ANGIOGENESIS: Patofisiologi dan Aplikasi Klinis

Frisca1, Caroline T. Sardjono1,2, Ferry Sandra1

1
Stem Cell and Cancer Institute, PT. Kalbe Farma,
Jakarta.
2
Bagian Mikrobiologi, Fakultas kedokteran, Universitas Kristen
Maranatha, Bandung.
Abstract
Angiogenesis is a process of new blood vessel development from preexisting vasculature. The process plays an essential role in the normal growth of
tissues, wound healing, tissue regeneration following cardiovascular events, and
even during female reproductive cycles (i.e. menstruation and placental
development). Under these conditions, angiogenesis is highly regulated by
angiogenic factors. Several angiogenic factors, such as Vascular Endothelial Growth
Factor (VEGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Transforming Growth Factor (TGF),
and angiopoietin, have extensively been studied and have been used to treat many
diseases. However, persistent unregulated angiogenesis has also been shown to
contribute to many diseases such as tumor metastases, rheumatoid arthritis, and
diabetic retinopathy. Continued advances in understanding the mechanism of the
angiogenic process may provide further diagnostic and therapeutic benefits in
dealing with a variety of diseases.
Key words: angiogenesis, angiogenic factors, VEGF, FGF, TGF, angiopoietin.

Pendahuluan
Dalam pembentukan embrio, dibutuhkan asupan nutrisi dan
oksigen yang dimediasi dengan pembentukan pembuluh darah baru, atau
disebut pula vaskulogenesis. Setelah terjadi vaskularisasi pada embrio,
selanjutnya terjadi diferensiasi dan penyusunan sel endotel membentuk
percabangan pembuluh darah baru dari pembuluh darah lama, hasil
pembentukan pada saat vaskulogenesis, yang disebut angiogenesis 1.
Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah baru terjadi
secara alami di dalam tubuh, baik dalam kondisi sehat maupun patologi
(sakit).1,2 Pembuluh darah terdiri dari dua macam. Pembuluh darah arteri
yang membawa darah yang kaya oksigen dan nutrisi ke seluruh tubuh,
dan pembuluh darah vena yang membawa darah miskin oksigen dan
nutrisi dari seluruh tubuh ke jantung. Pembuluh darah yang terdiri dari
lapisan tunica intima, tunica

174

media,
dan
tunica
adventitia
dapat
mengalami
regenerasi
pada
saat
mengalami
kerusakan dan mengalami
pertumbuhan
pada
keadaan
penyembuhan
luka dan pembentukan
berbagai
jaringan/organ.
Hal ini dikenal dengan
sebutan angiogenesis yang
berasal dari kata angio
yang
berarti
pembuluh
darah dan genesis yang
berarti pembentukan. Kata
angiogenesis pada awalnya
pada tahun 1935 untuk
menjelaskan
proses
pembentukan
pembuluh
darah pada plasenta.2 Pada
keadaan terjadi kerusakan
jaringan,
proses
angiogenesis
berperan
dalam
mempertahankan
kelangsungan
fungsi
berbagai
jaringan
dan
organ yang terkena. Hal ini
terjadi
melalui
terbentuknya
pembuluh
darah
baru
yang
menggantikan
pembuluh
darah yang rusak. Selain
perannya
dalam
memperbaiki
dan
mempertahankan
fungsi
jaringan/organ,
proses
angiogenesis
juga
berperan penting

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

dalam
memediasi
perkembangan
dan
pertumbuhan embrio, serta
pembentukan
corpus
luteum
dan
endometrium3,4.
Proses
angiogenesis yang tidak
terkontrol
dapat
pula
menyebabkan
kanker,
artritis rematoid, kebutaan
pada penderita diabetes,
psoriasis,
juvenile
hemangioma, dan banyak

penyakit-penyakit lainnya.5
Proses ini dapat berupa
kurang
efisiennya
angiogenesis yang terjadi,
tetapi dapat pula berupa
proses angiogenesis yang
berlebihan.
Oleh
karena
itu
mekanisme yang terjadi
dalam proses angiogenesis
perlu
diketahui
lebih
mendalam sehingga dapat
dibuat
suatu
strategi
pengobatan
dalam
mengatasi
berbagai
masalah diatas. Artikel ini
akan membahas mengenai
mekanisme, molekul/faktor
yang menstimulasi

proses angiogenesis, dan

hubungannya
dengan
berbagai
penyakit
vaskular. Studi mengenai
angiogenesis
tentunya
perlu
dipelajari
untuk
dapat mengetahui aplikasi
klinis
serta
potensi
terapinya.
Proses Angiogenesis
Proses angiogenesis
tersusun dari beberapa
tahapan yang dimulai dari
proses
inisiasi,
yaitu
dilepaskannya
enzim
protease dari sel endotel
yang
teraktivasi;
pembentukan
pembuluh
darah vaskular, antara lain
terjadinya
degradasi
matriks
ekstraseluler
(Extra
Cellular
Matrix,
ECM),
migrasi
dan
proliferasi
sel
endotel,
serta
pembuatan
ECM
baru;
yang
kemudian
dilanjutkan
dengan
maturasi/
stabilisasi
pembuluh
darah
yang
terkontrol dan dimodulasi
untuk
memenuhi
kebutuhan jaringan.1

Gambar
1.
Struktur
Matriks
Ekstrasel
uler
Membrana basalis dan matriks
interstitialis merupakan
bagian dari matriks
ekstraseluler. Terlihat adanya
ikatan antar sel epitel dan
endotel, yang melapisi
8
pembuluh darah, pada ECM.

175

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Gambar 2.
Tahaptahap
Proses
Angiogenes
is
Proses ini melibatkan aktivasi
sel endotel (EC) oleh faktor
angiogenik, proliferasi EC,
degradasi membran basal
(ECM), pembentukan struktur
tabung pembuluh darah, dan
stabilisasinya.

Tahapan-tahapan
angiogenesis dapat
dijelaskan sebagai berikut:
A. Pelepasan
faktor
stimulus angiogenik
Kumpulan sel pada
jaringan
yang
mengalami kerusakan
(luka) atau mengalami
hipoksia,
akan
melepaskan
faktor
angiogenik
(berupa
faktor
pertumbuhan
dan
protein
rantai
pendek lainnya) yang
dapat berdifusi ke selsel
pada
jaringan
sekitarnya. Menyusul
proses
tersebut,
terjadi
pula
proses
6,7
inflamasi.
Pada
proses
inflamasi,
pembuluh darah kecil
yang terdapat secara
lokal
memegang

peranan
penting
dalam proses yang
terjadi
selanjutnya
karena
pembuluh
darah
merupakan
suatu jaringan yang
dilapisi
oleh
sel
endotel, yang akan
berinteraksi
dengan
faktor peradangan dan
angiogenik
(Gambar
1).
Faktor-faktor
angiogenik ini dapat
menarik
dan
mendorong proliferasi
sel endotel dan sel
radang.
Menjelang
proses
migrasi, sel-sel
radang
juga

B.

mensekresi
molekulmolekul
yang
juga
berperan
sebagai
stimulus angiogenik.
Pelepasan
enzim
protease
dari
sel
endotel
yang
teraktivasi
Faktor
angiogenik
berupa
faktor
pertumbuhan
kemudian
berikatan
dengan reseptor yang
spesifik terdapat pada
reseptor sel endotel
(EC) di sekitar lokasi
pembuluh darah lama.
Ketika
faktor
angiogenik berikatan
dengan
reseptornya,
sel
endotel
akan
teraktivasi
dan
menghasilkan
signal
yang kemudian dikirim
dari permukaan sel ke
nukleus.
Organelorganel sel endotel
kemudian
mulai
memproduksi molekul
baru
antara
lain
adalah enzim protease
yang berperan penting
dalam
degradasi
matriks ekstraseluler
untuk mengakomodasi

percabangan
pembuluh
(Gambar 2).

darah3

C. Disosiasi sel endotel

dan degradasi ECM

yang
melapisi
pembuluh darah lama

176

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

Disosiasi
sel
endotel dari sel-sel
di sekitarnya, yang
distimulasi
oleh
faktor pertumbuhan
angiopoietin, serta
aktivitas
enzimenzim
yang
dihasilkan oleh sel
endotel
yang
teraktivasi, seperti
urokinaseplasminogen
activator (uPA) dan
matrix
metalloproteinases
(MMPs), dibutuhkan
untuk menginisasi
terbentuknya
pembuluh
darah
4
baru.
Dengan
sistem
enzimatik
tersebut,
sel
endotel
dari
pembuluh
darah
lama
akan
mendegradasi ECM
dan
menginvasi
stroma
dari
jaringan-jaringan di
sekitarnya sehingga
sel-sel endotel yang
terlepas dari ECM
ini
akan
sangat
responsif terhadap
signal angiogenik.5

D. Migrasi dan

proliferasi sel
endotel Degradasi
proteolitik dari ECM
segera diikuti
dengan migrasinya
sel endotel ke
matriks yang
terdegradasi.
Proses tersebut
kemudian diikuti
dengan proliferasi
sel endotel yang
distimulasi oleh
faktor angiogenik,
yang beberapa di
antaranya
dilepaskan dari
hasil degradasi
ECM, seperti

fragmen peptide,
fibrin, atau asam
hialuronik.6

E. Pembentukan

lumen
dan
pembuatan
ECM
baru
Sel endotel yang
bermigrasi tersebut
kemudian
mengalami elongasi
dan
saling
menyejajarkan diri
dengan sel endotel
lain untuk membuat
struktur
percabangan
pembuluh
darah
yang
kuat.6
Proliferasi
sel
endotel meningkat
sepanjang
percabangan
vaskular.
Lumen
kemudian terbentuk
dengan
pembengkokan
(pelengkungan) dari
sel-sel
endotel.
Pada
tahap
ini
kontak antar sel
endotel
mutlak
dibutuhkan.

177

F. Fusi pembuluh darah

baru dan inisiasi aliran

darah
Struktur
pembuluh
darah yang terhubung
satu sama lain akan
membentuk rangkaian
atau jalinan pembuluh
darah
untuk
memediasi terjadinya
sirkulasi darah. Pada
tahap
akhir,
pembentukan struktur
pembuluh darah baru
akan distabilkan oleh
sel mural (sel otot
polos dan pericytes)
sebagai
jaringan
penyangga
dari
pembuluh darah yang
baru terbentuk. Tanpa
adanya
sel
mural,
struktur dan jaringan
antar pembuluh darah
sangat
rentan
dan
mudah rusak.7

Faktor-faktor
Angiogenesis
Availibilitas
sel
endotel
aktif
(hasil
degradasi
ECM
pada
pembuluh darah lama),
migrasi, dan proliferasi sel
endotel
merupakan
komponen
utama
angiogenesis.
Interaksi
yang terjadi antara faktorfaktor
yang
berperan
dalam
terjadinya
angiogenesis
sangat
kompleks dan hal ini
mendorong para peneliti
untuk
melakukan
pengisolasian
dan
purifikasi
hormon
pertumbuhan sel endotel.2
Sejak
tahun
1985,
beberapa
faktor
angiogenik telah berhasil
dipurifikasi,
diketahui
sekuen asam aminonya,
dan
diklon
untuk
diperbanyak
jumlah
produksinya. Faktor-faktor
angiogenik
tersebut

memiliki dampak berbedabeda pada pergerakan

dan proliferasi sel endotel,
yang
termasuk
tahap
penting
dalam
angiogenesis.
Beberapa
faktor
angiogenik
menstimulasi pergerakan
atau
proliferasi
sel
endotel, atau keduanya2.
Bahkan
terdapat
pula
faktor angiogenik yang
tidak memiliki efek atau
menghambat
proliferasi
sel
endotel.
Selain
memiliki
aksi
yang
berbeda, masing-masing
faktor juga memiliki target
sel
yang
berbeda.10
Berdasarkan

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

mensekre
si

aksi dan targetnya, faktor-faktor

angiogenik dapat dikategorikan
menjadi
3 kelompok6, yaitu sebagai
berikut:
Kelompo faktor
(i) k
angiogenik
yang
memiliki target sel endotel, untuk
menstimulas
i
proses
mitosis.

pertumbuhan

hormo
n
atau

faktor

kemotakti
endote
k
sel
l
pembulu darah,
h
atau
bahkan
mensekresi
keduanya.
Menyebabka
n
terjadinya
pelepasa mitoge
endote
n
n
sel
l
(contohnya b-FGF) yang
dapat
disimpan di ECM.
Menstimulasi
pelepasan

Contohnya
faktor angiogenik
vascular
facto
endothelial
growth
r
(VEGF) dan angiogenin yang dapat
menginduksi pembelahan pada
kultur sel
penyimpanan intraseluler
endotel.2
faktor
Kelompo
pertumbuhan sel endotel.
(ii) k
kedua merupakan
Beberapa di antara faktoryan
faktor
Molekul g
mengaktivasi sel
angiogenik di atas telah
target secara luas selain sel
dikarakterisasi
endotel.
dengan baik, yang akan
Beberap
dijelaskan
a
sitokin, kemokin, dan
enzim angiogenik termasuk dalam sebagai berikut.
kelompok ini. Fibroblast growth
factor

Vascula Endotheli Growt

r
al
h
Factor
(VEGF)
glikoprotei
dikarakterisasi.11
VEGF merupakan
n
pengikat heparin yang disekresi
(iii) Kelompok ketiga merupakan faktor
dalam
bentuk homodimer (45 kDa).
yang bekerja tidak langsung. FaktorBeberapa
faktor
pada
menunjuka
angiogenik
kelompok
hasil penelitian
n bahwa
ini dihasilkan dari makrofag, sel heparin berinteraksi dengan VEGF
endotel, atau sel tumor. Kelompok melalui
pembentukan kompleks
Heparin-VEGFyangmenyebabkan
faktor yang paling banyak dipelajari
adalah tumor necrosis factor alfa
terjadiny
(TNFa
perubahan konformasi
) dantransforming growth factor
molekul sehingga VEGF menjadi
beta
lebih
menghambatstabil,lebihresisten terhadap
(TGF-)
yang
inaktivasi
dan memiliki waktu paruh yang
proliferasi sel endotel in vitro.3
lebih
Secara in vivo, TGF- menginduksipanjang. Pembentukan
kompleks
angiogenesi da
s
n
menstimulasi
Heparin-VEGF
juga menyebabkan
FGF2,Platele
terjadinya peningkatan afinitas
Ekspresi
TNF-,
t
reseptor
Derived Growth Factor (PDGF),
VEGF yang terdapat pada
dan
permukaan
sel sehingga terbentuk signal
VEGF dengan menarik sel-sel
intraseluler
aktivas
inflamatori. TNF-
diketahuisebagai
bentuk i
terjadinya
meningkatk
Struktur protein
proliferasi.12
an
ekspresi VEGF dan
VEGF
dapat dilihat pada Gambar
reseptornya, interleukin-8, dan FGF- 3.
Salah satu fungsi VEGF yang
2 pada sel endotel. Aktivitas TNF-
pertama
menjelask
ini an
peranannya dalam
kali diketahui adalah memediasi
angiogenesis secara in vivo.
permeabilita
Beberapa
peningkatan
s
pembuluh
darah pada mikrovaskular tumor.
kemungkinan mekanisme stimulasi
Oleh
karena itu, VEGF disebut pula
angiogenesis oleh faktor angiogenik
Vascular
tipe ini antara
Permeability Factor (VPF). Enam
lain5 :
kelas
Mobilisas
VEGF telah diketahui antara lain
makrofag
dan
VEGF- i
A, Placental Growth Factor (PLGF),
mengaktivasi sel tersebut
VEGFuntuk
(FGF)-2
merupakan
sitokin
kelompok ini yang pertama kali

178

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

B, VEGF-C, VEGF-D, dan

VEGF-E.11,13 VEGF akan
berinteraksi
dengan
reseptor FLK-1 atau KDR
(VEGFR-2)
sehingga
menstimulasi
proliferasi,
migrasi, ketahanan, dan
permeabilisasi sel endotel.
Sedangkan
VEGFR-1
berfungsi sebagai inhibitor
dari
aksi
VEGFR-2.7
Peranan VEGF terhadap sel
endotel dapat dilihat pada
gambar 4.
Dalam
keadaan
normal,
VEGF
diekspresikan dalam kadar
yang
bervariasi
oleh
berbagai
jaringan,
termasuk
di
antaranya
otak, ginjal, hati, dan
limpa.5 Tekanan oksigen
dapat berfungsi sebagai
regulator VEGF. Paparan
kondisi
hipoksia
menginduksi ekspresi VEGF
dengan cepat. Sebaliknya,
dalam
kondisi
kadar
oksigen
normal
(normoksia), ekspresi VEGF
menurun dan megalami
stabilisasi. Tingkat ekspresi
VEGF
juga
bergantung
pada
jumlah
sitokin
inflamatori dan hormon
pertumbuhan, termasuk di
antaranya
Epidermal
Growth
Factor
(EGF),
Interleukin-1
-1),
(ILplatelet derived growth
factor
(PDGF),
tumor
necrosis
factor-(TNF-),
transformingdan
growth
factor- 1(TGF- 1)13.

VEGF
beraksi
sebagai
mitogen
yang
terbatas pada sel endotel
vaskular.10 VEGF terlibat
dalam
banyak
tahap
respon angiogenik, antara
lain
menstimulasi

degradasi
matriks
ekstraseluler di sekitar sel
endotel;
meningkatkan
proliferasi dan migrasi sel
endotel;
membantu
pembentukan
struktur
pembuluh darah. VEGF
diketahui
memainkan
peranan
dalam
pembentukan
jaringan
vaskular
dalam
siklus
reproduktif wanita, yaitu
dalam
perkembangan
corpus luteum dan dalam
regenerasi endometrium.2
Selain itu, tingkat ekspresi
molekul
VEGF
juga
dilaporkan meningkat pada
masa penyembuhan luka
terutama
dalam
fase
granulasi.
Bahkan
dilaporkan bahwa VEGF
juga dapat menarik sel
prekursor
hematopoietik
dan endotel dari sumsum
tulang masuk ke dalam
sirkulasi
peredaran
darah.15 Hal ini berkaitan
dengan adanya populasi
sel hemangioblas dalam
sumsum
tulang
yang
merupakan sel punca yang
dapat berkembang menjadi
sel
prekursor
hematopoietik
atau
menjadi
sel
prekursor
endotel.12

Gambar
VEGF

12

179

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Gambar 4. Pengikatan VEGF pada VEGFR2 yang Menstimulasi

Proliferasi Migrasi,
Ketahanan, dan
14
Permeabilisasi Sel Endotel

Fibroblast Growth
Factor (FGF)
Fibroblast Growth
Factor (FGF) merupakan
faktor angiogenik yang
juga dapat membentuk
kompleks dengan heparin.
Kompleks
heparin-FGF
membentuk suatu struktur
yang
tahan
terhadap
panas dan protease.16
Ikatan dengan heparin
juga
menyebabkan
terjadinya bentuk dimer
dan oligomer dari FGF,
yang akan meningkatkan
efisiensi
aktivasi
sel
menyusul
terjadinya
ikatan antara FGF dengan
reseptornya.17,18 Struktur
protein FGF dapat dilihat
pada gambar 5.
FGFs
sebetulnya
merupakan
sebuah
keluarga yang terdiri dari
28
anggota.19
FGF
ditemukan pada kelenjar
pituitari,
otak,

hipotalamus,
mata,
kartilago, tulang, corpus
luteum, ginjal, plasenta,
makrofag, kondrosarkoma,
dan sel hepatoma.11 Dua
struktur
primer
asam
amino dari FGF ditemukan
pada tahun 1985, antara
lain acid FGF atau a-FGF
(tersusun dari 140 asam
amino) dan

basic FGF atau b-FGF

(tersusun dari 146 asam
amino).2
a-FGF
merupakan hasil fraksinasi
FGF pada kondisi pH
asam, sedangkan b-FGF
merupakan hasil fraksinasi
FGF pada kondisi basa.
Dalam kondisi normal, aFGF dan b-FGF terdapat
dalam bentuk monomer.18
Kedua protein ini memiliki
homologi
asam
amino
yang
cukup
tinggi
(53%).10 Meskipun a-FGF
dan
b-FGF
memiliki
reseptor
yang
sama
(FGFR-1 sampai FGFR-4)
namun
memiliki
perbedaan
tingkat
afinitasnya.19 Afinitas aFGF dalam pengikatan
terhadap
reseptornya
(FGFR1-4)
lebih
tinggi
dibandingkan b-FGF. a-FGF
banyak
terdapat
pada
otak
dan
retina
dan
diketahui berperan dalam
menjaga kondisi fisiologi
tubuh,
termasuk
di
antaranya
menjaga
homeostasis tubuh seperti
pertumbuhan
pembuluh
darah
menjelang
regenerasi jaringan dan
penyembuhan
luka.20
Sedangkan b-FGF terdapat
pada
membran
basal,
matriks ekstraseluler

180

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

sub
endotel
pembuluh
darah.
b-FGF
berperan
dalam
pembentukan
tumor, memediasi proses
angiogenesis, dan juga
penyembuhan luka.21
Spesifitas a-FGF dan
b-FGF cukup luas pada
sejumlah
sel
target,
termasuk
di
antaranya
adalah sel endotel sel otot
polos, fibroblast, dan sel
epitel.5,22 Diketahui bahwa
faktor angiogenik ini tidak
hanya
menstimulasi
proliferasi
sel
endotel
secara in vitro
(pada
konsentrasi 1 sampai 10
ng/ml) namun juga pada
proses angiogenik in vivo.
Diantaranya
adalah
pertumbuhan
pembuluh
darah baru pada proses
penyembuhan luka dengan
meningkatkan
proses
reendotelialisasi
pada
pembuluh
darah
yang
mengalami
kehilangan
atau kerusakan sel endotel
dan
pembentukan
pembuluh
darah
pada
vaskularisasi
jantung.7,16,22-24
Transforming Growth
Factor (TGF)2

Dua
struktur
berbeda
dari
faktor
pertumbuhan ini antara
lain TGF-dan TGF-, telah
dipurifikasi.
TGFmerupakan polipeptida, 50asam
amino,
yang
disintesis oleh sel rodensial
yang sudah ditransformasi
oleh
virus.25
Struktur
protein TGF dapat dilihat
pada gambar 6. TGF-
diketahui
dapat
menstimulasi proliferasi sel
endotel
mikrovaskular

pada konsentrasi 1 sampai

5
ng/ml.26
TGF-
merupakan
polipeptida
homodimer,
112
asam
amino per rantai, dengan
ukuran
25,000
Dalton.
Faktor ini ditemukan pada
tumor dan sel normal,
termasuk ginjal, plasenta,
dan trombosit.6 Pada bayi
tikus,
pemberian
TGFdengan
dosis
1
g,menstimulasi terjadinya
peningkatan
produksi
makrofag, fibroblas, dan
kolagen,
serta
pembentukan
pembuluh
kapiler baru.

Gambar 5. Struktur
Protein Faktor Angiogenik,
b-FGF.19

181

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Gambar 6. Struktur
Protein Faktor
Angiogenik, TGF-2

Gambar 7. Struktur
Protein Faktor Angiogenik,
angiopoietin-227
Angiopoietin
Angiopoietin
merupakan
faktor
angiogenik yang terdiri
dari
dua
anggota
keluarga, yaitu Ang1 dan
Ang2.16 Struktur protein
angiopoietin dapat dilihat
dalam gambar 7.
Angiopoietin
dibutuhkan
untuk
pematangan
pembuluh
darah dan meningkatkan
ekspresi dan fungsi VEGF.
Ketika Ang-1 dan Ang-2
berikatan
dengan
reseptornya (Tie-2), hanya
ikatan dengan Ang-1 yang
dapat
menghasilkan
transduksi
signal
dan

pematangan
pembuluh
26
darah. Sedangkan ikatan
dengan Ang-2 memiliki
fungsi sebagai inhibitor
Ang-1,

yaitu menekan
pembentukan dan
pematangan pembuluh
darah.5
Berbagai faktor yang
turut berperan dalam
proses angiogenesis
yang juga berperan
penting dalam
angiogenesis antara
lain sebagai berikut.

1. Heparin.
Beberapa
fungsi
heparin
dalam
memodulasi angiogenesis
yang
sudah
diketahui
antara lain3,4,6,10 :
mengakomodasi migrasi
sel
endotel
meningkatkan
a-FGF,
melalui
peningkatan
afinitas
a-FGF
pada
reseptor nya.

182

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

Meningkatkan
afinitas
VEGF (Endothelial Cell
Growth
Factor)
pada
reseptor sel endotel12
Stabilisasi
struktur
molekul a-FGF dan b-FGF
dari
inaktivasi
atau
degradasi akibat panas,
asam, dan protease
2. Copper (Cu)
Beberapa fungsi Cu
dalam
memodulasi
angiogenesis yang sudah
diketahui antara lain.

Meningkatkan migrasi
sel endotel secara in
vitro.
- Beberapa kompleks Cu
tertentu dilaporkan bersifat
angiogenik,
seperti
kompleks copper dengan
tripeptida
Gly-His-Lys,
ceruloplasmin,
dan
heparin.10
Diketahui
bahwa
ceruloplasmin,
protein
yang
mengikat
Cu,
berperan
dalam
angiogenesis pada kornea.
Pada kondisi patologis, Cu
dilepaskan
dari
Ceruloplasmin
sehingga
protein ini kehilangan sifat
angiogeniknya.3

3. Hipoksia
Fenotipe angiogenik
sel
endotel
dapat
dirangsang oleh kondisi
hipoksia. Rendahnya kadar
oksigen, yang dihasilkan
dari tidak tercukupinya
kebutuhan oksigen dan
nutrisi akibat berjauhannya
letak antara sel endotel
dengan pembuluh darah
lama
menginduksi
terjadinya
angiogenesis.
Kondisi
hipoksia
menginduksi ekspresi VEGF
dan reseptornya melalui
hypoxia-inducible factor-1a
(HIF-1a)
yang
juga
merupakan
molekul

penarik
sel
makrofag.
Kondisi
tersebut
mengakibatkan
terbentuknya
pembuluh
darah baru yang dapat
berperan
dalam
penyembuhan
berbagai
penyakit, seperti miokard
infark dan penyembuhan
luka. Pada kasus tumor,
faktor angiogenik yang
dihasilkan pada kondisi
hipoksia tersebut diketahui
meningkatkan
ekspresi
beberapa onkogen, seperti
v-ras,

k-ras, v-raf, src, fos,

dan v-yes , yang
memiliki aksi sebgai
faktor angiogenik, dan
menginduksi
peningkatan ekspresi
faktor
angiogenik,
seperti VEGF, IGF-1,
dan TGF-a.28
Fibrin
Fibrin
memegang
peran
penting
dalam
membangun
dasar
kapiler. Dalam uji in
vitro, diketahui fibrin
menstimulasi
pergerakan sel endotel
dan
menginduksi
influks makrofag dan
pembuluh darah baru
ketika
diimplantasi
secara
in
vivo.6,28
Fibrin
juga
diduga
dapat
menyediakan
substratum
untuk
elongasi
dari
percabangan
pembuluh
darah.
Diketahui pula bahwa
produk degradasi fibrin
dapat mengaktivasi sel
makrofag
untuk
mensekresikan faktor
angiogenik.
Pengaturan Kinetik
Proses Angiogenesis
Pembuluh
darah tersusun atas
monolayer
sel-sel
endotel
yang
menempel
pada
membrana
basalis
(Extracellular
matrix
atau
ECM)
dan
distabilkan
oleh
pericyte. Sel pembuluh
darah, khususnya sel
endotel
memiliki
karakteristik
yang
cukup
unik,
yaitu
memiliki
kecepatan
proliferasi yang sangat
kecil
apabila

dibandingkan dengan
tipe sel tubuh lainnya.
Sel endotel membelah
setiap
tiga
tahun,
terkecuali
pada
pembuluh
darah
retina, yaitu setiap 14
tahun.29 Sel endotel
dapat dinduksi dengan
faktor
angiogenik
untuk bereplikasi dan
membentuk pembuluh
darah
baru
untuk
merespon
stimulus
fisiologi dan patologi.
Proliferasi sel endotel
di dalam tubuh normal
tetap rendah walaupun
faktor
angiogenik
banyak
ditemukan
pada berbagai jaringan
di
dalam
tubuh
menyebabkan
munculnya
dugaan
bahwa untuk menjaga
sel endotel tetap

183
JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

pada
fase
quiescence
(tidak
membelah)
dibutuhkan
regulator
penghambat
angiogenesis, yang sering
disebut
pula
faktor
inhibitor
angiogenik.
Tubuh yang sehat atau
normal
akan
menjaga
keseimbangan
baik
modulasi maupun inhibisi
angiogenesis
melalui
regulasi ekspresi faktor
angiogenik secara ketat.
Ketika
jumlah
faktor
angiogenik
diproduksi
dalam jumlah melebihi
inhibitor angiogenik, maka
sel
endotel
akan
teraktivasi
sehingga
terjadi
pembentukan
pembuluh darah baru.
Sebaliknya, ketika faktor
inhibitor berada dalam

jumlah
yang
melebihi
faktor inhibitor maka sel
endotel tidak teraktivasi
sehingga tidak terjadi atau
terhentinya
proses
angiogenesis.7 Faktor

angiogenik dan inhibitor

angiogenik dapat dilihat
pada tabel 1.
Keseimbangan
faktor pro dan inhibitor
angiogenik inilah yang
berperan
pada
kelangsungan
proses
angiogenesis
dalam
keadaan
normal.
Perbedaan
mendasar
antara
angiogenesis
fisiologi
dan
patologi
adalah,
pada
proses
fisiologi,
angiogenesis
terjadi selama beberapa
hari
atau
minggu.
Sedangkan, angiogenesis
patologi
dapat
terjadi
dalam jangka waktu lebih
panjang
dibandingkan
dengan
pada
proses
fisiologi.5
Penyakitpenyakit yang berkaitan
dengan
proses
angiogenesis dapat dilihat
pada tabel 2.
Tabel 1.
Faktor
Angiogenik
dan Inhibitor
Angiogenik7
Faktor Angiogenik

Faktor inhibitor angiogenik

Ang-1
2
a-FGF dan b-FGF
30
Platelet Derived Growth Factor (PDGF)

Ang-228,30

10

8,27

TGF- , TGF-

5,10

24

VEGF
30
Hepatocyte growth factor (HGF)
28
Epidermal Growth Factor (EGF)
30
Insulin Growth Factor (IGF)
TNF-

Tabel 2. Daftar
Penyakit yang
Berkaitan dengan

10

Angiostatin
5
Endostatin
Interferon (IF)-//

30

Interleukin-4, 12, 18
5
Vasostatin

Angiogenesis5
Kategori

Nama Penyakit

Neoplasma dan Malformasi

Vaskular

Angiofibroma
Malformasi arteriovenous
Hemangiomatosis
Endometriosis
Pre-eclampsia

Kelainan Reproduktif
Penyakit Kardiovaskular dan paruparu

Kelainan pada indra penglihatan

Penyakit peradangan kronis

kelainan metabolik

dan

Artherosclerosis
Restenosis
Fibrosis pulmonari
Diabetic retinopathy
Ischemic retinopathy
Retrolental fibroplasia
Diabetes Melitus
Obesitas

184

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

Psoriasis
Rheumatoid arthritis
Sklerosis sistemik

185

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Aplikasi Klinis Studi

Angiogenesis
Aplikasi
klinis
studi
angiogenesis
terbagi menjadi 3 area,
antara
lain
aplikasi
diagnostik,
perpendekan
waktu
penyembuhan
luka,
dan
penghambatan
angiogenesis.28 Contoh
aplikasi
diagnostik
yang sudah dilakukan
adalah
dengan
kuantifikasi
angiogenesis
pada
biopsi
spesimen
penderita
kanker
payudara
dapat
digunakan
sebagai
petanda
risiko
metastasis
kanker
tersebut. Penggunaan
b-FGF secara topikal
pada luka kronis dapat
mempercepat
terjadinya angiogenesis
dan
proses
penyembuhan luka.13
Sedangkan
dengan
menggunakan
faktor
inhibitor
angiogenik
yang memiliki aktivitas
angiogenik,

interferon,
dapat
digunakan untuk terapi
penyakit
hemangioma.10,28 Studi
lebih lanjut mengenai
mekanisme
angiogenesis
baik
dalam tingkat biokimia
maupun molekularnya,
akan
dapat
memberikan manfaat,
baik berupa petanda
diagnostik kanker pada
masa
yang
akan
datang, maupun terapi
pada berbagai penyakit
vaskular.

Penutup
Angiogenesis
dapat berperan dalam
proses fisiologis dan
patologis.
Proses
fisiologis
karena
angiogenesis
dapat
terjadi secara alami
dan
diatur
secara
ketat pada tubuh yang
sehat untuk proses
penyembuhan
luka,
membangun kembali
sel-sel yang melapisi
uterus
menjelang
siklus
reproduktif
bulanan (menstruasi),
untuk
membuat
plasenta
yang
merupakan
tempat
terjadinya
sirkulasi
nutrisi antara Ibu dan
bayi
menjelang
kehamilan.29-31 Dalam
kondisi
patologis,
tubuh
mengalami
kehilangan
pengendalian
terjadinya
angiogenesis. Banyak
penyakit serius yang
diakibatkan

186

terjadinya gangguan dalam proses angiogenesis. Terjadinya angiogenesis berlebih dapat

merugikan, yaitu pada proses infiltrasi kanker ke jaringan yang sehat, artritis rematoid,
kebutaan pada penderita diabetes, psoriasis, juvenile hemangioma, dan banyak penyakitpenyakit lainnya5. Angiogenesis berlebih terjadi ketika sel yang abnormal memproduksi
faktor angiogenik dalam jumlah tinggi sehingga menghambat efek inhibitor
angiogenesis.7,32 Kasus sebaliknya, yaitu rendahnya produksi faktor angiogenik dapat
menghambat terjadinya regenerasi sel pembuluh darah sehingga berakibat terjadinya
aterosklerosis, stroke, infertilitas, ulkus serta penyembuhan luka yang lama. Pada kasus
ini, regenerasi pembuluh darah tidak mencukupi, sehingga terjadi gangguan sirkulasi
darah dan gangguan distribusi nutrisi pada jaringan tubuh yang terkena. Kelainan ini
dapat berakibat dengan kematian jaringan.
Daftar Pustaka

1.
2.
3.

Plank MJ, Sleeman BD. Tumour-induced angiogenesis: a review. J. Theo. Med. 2004; 5: 13753.

4.

The Angiogenesis Foundation. Understanding Angiogenesis. [ cited 2008 october 15]. Available
from http://www.angio.org/understanding/ understanding.html.

5.

Polverini PJ. Angiogenesis in health and disease : insight into basic mechanisms and
therapeutic opportunities. J Dental Edu. 2002; 66: 962-75.

6.

Kleinsmith LJ. Kerrigan D, Kelly J, Hollen B. Understanding cancer and related topics
understanding angiogenesis. [cited 2008 october 20].

Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442-7.

Liekens S, Clercq, Neyts J. Angiogenesis: An introduction. [ cited 2008 october 10 ]. Available from
http://www.med. unibs.it/~airc/sandra/introduction.html

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

7.

8.

9.

fro
Available m
http://cancer.gov/
cancertopics/understandingcan
cer.
Carmeliet P, Collen D. Vascular
development and disorders :
molecular
pathogeni
analysis and c
insights.
Kidney Int. 1998; 53 :
1519-9.
Anonymous. Extracellular matrix.
[cited
2008 november 20]. Available from
http://www.answers.com/topic/extracellular-matrix.
Anonymous
.
Understanding
angiogenesis in cancer. [cited
2008
november 2008]. Available
from

http://www.ozoneforless.com/highph2.
htm
.
10 Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J.

19. Cotton LM, OBryan MK, H

Cellular Signaling by Fibroblast Growth
Factors (FGFs) and Their Receptors
(FGFRs) in
Male
Reproduction.
Endocrine Rev. 2008; 29:
193-216.
20. Zhu X, Komiya H, Chirino A, et al.
"Three-dimensional structures of acidic
and basic
fibroblast
growth
Science. 1991; 251:
903.
21. Liu Y, Song Z, Zhao Y, Qin H, Cai J,
Zhang H, Yu T, Jiang S, Wang G, Ding
M, Deng H. "A novel chemical-defined
medium with bFGF and N2B27
supplement
supports
s
undifferentiated
growth in human embryonic stem cells".
Biochem Biophys Res Commun. 2006;

.
Biol. Chem.
1992;267(16):10931-34.
11 Angioworld Proces
.
.
s
of angiogenesis.
[cited 2008 november 2008].
Available
fro
m
http://www.angioworld.com
/angiogenesis.htm.
12
.
Berman HM, Westbrook J, Feng Z,
Gilliland G, Bhat TN, Weissig H,
Shindyalov IN, Bourne PE: The protein
data bank. Nucleic acids research
2000;
28: 23542.
13
.
Goren HG, Soker S, Vlodavsky I,
Neufeld G. The binding of vascular
endothelial growth factor to its
receptors
is dependent on cell surfaceassociated
heparin-like molecules. J Biol Chem.
1992;267(9): 60938.
14 Perona R. Cell signalling: growth
.
factors
and tyrosine kinase receptors. Clht
Transl Oncol. 2006;8(2): 77-82.
15
.
Rini BI, Small EJ. Biology and clinical
developme
nt
of vascular endothelial
growth factor targeted therapy in
renal
cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005;
23:102843.
16
.
Fujita M. Heparin and angiogenic
therapy. Europe Heart J. 2000; 21:
270-74.
17
.
Shen BQ, Lee DY, Gerber HP, Keyt BA,
Ferrara N, Zioncheck TF. Homologous
Up-regulation of KDR/Flk-1 Receptor
Expression by Vascular Endothelial
Growth Factor in Vitro. J Biol Chem.
1998; 273: 29979
85.
18
.
Plotnikov AN, Schlessinger J, Hubbard
SR, Mohammadi M. Structural Basis

346: 131
9.
22. Hata Y, Rook SL, Aiello. Basic fibroblast
growth factor induces expression of vegf
receptor kdr through a protein kinase c
and p44/p42 mitogen-activated protein
kinasedependent pathway. Diabetes.
1999; 1948: 1145-55.
23. Staton CA, Lewis C, Bicknell R.
Angiogenesis Assays. A critical appraisal
of current techniques. Willey & Cons :
2006.
24. Kerbel RS. Tumor angiogenesis. N Engl J
Med. 2008; 358: 203949.
25. Jay G, Cynthia SH, Payman ST, Chloe Z,
Jonathan PS, Alex BT, Patricia MS,
JeffreyLW,andAndrewPH
CooperativeassemblyofTGF-
superfamil
y
signaling complexes is
mediated by two disparate mechanisms
and distinct modes of receptor binding
Mol. Cell 2008, 29(2): 15768.
26. Degreve L, Brancaleoni GH, Fuzo CA, et
al. On the role of water in the protein
activity. Braz. J. Phys., 2004; 34:
102-15.
[cite
27. Anonymous. ANGPT2. d
2008
november

2008].Available

from

http://en.wikipedia.org/wiki/ANGPT2
28. Liekens S, Clercq ED, Neyts J.
Angiogenesi regulator
s:
s
and clinical
applications. Biochem. Pharmacol. 2001;
61: 253
70.
29. Chapuli RM, Quesada AR, Medina MA.
Angiogenesis and signal transduction in
endothelial cell . Cell. Mol. Life. Sci.

for
FGF
Receptor Dimerization and
Activation. Cell 1999; 98: 641-50.

187

2004; 61: 2224-43.

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

30. Conway

EM, Collen D,
Carmeliet P. Molecular
mechanisms of blood
vessel growth. Cardiovas
Res. 2001; 49: 507-521.

31. Risau

W. Mechanism of
angiogenesis.
Nature.
1997; 386: 671-4.

32. Dass

CR.
Tumour
angiogenesis,
vascular
biology and enhanced
drug delivery.
Joumal
of
Drug
Ttirgelini.2004; 12: 24555.

188