Resisting Cell Death

Resisting Cell Death

• Kemampuan dari sel kanker adalah
menghindari dari kematian sel (apoptosis)
• Pada jaringan/sel yang normal  memiliki
program pembelahan yang terbatas melalui
siklus divisi  dikontrol oleh telomer
• Semua sel telah terprogram untuk apoptosis
 merupakan pencegahan natural dalam
kanker
 Apoptosis
• Merupakan kematian sel terprogram
• Membran sel akan rusak  kromosom keluar
dari inti sel  DNA mengalami pemecahan
menjadi fragmen  sel menyusut  difagosit
oleh sel imun
 Pemeran utama Apoptosis
Regulator Efektor
• Pelindung dari sel • Struktur yang akan
• Melakukan observasi berperan ketika ada sinyal
internal dan eksternal mati
lingkungan terhadap • Membantu merusak sel
sesuatu yang salah
• Contoh : reseptor sel,
mengkap
 Sel Kanker
• Akibat adanya stress yang konstan  stress
onkogenik, instabilitas genomic, dan hipoksia
seluler
• Mampu menghindar dari jalur apoptosis 
secara transkripsional, translasional, dan pos
translasional  meningkatkan atau
menurunkan ekspresi dari gen anti atau pro
apoptotic
 Regulasi Transkripsional/Translasional

• Abnormalitas genomic dan epigenomic 

amplifikasi Salinan gen, delesi gen, silencing
gene oleh DNA metilasi, dan aktivasi faktor
transkripsi
 Regulasi Transkripsional/Translasional
Menginduksi Ekspresi Protein
Antiapoptotik Menekan Ekspresi Protein Proapoptotik
• Ekspresi berlebih protein • AKT dan ERK merupakan
antiapoptotic  untuk efektor dari kinase
mengalahkan sinyal stress onkogenik, HER2
 terutama protein menginhibisi tirosin kinase
antiapoptotic BCL-2 family sehingga aktivitasnya
terinhibisi
• BIM memainkan peran
penting dalam apoptosis
yang diinduksi oleh TKI
 Regulasi Pos Translasional
• Sel kanker mampu melakukan deregulasi jalur
ubiquitin/proteasome dengan meningkatkan
degradabilitas dari protein pro apoptotic atau
meningkatkan protein anti apoptotic
 Regulasi Pos Translasional
Penurunan Fungsi Protein Penghancur Protein Pro Apoptotik
• Modulasi degradasi dari sisi • Sel kanker dapat
ligase E3 dan protein yang menghambat degradasi
dimediasi ubiquitin  MCL-1  supresi akumulasi
menurunkan fungsi protein pro apoptotik
regulator apoptotic
Enabling replicative immortality
 Enabling replicative immortality

• Sel kanker memiliki kemampuan untuk bereplikasi secara tidak

terbatas
• sel normal memiliki batasan waktu dan pengaturan jumlah
replikasi sel -> yang diatur oleh siklus sel -> Hayflick Limit-> yang
mengatur sel untuk bereplikasi hanya sebatas 40 -60 kali sebelum
di non-aktifkan dimana sel akan kehilangan kemampuannya untuk
bereplikasi
• Telomer yang berlokasi di bagian terkahir dari kromoso ->
memiliki kemampuan untuk mengkontrol dan membatasi replikasi
sel
• sel kanker memiliki kemampuan untuk menghindari sinyal
pembatasan ini -> menyebabkan overgrowth dari sel kanker ->
bereplikasi melewati limit dari sel normal -> dan immortal
 Dua jalur utama : Hippo signaling and Wnt signaling

HIPPO SIGNALING jalur yang mengontrol ukuran organ dengan mengatur proliferasi sel,
apoptosis, dan pembaruan diri sel induk. Selain itu, disregulasi jalur Hippo berkontribusi
pada perkembangan kanker.

Target penting meliputi:

- YAP dan TAZ adalah mediator kunci untuk pensinyalan Hippo.
YAP bertindak sebagai co-aktivator transkripsi, dapat difosforilasi dan
mentranslokasi dari nukleus ke sitoplasma- Ketika jalur Hippo dimatikan, YAP
terfosforilasi, mentranslokasi ke nukleus dan dikaitkan dengan berbagai faktor
transkripsi, termasuk kompleks TEAD YAP/TEAD mengatur ekspresi gen yang
terlibat dalam proliferasi sel dan apoptosis.
 Dua jalur utama : Hippo signaling and Wnt signaling

Wnt SIGNALING jalur yang mengontrol ukuran organ dengan mengatur

proliferasi sel, apoptosis, dan pembaruan diri sel induk. Selain itu, disregulasi
jalur Hippo berkontribusi pada perkembangan kanker.

Target penting meliputi:

- β-Catenin adalah efektor hilir utama dalam jalur pensinyalan Wnt. Hal ini
terlibat dalam dua proses biologis utama pada vertebrata: perkembangan
embrio awal dan tumorigenesis. Dan dapat bertranslokasi ke nukleus.

- LEF1 dan TCF mengikat elemen respons Wnt untuk menyediakan situs
docking untuk β-catenin, yang mentranslokasi ke nukleus untuk membantu
transkripsi gen target setelah aktivasi pensinyalan Wnt.
 Daftar Pustaka
• Gutschner, T., Diederichs
, S. The Hallmarks of Cancer. RNA Biology. 2012;9(6):703-719. June 1, 2
012.
avalible at:
https://www.elsiegenetics.com/hallmarks-of-cancer-3-resisting-cell-de
ath/
• Fernald, Kleigh, and Marabu Kurokawa. Evading Apoptosis in Cancer.
August 16, 2013. Avalaible at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4091735/
• Dong, Yong., Rongfu Tu, Hudan Liu, and Guoliang Qing. Regulation of
Cancer Cell Metabolism: oncogenic MYC in the Driver’s seat. July 10,
2020. Avalaible at:
https://www.nature.com/articles/s41392-020-00235-2
• Pavlova, Natalya N., and Craig B. Thompson. The Emerging Hallmarks
of Cancer Metabolism. January 12, 2016. Avalaible at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4715268/