DASAR MOLEKULER KANKER

PATOLOGI ANATOMI FK UNDIP

SASARAN BELAJAR

Mahasiswa mampu menjelaskan :

1. Dasar molekuler perubahan-perubahan yang terjadi pada sel
normal yang menjadi kanker
2. Dasar molekuler carcinogenesis
3. Macam-macam penyebab terjadinya carcinogenesis
4. Perbedaan patogenesis masing-masing penyebab terjadinya
carcinogenesis
5. Dasar pilihan terapi pada kanker
DOGMA SENTRAL
SEBERAPA BANYAK DNA MANUSIA

• Manusia punya 2 x 23
Kromosom setiap selnya
• Setiap Sel terkandung 6 Miliar
urutan Basa DNA (1 meter DNA)
• Manusia terdiri dari
> 100.000.000.000.000 sel
(100 Miliar km DNA)
• 6 Miliar Basa DNA (30.000 –
50.000 Gen didalamnya)
 APA ITU MUTASI GEN / DNA

Normal A C T A G C C A A T G T A C

Patient A C T A G C C A T T G T A C

Point
Mutation

• Insersi • Duplikasi
• Delesi • Splicing
 Hiperplasia  terjadi poliploidi DNA
Replikasi sel Kanker  terjadi aneuplodi DNA
 CARCINOGENESIS - Cancer is a Genetic Disease

Didapat (Acquired) :
- Bahan Kimia
- Radiasi
- Virus Kerusakan Genetik Non Lethal :
- Produk Endogen 1.Proto-oncogen
metabolisme 2.Tumor Supressor Gen
3.Gen Pengatur Apoptosis
Diturunkan (Inherited) : 4.DNA repair gene
- Germ-line mutation

Ekspansi Monoklonal
(Sel Prekursor Tunggal)
CARCINOGENESIS Kerusakan Gen / DNA
Acquired

Sel Normal
DNA Repair berhasil
Kerusakan DNA

DNA Repair gagal Mutasi pada

 DNA repair gene
 Gen pengatur pertumbuhan
Mutasi Pada sel somatik & apoptosis

Aktivasi proto-oncogen Inaktivasi Tumor Supresor Gangguan gen pengatur

Gene apoptosis

Proliferasi sel abnormal Kegagalan Apoptosis

Ekspansi Klonal
CARCINOGENESIS
Ekspansi Klonal

Progresi tumor

Angiogenesis
Mutasi Gen tambahan
‘Menang’ melawan Sistem imun

Neoplasma Ganas

Invasi & Metastasis

PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENESIS

1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan

2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENEIS

1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan

2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
 SEL MEMILIKI KELEBIHAN SINYAL UNTUK
PERTUMBUHAN - ONCOGENE
• Proto-Oncogen
Segmen DNA (Gen) pada setiap sel normal yang mengatur duplikasi
DNA – mendorong pembelahan sel (Turn On) / Proliferasi : GF, GF
Receptor, Sinyal transduksi, Faktor Transkripsi, komponen siklus sel
Cont : Sis, Ras, Erb, Abl, dll

GF

Reseptor Membran Sel

Sinyal Transduksi Sitoplasma

Faktor Transkripsi Inti Sel

Replikasi Mitosis
 Komponen yang berwarna
kuning : Proto-Oncogen
PROTO-ONCOGENE
Diluar Sel, Cont : GF (Growth Factor)

Membran Sel, Cont : Reseptor GF

Sitoplasma, Cont : Protein Sinyal

Transduksi

Inti Sel, Cont : Faktor Transkripsi

SEL MEMILIKI KELEBIHAN SINYAL UNTUK
PERTUMBUHAN - ONCOGENE
• Oncogen
Proto-Oncogen yang mengalami mutasi  Proliferasi sel otonom
abnormal
• Oncoprotein
Produk protein yang dihasilkan Oncogen
SEL MEMILIKI KELEBIHAN SINYAL UNTUK
PERTUMBUHAN - ONCOGENE
• Oncogen
Proto-Oncogen yang mengalami mutasi  Proliferasi sel otonom
abnormal
• Oncoprotein
Produk protein yang dihasilkan Oncogen
PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENEIS
1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan
2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
KEHILANGAN SENSITIVITAS TERHADAP SINYAL
PENGHAMBAT PERTUMBUHAN
TUMOR SUPPRESSOR GENE : Segmen DNA (Gen) pada setiap
sel normal yang menghambat pertumbuhan sel (Turn Off)

Membran Sel : TGF-β receptor, E-cadherin

Sitoplasma : APC, PTEN

Inti Sel : Rb1, p53

KEHILANGAN SENSITIVITAS TERHADAP SINYAL
PENGHAMBAT PERTUMBUHAN
TUMOR SUPPRESSOR GENE : Segmen DNA (Gen) pada setiap
sel normal yang menghambat pertumbuhan sel (Turn Off)

Nama Kromosom Lokasi Fungsi

Rb 13 Inti Sel Memberhentikan Siklus sel
p53 17 Inti Sel DNA repair & Apoptosis
Bcl2 18 Mitokondria Apoptosis
BRCA2 17 Inti Sel DNA Repair
APC 5 Sitoplasma Inhibisi sinyal transduksi

MUTASI  Hilangnya Penghambat normal pembelahan sel 

Terus membelah
PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENEIS
1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan
2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
KEGAGALAN APOPTOSIS
Apoptosis :
Proses kematian sel fisiologis
dibawah kontrol oleh sebab
berbagai macam stimuli, tanpa
merubah struktur jaringan dan
tanpa respon inflamasi
(Program “bunuh diri”)
Tujuan :
1.Fase Pertumbuhan / Fisiologis
2.Menghilangkan sel yang
berpotensi bahaya :
- Terinfeksi virus
- DNA damage
- Sel yang berpotensi
menjadi kanker
p53 no respons

Pro-apoptotic <<

Anti-apoptotic >>

Sel dengan DNA

damage, terus
berproliferasi

Kanker
PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENEIS
1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan
2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
POTENSI REPLIKASI TANPA BATAS

• Sel Normal : 60-70 kali replikasi / pembelahan sel  hasil : 2n

(diploid)
• Sel Tumor : Tak Terbatas  hasil : 3n, 4n (aneuploidi)

Replikasi sel >>

Checkpoint intak Checkpoint bypass

Proliferatif arrest Chromosomal

/ Apoptosis instability

KANKER Replikasi >>

PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENEIS
1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan
2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
INDUKSI ANGIOGENESIS

Sel tumor juga butuh pasokan O2, nutrisi dan saluran pembuangan
sisa metabolisme  Neo-Angiogenesis (Dari cabang kapiler
terdekat / pembuluh baru)

Pembuluh darah tumor kualitasnya beda dengan pembuluh darah

normal (Lebih rapuh)

Pertumbuhan tumor >> Akses metastasis jauh

 Sel Tumor
INDUKSI ANGIOGENESIS
Angiogenic Factor
Sel Normal
Anti-Angiogenic Factor
Angiogenic Factor

Anti-Angiogenic Factor
Jaringan Tumor mencapai
critical size
Targeted Therapy
Hipoksia
INDUKSI ANGIOGENESIS
INDUKSI ANGIOGENESIS

Ex : Bevacizumab, Sorafenib
PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENEIS
1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan
2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
 KEMAMPUAN MENGINVASI & METASTASIS

1. Perlemahan Kontak antar sel tumor E-cadherin mutation

Normalnya Lepasnya sel

dari membrana basalis
 apoptosis

2. Degradasi membrana basalis & ECM Proteolytic Enzym, ex :

MMPs / Overexpression
of MMPs

3. Perlekatan dengan ECM

4. Migrasi Sel tumor

Ekspansi klonal, pertumbuhan, diversifikasi, angiogenesis

Subklon metastatis
Perlekatan & Invasi ke membrana basalis
Bergerak melalui matriks ekstraseluler (ECM)

Intravasasi ke pembuluh

Kontak dengan sel limfoid

Emboli sel tumor

Melekat di membrana basalis pembuluh

Ekstravasasi

Deposit metastatik

Angiogenesis  Berkembang
PERUBAHAN MENDASAR PADA PROSES
CARCINOGENEIS
1. Sel memiliki kelebihan sinyal untuk pertumbuhan
2. Kehilangan sensitivitas terhadap sinyal penghambat
pertumbuhan
3. Kegagalan apoptosis (Kematian sel yang terprogram)
4. Potensi Replikasi tanpa batas
5. Induksi angiogenesis
6. Kemampuan menginvasi dan metastasis
7. Defek pada DNA repair system
DEFEK PADA DNA REPAIR SISTEM
Normal DNA

DNA Damage

Apoptosis DNA Repair Oncogene Immune

senescence surveillance

Sukses Gagal

Normal Kanker

Individu dengan mutasi pada gen pengatur DNA Repair sejak lahir
 Beresiko terkena kanker
DEFEK PADA DNA REPAIR SISTEM

1. HNPCC (Hereditary Non Polyposis colon cancer) Syndrome

(Lynch Syndrome) : Ca Colon
2. Xeroderma Pigmentosum : Ca Kulit
3. Bloom Syndrome, Ataxia-Teleangiectasia, Anemi Fanconi
4. BRCA1 & BRCA2 Mutation : Familial Breast Cancer
 TAHAPAN MOLEKULER CARCINOGENESIS
Model Adenocarcinoma Colorectal
Loss or mutation
of TS gene on 17p
(p53)
Activation of Loss or mutation
Inactivation KRAS of TS gene on 18q
Inactivation or mutation Oncogene (SMAD4)
or mutation APC gene
APC gene

Normal Hyperproliferative Early Intermediate Late Carcinoma

Epithelium Epithelium Adenoma Adenoma Adenoma
 AGEN KARSINOGENIK

VIRUS DAN
MIKROBA

KANKER

KARSINOGENIK KARSINOGENIK
KIMIAWI RADIASI
ONCOGENESIS KARSINOGEN Indirect Acting Carcinogen
KIMIAWI Metabolic Conversion
Excretion Direct acting Carcinogen Initiator Ultimate Carcinogen Excretion

Initiation DNA Repair

Excretion
(causes Permanent DNA Damage) P53, RAS Apoptosis
Promoter
Promotion
Enhance Proliferation of initiated Cell
Altered Differentiation

Preneoplastic Clone

Proliferation Additional Mutation

Neoplasma Maligna
ONCOGENESIS KARSINOGEN
KIMIAWI
KARSINOGEN KIMIAWI
KARSINOGEN KIMIAWI
PROMOTER :
- Phorbol Ester
- Hormones
- Phenol
- Some Drug, etc
ONCOGENESIS KARSINOGEN RADIASI
1. UV Radiation  Pembentukan pyrimidine Dimers 
DNA Repair gagal  Mutation  Kanker (Ex: Skin Ca)
2. Ionizing Radiation (X-Ray, nuclear fission)  Chromosomal
Breakage, Translocation, Point Mutation  DNA Repair gagal
 Kanker (Ex: Thyroid, Colon, Breast, Lungg)
VIRAL & MICROBIAL ONCOGENESIS

• HPV (Human Papillomavirus)

• EBV (Epstein-Barr Virus)
• HBV & HCV (Hepatitis B Virus & Hepatitis C Virus)
• Helicobacter pylori
HPV (HUMAN PAPILLOMAVIRUS)
• Strain virulen : HPV 16 & i8
• Viral Oncoprotein : E6 dan E7
• Mekanisme :
- Melekat pada p53 dan Rb  Fungsi p53 dan Rb hilang
- Aktivasi Cyclin  Siklus sel aktif
 EBV (EPSTEIN-BARR VIRUS)
Limfoma Burkitt

• Oncogene dari EBV : LMP-1

 Stimulasi Proliferasi Sel B normal / epitel nasofaring normal
 Mencegah apoptosis, dengan mengaktivasi BCL2
• Ditambah adanya Translokasi t(8:14)  aktivasi oncogene MYC (pada Limfoma Burkitt)
• Pada Nasopharyngeal Ca, LMP-1  VEGF, FGF  Cancer
• Pada individu dengan imunocompetence  proliferasi dapat terkontrol
• Pada individu dengan imunocompromise  proliferasi tidak terkontrol
 HBV & HCV
• 75-80% Hepatocellular carcinoma , karena infeksi HBV / HCV
• Inlfamasi kronis  proliferasi hepatosit  Produksi oksigen reaktif  damage DNA
Imun sistem  mediator NF-kB  Block apoptosis
• HBx Protein (HBV) & HCV core protein  aktivasi sinyal transduksi, faktor transkripsi

Hepatitis Sirosis Hepatocellular

Kronis Ca
HELICOBACTER PYLORI

• Inlfamasi kronis  proliferasi sel gaster  Produksi oksigen reaktif 

damage DNA  akumulasi mutasi
• Gastritis Kronis  Atrofi Gaster  Metaplasia intestinal  displasia 
kanker
• CagA (Growth faktor pathway) dari H.Pylori  masuk ke dalam epitel 
proliferasi abnormal
• 3% orang yang terinfeksi H.Pylori  Ca.Gaster
PERUBAHAN PADA INTI SEL - MiKROSKOPIS

Tumor ganas myometrium

 PERUBAHAN PADA INTI SEL - MiKROSKOPIS
Frekuensi Mitosis Sel Tumor meningkat tajam
1.Ukuran inti sel bertambah (Rasio Inti : Sitoplasma Meningkat)
Sel membelah terlalu cepat, tanpa memberi waktu bagi sitoplasma untuk mencapa
volume akhir nya
2.Kandungan DNA pada inti sel meningkat drastis
Duplikasi berulang DNA, tanpa disertai pembelahan membran inti sel  Poliploid
(3n, 4n, dst)  Hiperkromatik
3.Produksi rRNA (di Nucleolus) untuk membentuk ribosom meningkat drastis
 Nucleolus bertambah besar & berposisi dekat membran inti  Nucleoli
prominent
4.Duplikasi DNA berulang diikuti Pembelahan membran inti, namun tidak disertai
pembelahan
sitoplasma  Multinucleated tumor cell / Mitosis Abnormal
PERUBAHAN PADA INTI SEL - MiKROSKOPIS
PERUBAHAN PADA INTI SEL - MiKROSKOPIS
Pleomorfism seluler :
Ukuran, bentuk, densitas nukleus bermacam-macam dalam 1 jaringan tumor
PERUBAHAN PADA SITOPLASMA - MiKROSKOPIS
1. Inaktivasi Gen yang seharusnya aktif :
a. Sel Otot kehilangan actin & Miosin pada Rhabdomyosarcoma

b. Fungsi Penyimpanan lemak hilang pada liposarcoma

PERUBAHAN PADA SITOPLASMA - MiKROSKOPIS
1. Inaktivasi Gen yang seharusnya aktif :
c. Sel epitel Bronkus kehilangan mikrotubulus pada Ca.Bronkus

d. Desmosomal Junction (Adhesi sel-sel) hilang pada Ca Epitelial

PERUBAHAN PADA SITOPLASMA - MiKROSKOPIS
2. Aktivasi Gen yang seharusnya inaktif :
a. Reseptor Lectin pada sel meningkat drastis

b. Peningkatan jumlah mitokondria  Oncocytes

PERUBAHAN PADA SITOPLASMA - MiKROSKOPIS
2. Aktivasi Gen yang seharusnya inaktif :
b. Peningkatan jumlah Filamen kontraktil pada sel epitelial
SISTEM IMUN TUBUH MELAWAN KANKER
 DISPLASIA

B
SISTEM IMUN TUBUH MELAWAN KANKER

NK cells

NK cells
TERAPI PADA KANKER
Topoisomerase Inhibitor

Antimetabolites

Alkylating Agent

Taxanes

Vinca Alkaloids
 ....mab : Monoclonal Antibodies
.....nib : Small Molecule Inhibitors
TERAPI PADA KANKER
Hematologic Malignancies Rituximab
Bortezomib
CD20 Gemtuzumab

CD33 Alemtuzumab
CD52
Proteasome Imatinib

BCR-ABL
Trastuzumab / herceptin

HER2/neu Lapatinib

EGFR Cetuximab

VEGF Bevacizumab
VEGFR
Sorafenib
Solid Tumors
TERAPI PADA KANKER
Kemoterapi Tradisional
Menghambat mitosis
Sel Normal yang aktif membelah juga
terpengaruh (sel rambut, GIT, bone
marrow)
Efek samping : Alopesia, gejala GIT,
myelosupresi (anemia /
trombositopeni / leukopeni)
Targeted Therapy
Target pada protein yang
overexpressed (Oncogene) / yang
Gen-nya termutasi / molekul spesifik
yang diperlukan untuk pertumbuhan
tumor
Sel normal yang memiliki ekspresi
protein (Proto-oncogene) yang normal
juga terpengaruh
Efek samping : Acneiform rash,
Trombosis, hipertensi, proteinuria
TERAPI PADA KANKER

Kemoterapi Tradisional Targeted Therapy

Terapi efek samping Sulit Terapi efek samping relatif lebih

mudah

Kontraindikasinya lebih banyak Kontraindikasinya lebih sedikit

Pemberiannya intravena Pemberiannya ada Intravena / peroral
(Lebih cost effective)

Sifatnya Umum Sifatnya Individual

Survival Rates standard Survival Rates lebih bagus

Tidak perlu molecular Profiing Perlu Molecular Profiling / IHC

TERAPI PADA KANKER

Targeted therapy  Individual Therapy : Setiap pasien Kanker

memiliki molecular profiling / ekspresi protein kanker yang
berbeda-beda , meskipun jenis kankernya sama  Jenis
targeted Therapy bisa berbeda

Jenis Kanker sama, ekspresi protein berbeda  Respon

terhadap jenis obat yang sama berbeda, efek samping
obat juga berbeda

Contoh : Bevacizumab (anti-VEGF) baik untuk Ca.Paru tipe

adenocarcinoma, namun tidak baik untuk untuk Ca.Paru tipe
Squamous Cell Carcinoma (Severe Hemoptisis)
TERAPI PADA KANKER
Contoh :
Breast Cancer  25% overexpresseion HER2/Neu  Trastuzumab

No Expression Overexpression
SELAMAT BELAJAR