap kromatid menghadap pada kutub yang berlainan. Dengan letak kromosom berada di bidang pembelahan, maka pembagian jumlah informasi DNA yang akan diberikan kepada sel anakan yang baru, benar-benar rata dan sama jumlahnya. Tahapan ini merupakan akhir dari metafase.5

Anafase Setelah berakhirnya tahap metafase, pembelahan sel berlanjut pada tahap anafase. Tahap anafase ditandai dengan berpisahnya kromatid saudara pada bagian sentromer kromosom. Gerak kromatid ini disebabkan tarikan benang mikrotubulus yang berasal dari sentriol pada kutub sel. Mikrotubulus melekat pada sentromer. Hal ini menyebabkan sentromer tertarik terlebih dahulu. Akibatnya, sentromer berada di depan dan bagian lengan kromatid berada di belakang. Struktur ini seperti huruf V. Gerakan ini menempuh jarak sekitar 1m (10-6 meter) tiap menit. Pada saat bersamaan, mikrotubulus non kinetokor semakin memanjang sehingga jarak kedua kutub sel semakin jauh. Selanjutnya, masingmasing kromatid bergerak ke arah kutub yang berlawanan dan berfungsi sebagai kromosom lengkap, dengan sifat keturunan yang sama (identik). Untuk menjalankan tugasnya ini, mikrotubulus telah mengalami peruraian pada bagian kinetokornya.5

Telofase Pada tahap telofase ini, inti sel anakan terbentuk kembali dari fragmen-fragmen nukleus. Bentuk selnya memanjang akibat peran mikrotubulus non kinetokor. Benang-benang kromatin mulai longgar. Dengan demikian, fase kariokinesis yang menghasilkan dua inti sel anak yang identik secara genetik telah berakhir, namun dua inti sel masih berada dalam satu sel. Agar kedua inti terpisah menjadi sel baru, perlu adanya pembelahan sitoplasma yang disebut sitokinesis. Sitokinesis terjadi, segera setelah telofase selesai. Pada fase sitokinesis terjadi pembelahan sitoplasma diikuti pembentukan sekat sel baru, sehingga terbentuk dua sel anakan.5 Pada sel hewan, sitokinesis ditandai dengan pembentukan alur pembelahan melalui pelekukan permukaan sel di sekitar bekas bidang ekuator. Di sepanjang alur melingkar, terdapat mikrofi lamen yang terdiri dari protein aktin dan miosin. Protein tersebut berperan dalam kontraksi otot atau pergerakan sel yang lain. Kontraksi ini semakin ke dalam sehingga menjepit sel dan membagi isi sel menjadi 2 bagian yang sama.5

Pembelahan secara meiosis

Pembelahan meiosis merupakan pembelahan sel yang menghasilkan sel-sel kelamin (sperma dan sel telur). Sel kelamin bertujuan untuk reproduksi makhluk hidup secara seksual generatif. Sel kelamin berisi kromosom setengah pasang (haploid =n). Tahap pembelahan meiosis terdiri dari tahap-tahap yang serupa dengan pembelahan meiosis. Hanya saja pada meiosis terjadi dua kali pembelahan, yaitu meiosis 1 dan meiosis 2. Masing-masing meiosis terdiri dari tahap-tahap yang sama.3 Contohnya Pada sel tumbuhan dan hewan, meiosis terjadi di dalam alat-alat reproduksi, yakni pada pembentukan sel kelamin atau sel gamet. Pada tumbuhan berbiji, meiosis terjadi pada putik dan kepala sari, sedangkan pada manusia dan hewan terjadi pada testis dan ovarium.4 Selain reduksi kromosom, pembelahan meiosis memiliki fungsi penting lain. Meiosis menyebabkan terjadinya variasi antara induk dan keturunannya serta antar keturunan itu sendiri. Hal tersebut terjadi melalui pengelompokkan kromosom secara bebas dan pindah silang (crossing over).8 Crossing over meningkatkan variabilitas genetik sel anak dan merupakan satu alasan adanya keberagaman genotip dan fenotip saudara kandung dalam sebuah keluarga.9

Fase-fase Pembelahan meiosis

Meiosis I Pada pembelahan meiosis I, pembelahan disertai dengan profase yang cukup panjang dan terjadi pencampuran kromosom homolog. Pada pembelahan reduksi terjadi faktor hereditas menghasilkan dua sel anak yang haploid. Pada pembelahan meiosis II, sel haploid mengalami pembelahan secara mitosis dan dihasilkan 4 sel anak yang masing-masing haploid.4 Pada awal pembelahan meiosis I, nukleus membesar yang menyebabkan penyerapan air dari sitoplasma oleh inti sel meningkat sampai tiga kali lipat. Perubahan tersebut merupakan awal dari profase I.

Interfase Pada interfase, sel berada pada tahap persiapan untuk mengadakan pembelahan. Persiapannya adalah berupa penggandaan DNA dari satu salinan menjadi dua salinan (sama seperti pada interfase mitosis). Tahap akhir interfase adalah adanya dua salinan DNA yang telah siap di kemas menjadi kromosom.3

Profase 1 Pada tahap ini benang kromatin akan memendek dan menebal sehingga membentuk kromosom. Setiap kromosom yang terdiri atas dua kromatid akan bergabung dengan homolognya. Proses ini dinamakan dengan sinapsis. Pasangan-pasangan kromosom homolog ini tampak memiliki empat kromatid sehingga dinamakan tetrad. Pada saat pembentukan tetrad, pertukaran bagian dari kromatid dapat terjadi. Hal ini dinamakan dengan pindah silang atau crossing over. Inti kemudian akan menghilang dan benang spindle dibentuk. Benang spindel akan membawa tetrad menuju bidang pembelahan.6 Pada tahap ini terjadi lima proses. 1) Leptoten Leptoten merupakan tahap pengumpulan kromosom. Pada tahap ini terjadi prosesproses berikut. a. Kromonemata merenggang dan kelihatan sebagai benang-benang halus. Kromomernya menjadi kelihatan dan serabutnya mungkin telah mengganda tetapi tidak kelihatan. Biasanya nukleolus dan selaput inti masih ada.6 b. Filamen protein mulai terbentuk secara lateral dan kemudian melekat pada sentromer.
8

2) Zigoten Zigoten merupakan tahap kromosom memendek dan berpasangan (sinapsis). Pada tahap ini terjadi proses-proses berikut. a. Kromosom homolog saling tarik-menarik dan mulai berpasangan (sinapsis). Suatu prosedur yang tetap dan terjadi antara kromomer dan kromomer. b. Peristiwa ini merupakan perbedaan yang jelas antara meiosis dan mitosis. Pasangan kromosom homolog itu disebut bivalen. c. Diduga kromosom homolog berdekatan satu dengan yang lain selama interfase. Replikasi DNA terjadi selama interfase dan terbentuk kromatid. Pada leptoten terbentuk serabut protein sebagai elemen lateral yang kemudian melekat pada kromatid. Struktur ini disebut synaptinemal kompleks. Ternyata elemen lateral ini saling menarik dan melekatkankromosom menjadi satu. d. Sinapsis ini memungkinkan pertukaran bahan genetik dari kromosom induk dan kromosom bapak, 3) Pakhiten Tahap pakhiten merupakan tahap akhir dari proses berpasangan. Pada tahap ini terjadi proses-proses berikut. a. Kromosom makin pendek karena makin berpilin. b. Masing-masing bivalen menjadi dua dan terlihat empat benang yang disebut tetrad. c. Terjadi pindah silang dengan pertukaran timbal balik antara bagian kromosom homolog. Beberapa sintesis DNA tetap berlangsung yang mungkin ada hubungannya dengan pindah silang. 4) Diploten Pada tahap diploten terjadi proses kromosom yang berpasangan mulai memisah. Pada tahap ini terjadi proses-proses antara lain: a. Pemendekan kromosom berlangsung terus. b. Mulai terjadi pemisahan pasangan kromosom c. Bukti terjadinya pindah silang ialah pembentukan kiasma yang terlihat sebagai bentuk silang dari lengan kromosom, pemisahan gen terdapat pada kromosom yang sama. d. Synaptinemal kompleks kemudian terlepas dari kromatid.

5) Diakinesis Pada tahap diakinesis terjadi proses-proses berikut. a. Pemendekan kromososm mendekati maksimum b. Kiasmata mendekati ujung dan jumlahnya makin berkurang c. Benang gelondong mulai terbentuk dan selaput inti mulai hilang.6

Metafase 1 Metafase I dimulai dengan berjajarnya tetrad di bidang pembelahan dengan posisi saling berhadapan menuju kutub masing-masing. Namun, posisi kromatid masih tetap tertahan di sentromernya.4

Anafase 1 Pada tahap anafase I, tetrad (2 kromosom homolog) ini kemudian akan terpisah, namun kromatid masih melekat pada benang spindel di sentromer. Setiap anak kromosom akan bergerak menuju kutub yang belawanan. Pada tahap ini terjadi pengurangan atau reduksi jumlah kromosom akibat pemisahan kromosom homolog.4

Telofase 1 Kromosom telah menuju kutub masing-masing pada tahap telofase I. Setiap kutub kini memiliki kromosom haploid dengan dua kromatid. Nukleolus tampak kembali dan dalam satu sel terbentuk 2 inti yang lengkap. Setelah itu, terjadi sitokinesis, yaitu pembentukan plasma membran untuk memisahkan sitoplasma sehingga terbentuk 2 sel anak yang haploid.4 Setelah telefase I, pada beberapa organisme, kromosom terurai dan membran inti terbentuk kembali. Selanjutnya, terdapat interfase sebelum meiosis II dimulai. Pada beberapa spesies lainnya, sel-sel yang dihasilkan dari meiosis I segera melakukan persiapan untuk pembelahan meiosis II. Pada kedua cara tersebut tidak terjadi duplikasi kromosom pada proses antara telofase I dan awal meiosis II.

Meiosis II Pembelahan meiosis II adalah pembelahan mitosis, yakni dari satu sel yang haploid menjadi 2 sel anak yang haploid . Berbeda dengan meiosis I, pembelahan meiosis II diawali dengan sel anak yang haploid.4 Jadi, tujuan meiosis II adalah membagi kedua salinan DNA pada sel anakan yang baru hasil dari meiosis I. Meiosis II terjadi pada tahap-tahap yang serupa seperti meiosis I.
10

Profase 2 Profase II diawali dengan pembelahan dua buah sentriol menjadi 2 pasang sentriol baru. Setiap pasang sentriol akan bergerak menuju kutub yang berlawanan. Benang spindel dan membran inti dibentuk, sementara nucleus lenyap. Pada tahap ini kromosom berubah menjadi kromatid.4

Metafase 2 Pasangan kromatid dari kromosom haploid berada di bidang pembelahan. Kinetokor dari setiap kromatid ini akan menghadap kutub yang berlawanan. Benang spindel menghubungkan sentromer dengan kutub pembelah.4

Anafase 2 Sentromer akan membelah sehingga kromatid bergerak menuju kutub yang berlawanan. Kromosom-kromosom bergerak ke masing-masing kutub sel.4

Telofase 2 Pada tahap ini, masing-masing kutub telah memiliki sebuah kromosom haploid. Benang spindel akan menghilang dan diikuti dengan sitokinesis menghasilkan 4 sel anak yang haploid.4 Ini merupakan fase terakhir dari meiosis II. Terbentuklah 4 inti anakan, masing-masing memiliki sebuah kromatid dari tiap tetrad, sehingga jumlah kromosomnya haploid. Jadi selama meiosis II tiada lagi pembelahan reduksi, melainkan berlangsunglah pembelahan biasa.7 Hasil meiosis8 : 1. Satu sel induk yang diploid (2n) menjadi 4 sel anakan yang masing masing haploid (n) 2. Jumlah kromosom sel anak setengah dari jumlah kromosom sel induknya. 3. Pembelahan meiosis hanya terjadi pada sel sel generative atau sel sel gamet seperti sperma dan ovum (sel telur).

11

Tabel 1. Perbedaan antara mitosis dan meiosis6

ASPEK Tempat terjadinya Jumlah pembelahan Hasil pembelahan Jumlah kromosom Pindah silang Tujuan

PEMBELAHAN MITOSIS Sel tubuh (sel somatik) 1 kali 2 sel anak Diploid, diploid Tidak terjadi Pertumbuhan dan regenerasi

PEMBELAHAN MEIOSIS Sel kelamin (sel gonad) 2 kali 4 sel anak Diploid, haploid Terjadi pada profase I Reduksi kromosom yaitu pembentukan gamet

Penutup
Kesimpulan

Tubuh kita akan selalu mengalami pertumbuhan dan perkembangan karena adanya pembelahan sel, khususnya pembelahan mitosis seperti yang terdapat pada skenario. Dimana pembelahan mitosis adalah pembelahan pada sel-sel somatik seperti pada kuku dan rambut pada makhluk hidup.

12

Daftar pustaka

1. Mitchell, Reece C. Biologi. Edisi 5.Jilid 2. Erlangga: Jakarta; 2005. 2. Hadisusanto S, Purnomo, Sudjino, Trijoko. Biologi. Departemen pendidikan nasional: Jakarta; 2009. Hal 3. 3. Winarni WE, Manaf S. Biologi 2. Erlangga: Jakarta; 2006. Hal 3. 4. Ariebowo M. Praktis belajar biologi. Visido media persada: Jakarta; 2009. Hal 65 5. Wadayati S, Rochmah NS, Miah M. Biologi SMA. PT. Pustaka insane madani: Jakarta; 2009. Hal. 100-1. 6. Lestari SE, Kistinnah I. Biologi makhluk hidup dan lingkungannya. CV putra nugraha: Jakarta ; 2009. Hal 100-15. 7. Suryo. Genetika Manusia. Gadjah mada university press: Yogyakarta; 2008. H 57. 8. Firmansyah R, Mawrdi HA, Riandi UM, et al. Mudah dan aktif biologi. Edisi ke 1. Bandung: Setia purna inves; 2007. Hal 102. 9. Subekti NB, Yudha EK, Yulianti D, et al. buku saku fatofisiologi. Edisi ke 3. Jakarta: buku kedokteran EGC; 2009. Hal 98. 10. Suwarno. Panduan belajar biologi. CV karya mandiri nusantara: Jakarta; 2009. Hal 97.

13