karsinogenesis

• Sel mempunyai dua tugas utama yaitu bekerja dan berkembang biak.
• Bekerja bergantung kepada aktivitas sitoplasma sedangkan
berkembang biak bergantung pada aktivitas intinya.
• Proliferasi sel adalah proses fisiologis yang terjadi hampir pada semua
jaringan tubuh manusia pada berbagai keadaan sel untuk berkembang
biak.
• Homeostasis antara proliferasi sel dan kematian sel yang terprogram
(apoptosis) secara normal dipertahankan untuk menyediakan
integritas jaringan dan organ.
• Mutasi pada DNA sel menyebabkan kemungkinan terjadinya
neoplasma sehingga terdapat gangguan pada proses regulasi
homeostasis sel.
• Karsinogenesis akibat mutasi materi genetik ini menyebabkan
pembelahan sel yang tidak terkontrol dan pembentukan tumor atau
neoplasma.
• Jadi neoplasma ialah kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh sel-
sel yang tumbuh terus menerus secara tidak terbatas, tidak
berkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berguna bagi
tubuh.
• Pada sel neoplasma terjadi perubahan sifat, sehingga sebagian besar
energi digunakan untuk berkembang biak.
• Pertumbuhan tak terkontrol yang seringnya terjadi dengan cepat itu
dapat mengarah ke pertumbuhan jinak (benign) maupun ganas
(malignant atau kanker).
• Tumor jinak biasanya tidak menginvasi dan tidak menyebar ke
jaringan lain sekitarnya. Tumor jinak biasanya juga tidak mengancam
jiwa kecuali bila ia terletak pada area struktur vital.
• Sedangkan tumor ganas dapat menginvasi jaringan lain dan beranak
sebar ke tempat jauh (metastasis) bahkan dapat menimbulkan
kematian. Sel-sel malignant ini mempunyai sifat resisten terhadap
apoptosis, tidak sensitif terhadap faktor anti pertumbuhan dan
contact inhibition-nya disupresi.
 Mekanisme karsinogenesis

 Penyakit kanker pada dasarnya merupakan penyimpangan gen yang

menimbulkan proliferasi berlebihan, progresif dan irreversible
(penambahan substansi disertai perubahan bentuk atau struktur sel
dan perubahan susunan kimia, sehingga terjadi pertumbuhan searah
dan tidak dapat kembai ke bentuk asal
 Knudson menyatakan bahwa karsinogenesis memerlukan dua hit.
inisiasi dan karsinogen penyebab disebut inisiator.
pertumbuhan neoplastik adalah promosi dan agennya disebut
promoter.
Proses karsinogenesis memerlukan waktu tahunan, tergantung beberapa faktor
tumor dan pasien
Secara singkat kanker terjadi melalui tiga tahap yaitu:

Tahap Inisiasi

Tahap promosi

Tahap progresi
1. Inisiasi
• sel normal berubah menjadi pre-maligna.
• Karsinogen harus merupakan mutagen yaitu zat yang dapat
menimbulkan mutasi gen.
• Karsinogen dapat berupa bahan kimia, virus, radiasi, atau sinar
matahari yang berperan sebagai organ inisiator dan bereaksi
dengan DNA yang menyebabkan DNA pecah dan mengalami
hambatan perbaikan DNA.
• Pada tahap inisiasi karsinogen bereaksi dengan DNA, menyebabkan
amplifikasi gen dan produksi banyak gen.
• Dosis paparan karsinogen cukup sekali tetapi dapat menyebabkan
kerusakan yang permanen (irreversible). Namun pada tahap ini
tidak sampai mengubah ekspresi gen. Pada tahap ini kerusakan
masih mungkin untuk diperbaiki atau sebaliknya berlanjut menjadi
mutai genetik. Tahap inisiasi yang irreversible terjadi jika telah
melewati satu siklus pembelahan sel.
2. Promosi
• Pada tahap ini, suatu sel yang telah mengalami inisiasi akan
berubah menjadi ganas.
• Tahap promosi merupakan hasil interaksi antara faktor kedua
dengan sel yang terinisiasi pada tahap sebelumnya.
• Di tahap ini agen promotor bekerja mengubah informasi
genetik dalam sel, meningkatkan sintesis DNA, meningkatkan
salinan pasangan gen dan merubah pola komunikasi antar sel.
• Promotor adalah zat non-mutagen tetapi dapat menaikkan
reaksi karsinogen dan tidak menimbulkan aplifikasi gen.
• Sifat-sifat promotor adalah:
 Mengikuti kerja inisiator
 Perlu paparan berkali-kali
 Keadaan dapat reversible
 Dapat mengubah ekspresi gen seperti: hiperplasia, induksi
enzim, dan induksi deferensia
3. Progresi
 Pada tahap progresi, terjadi aktivasi, mutasi, atau
hilangnya gen. Mulai terjadi perubahan dari sel benigna
menjadi pre-maligna dan maligna.
 Di tahap progresi, difusi nutrisi ke dalam sel tidak efisien
lagi sehingga tumor membentuk tumor Angiogenesis
Factor (TAF) yang mendorong pembentukan kapiler dan
pembuluh darah yang membentuk cabang baru ke dalam
tumor.
 Tahap ini melibatkan perubahan fenotif dan morfologi
dalam sel yang menunjukkan peningkatan perilaku
keganasan seperti invasi terhadap jaringan sekitar dan
metastase ke bagian tubuh yang lain yang jauh.
Proses transformasi sel kanker terjadi melalui pengaturan proliferasi oleh
beberapa jenis gen yaitu

 Protoonkogen dan onkogen

•Protoonkogen berfungsi mengatur proliferasi dan diferensiasi sel
normal. Rangsangan faktor pertumbuhan ekstraselular diterima oleh
reseptor faktor pertumbuhan (gen ras) di permukaan membran (aktivasi
tyrosine kinase) dan diteruskan melalui transmembran sel (guanine
nucleotide/binding protein) ke dalam sitoplasma dan ke dalam inti sel. Bila
kemudian terjadi hit oleh bahan karsinogen maka akan terjadi proliferasi
sel abnormal yang berlebihan dan tak terkendali, dimana protoonkogen
berubah menjadi onkogen. Onkogen dapat menginduksi timbulnya kanker.
 Anti onkogen (suppressor gene)
• Terjadinya kanker tidak semata disebabkan oleh aktivasi onkogen tapi
dapat oleh inaktifasi anti onkogen (growth suppressor gen). Pada sel normal
terdapat keseimbangan antara onkogen dan anti onkogen. Anti onkogen
yang sudah dikenal secara umum adalah TP53. Apabila TP53 gagal mengikat
DNA, maka kemampuan mengontrol proliferasi menjadi hilang dan proliferasi
sel berjalan terus menerus dan tidak terkendali. Inaktifasi p53 dapat terjadi
oleh translokasi atau delesi. Gen TP53 ini merupakan tumor supresor gen
yang paling sering mengalami mutasi dalam kanker. Dalam sel-sel non-
stressed, gen TP53 mempunyai
•
waktu paruh yang singkat yaitu hanya 20 menit. TP53 bekerja dengan
menginduksi gen penginduksi apoptosis yaitu gen BAX.
a. Gen repair DNA (DNA repair)
•Dalam keadaan normal, kerusakan gen akibat faktor-faktor endogen
maupun eksogen dapat diperbaiki oleh mekanisme excission repair DNA lession.
Kebalikannya bila kerusakan transkripsi dapat diperbaiki dengan
sempurna, maka pada replikasi sel berikutnya terbentuk sel baru yang
normal. Bila tidak dapat diperbaiki dengan sempurna, akan terbentuk sel
baru yang defektif. Walaupun begitu, tubuh akan tetap berusaha
mereparasi kerusakan transkripsi tersebut. Kegagalan mekanisme ini
menimbulkan DNA yang cacat dan diturunkan pada keturunan berikutnya
sebagai mutasi permanen yang potensial menjadi kanker.
 Gen anti apoptosis
•Pada berbagai sel organ tubuh terdapat kematian sel secara
terprogram yang disebut apoptosis. Seperti misalnya protein ABL yang
terdapat dalam nukleus. Ia berperan untuk memulai proses apoptosis sel
yang menderita kerusakan pada DNA. Sel nekrosis tanpa reaksi radang
diabsorbsi oleh makrofag.
 Gen anti metastasis
•Para pakar telah mengidentifikasikan gen nmE1 dan nmE2 sebagai anti
metastasis. Pada beberapa kasus insiden metastase tinggi , hilangnya
fungsi gen tertentu tampaknya berpotensi sebagai petanda agresifitas
tumor.
 Imunitas
•Peran imunitas ikut mempengaruhi proses pertumbuhan kanker baik
imunitas humoral maupun selular. Bukti-bukti menunjukkan bahwa adanya
keterlibatan proses immune dalam neoplasia dengan insidens tinggi
terutama pada pasien dengan imunodefisiensi dan pasien pasca
transplantasi yang diberi obat imunosupresif.
Sel-sel Normal
• Semua organisme memulai
kehidupannya dari satu
sel tunggal.
• Karakteristik sel organisme
hidup  pertumbuhan dan
reproduksi.
• Sel membelah menjadi 2 
sel baru tersebut membelah
lagi  membentuk jutaan
sel.
• Pembelahan sel menjadi
proses yang penting.
Sel Normal Menjadi Kanker?
• Pada sel-sel kanker 
tidak terdapat sistem
kontrol yang mencegah
sel tumbuh berlebih
dan penyusupan sel ke
jaringan lain.
• Abnormalitas sel kanker
akibat dari mutasi gen
yang mengatur
pembelahan sel.
• Akibatnya: sel-sel yang
bermutasi memperbanyak
diri jauh lebih cepat
dibanding sel-sel normal.
 Kanke
r
• Pengertian kanker:
Pertumbuhan sel yang tidak
terkendali.
• CA Cancer J Clin.
2011;61:69-90:
“Cancer is the leading
cause of death in
economically developed
countries and the second
leading cause of death
in developing
countries.”
• Terdapat sekitar 35.000 gen dalam tubuh manusia
yang terkait dengan kanker.
• Gen-gen yang dapat mengalami perubahan:
- Proto-onkogen  menghasilkan protein yang normalnya
meningkatkan pembelahan sel atau menghambat
kematian sel normal.
Jika mengalami MUTASI, disebut dengan ONKOGEN.
- Gen penekan tumor  menghasilkan protein yang
normalnya mencegah pembelahan sel atau menyebabkan
kematian sel.
- Gen perbaikan DNA  untuk mencegah MUTASI, yang
dapat menyebabkan terjadinya kanker.
• Proto-onkogen dan gen penekan tumor
bekerja seperti akselerator dan rem pada
mobil.
• Kecepatan normal mobil dipertahankan dengan
kendali akselerator dan rem.

Pertumbuhan sel Perlambatan pertumbuhan

Proto onkogen Gen penakan tumor

 Profil Sel
•
Kanker
Pertumbuhan tidak
terkendali  jump-start
growth.
• Kurangnya respons untuk
menghentikan sinyal 
terus memperbanyak diri.
• Abadi/immortality  sel-
sel normal akan mati
pada saatnya (apoptosis).
• Butuh asupan makanan 
membentuk pembuluh
darah baru untuk suplai
oksigen & makanan.
• Berpindah  menyebar
ke
organ tubuh lain.
Faktor Lingkungan yang Mengubah Sel Normal
Menjadi Sel Kanker
• Infeksi: virus berperan
dalam terjadinya kanker
pada manusia.

Virus memasukkan materi

genetiknya ke dalam
DNA manusia 
terbentuk gen baru 
mengganggu
pertumbuhan &
pembelahan sel.
Faktor Lingkungan yang Mengubah Sel
Normal Menjadi Sel Kanker

• Radiasi:
- Sinar UV merusak DNA  menginduksi kanker kulit.
- Pajanan terhadap bom atom (mis di Hiroshima &
Nagasaki)  insidens leukemia & kanker lain
meningkat.
- Radiasi terapeutik & pajanan sinar X
- Pajanan uranium, asbestos  terkait dengan kanker
paru (setelah 15-20 tahun).
- Pajanan gas radon yang dilepaskan dari tanah.
 Faktor Lingkungan yang Mengubah Sel
Normal Menjadi Sel Kanker

• Obat-obatan & bahan kimia:

- Obat kontrasepsi oral  meningkatkan risiko kanker payudara.
- Steroid jangka panjang  meningkatkan risiko kanker hati.
- Kemoterapi dan/atau radioterapi  meningkatkan risiko
kanker kedua.
- Bahan-bahan kimia tertentu  karsinogenik.
• Kandungan dalam diet:
- Diet tinggi lemak & obesitas  meningkatkan risiko
kanker
kolon, payudara, prostat.
- Alkohol  risiko kanker kepala & leher dan esofagus >>
- Makanan diawetkan atau daging dimasak dengan
temperatur tinggi  meningkatkan risiko kanker lambung.
Faktor Lingkungan yang Mengubah Sel Normal
Menjadi Sel Kanker
• Faktor fisik:
- Peradangan kulit, paru, saluran cerna, tiroid kronik 
meningkatkan risiko kanker.
- Pajanan sinar matahari, tanning  meningkatkan risiko
kanker kulit.
• Gangguan imunologi (mis infeksi HIV, X-linked
agammaglobulinemia)
 Perbedaan tumor jinak dan tumor ganas antara lain:
Tumor Jinak ( Benigna )
Pertumbuhannya ekspansif
Pertumbuhan ekspansif yaitu mendesak jaringan sehat sekitarnya
sehingga jaringan sehat yang terdesak membentuk simpai atau
kapsul dari tumor, maka dikatakan tumor jinak umumnya
bersimpai atau berkapsul. Karena tidak ada pertumbuhan
infiltratif biasanya tumor jinak dapat digerakkan dari dasarnya.
Tidak bersifat residif
Tumor jinak yang berkapsul bila diangkat mudah dikeluarkan
seluruhnya sehingga tidak ada jaringan tumor tertinggal dan
tidak menimbulkan kekambuhan.
Tidak bermetastase
Tumor jinak biasanya tidak dapat bermetatase sehingga tumor
jinak tidak dapat menyebar kejaringan sekitarnya.
Pertumbuhan yang lambat
Dengan pertumbuhan yang lambat tumor tidak cepat membesar
dan dari pemeriksaan mikroskopik tidak ditemukan gambaran
mitosis abnormal. Adanya gambaran mitosis sugestif tumor itu
ganas.
Tidak menyebabkan kematian
Tumor jinak tidak membahayakan atau mengancam jiwa, namun bila tumor
tersebut tumbuh didaerah vital maka tumor tersebut dapat mengancam jiwa.
Inti sel tidak berubah
Ukuran inti sel tidak berubah dengan perbandingan inti sel dan sitoplasma masih
sama 1:4. Jumlah sitoplasma tidak berkurang, kromatin inti tidak bertambah,
bentuk inti sel masih beraturan dan uniform, inti sel masih menyerupai inti sel
jaringan asal.
Tidak kehilangan polaritas, sel-selnya masih dalam susunan tertentu, misal: sel
epidermisnya masih terdiri atas lapisan basal, spinosum, granulosum, dsb
estimasi faktor penyebab kanker
Tumor Ganas ( Maligna atau Kanker )
Pertumbuhan infiltrative
Pertumbuhan infiltratif yaitu tumbuh bercabang menyebuk kedalam
jaringan sehat sekitarnya, menyerupai jari kepiting sehingga disebut
kanker. Karena itu tumor ganas biasanya sulit digerakkan dari dasarnya.
Residif
Tumor ganas sering tumbuh kembali (residif ) setelah diangkat atau diberi
pengobatan dengan penyinaran. Keadaan ini disebabkan adanya sel
tumor yang tertinggal, kemudian tumbuh dan membesar membentuk
tumor ditempat yang sama.
Metastase
Walaupun tidak semua, umumnya tumor ganas sanggup mengadakan
anak sebar ditempat lain melalui peredaran darah ataupun cairan getah
bening.
Pertumbuhan yang cepat
Secara klinik tumornya cepat membesar dan secara mikroskopik ditemukan mitosis normal
( bipolar ) maupun abnormal ( atipik ). Sebuah sel membelah menjadi dua dengan membentuk
bipolar spindle. Pada tumor yang ganas terjadi pembelahan multiple pada saat bersamaan
sehingga dari sebuah sel dapat menjadi tiga atau empat anak sel. Pembelahan abnormal ini
memberikan gambaran mikroskopik mitosis atipik seperti mitosis tripolar atau multipolar.
Tumor ganas bila tidak diobati akan menyebabkan kematian
Berbeda dengan tumor jinak biasanya tidak menyebabkan kematian bila letaknya tidak berada
didaerah vital.
Inti selnya berubah.
Ukiran inti sel bertambah, membesar dengan perbandingan 1:1 atau 1: 2 dengan sitoplasma.
Pertambahan ini disertai dengan bentuk dan ukuran yang berbeda-beda (pleomorfik). Jumlah
kromatin inti bertambah, tampak kasar, dan berkumpul di tepi inti (hiperklomasi). Inti sel menjadi
tidak beraturan, dengan beberapa inti, mitosis yang cepat. Inti sel sudah tidak meyerupai inti sel
jaringan asal.
Kehilangan polaritas
Pada sel kanker letak sel satu dengan yang lain sudah tidak lagi teratur, susunannya menghilang;
sebagai contoh karsinoma in situ serviks uteri.