ANGIOGENESIS: Patofisiologi dan Aplikasi Klinis

Frisca1, Caroline T. Sardjono1,2, Ferry Sandra1

1
Stem Cell and Cancer Institute, PT. Kalbe Farma, Jakarta.
2

Bagian Mikrobiologi, Fakultas kedokteran, Universitas Kristen

Maranatha, Bandung.
Abstract
Angiogenesis is a process of new blood vessel development from pre-existing
vasculature. The process plays an essential role in the normal growth of tissues,
wound healing, tissue regeneration following cardiovascular events, and even during
female reproductive cycles (i.e. menstruation and placental development). Under
these conditions, angiogenesis is highly regulated by angiogenic factors. Several
angiogenic factors, such as Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Fibroblast
Growth Factor (FGF), Transforming Growth Factor (TGF), and angiopoietin, have
extensively been studied and have been used to treat many diseases. However,
persistent unregulated angiogenesis has also been shown to contribute to many
diseases such as tumor metastases, rheumatoid arthritis, and diabetic retinopathy.
Continued advances in understanding the mechanism of the angiogenic process
may provide further diagnostic and therapeutic benefits in dealing with a variety of
diseases.
Key words: angiogenesis, angiogenic factors, VEGF, FGF, TGF, angiopoietin.

Pendahuluan
Dalam pembentukan embrio,
dibutuhkan asupan nutrisi dan
oksigen yang dimediasi dengan
pembentukan pembuluh darah baru,
atau disebut pula vaskulogenesis.
Setelah terjadi vaskularisasi pada
embrio, selanjutnya terjadi
diferensiasi dan penyusunan sel
endotel membentuk percabangan
pembuluh darah baru dari pembuluh
darah lama, hasil pembentukan pada
saat vaskulogenesis, yang disebut
angiogenesis1. Angiogenesis
merupakan pertumbuhan pembuluh
darah baru terjadi secara alami di
dalam tubuh, baik dalam kondisi
sehat maupun patologi (sakit).1,2
Pembuluh darah terdiri dari dua
macam. Pembuluh darah arteri yang
membawa darah yang kaya oksigen
dan nutrisi ke seluruh tubuh, dan

pembuluh darah vena yang

membawa darah miskin oksigen
dan nutrisi dari seluruh tubuh ke
jantung. Pembuluh darah yang
terdiri dari lapisan tunica intima,
tunica

174

media, dan tunica adventitia dapat

mengalami regenerasi pada saat
mengalami kerusakan dan
mengalami pertumbuhan pada
keadaan penyembuhan luka dan
pembentukan berbagai
jaringan/organ. Hal ini dikenal
dengan sebutan angiogenesis yang
berasal dari kata angio yang berarti
pembuluh darah dan genesis yang
berarti pembentukan. Kata
angiogenesis pada awalnya pada
tahun 1935 untuk menjelaskan
proses pembentukan pembuluh

darah pada plasenta.2 Pada keadaan

terjadi kerusakan jaringan, proses
angiogenesis berperan dalam
mempertahankan kelangsungan
fungsi berbagai jaringan dan organ
yang terkena. Hal ini terjadi melalui

terbentuknya pembuluh darah baru

yang menggantikan pembuluh
darah yang rusak. Selain perannya
dalam memperbaiki dan
mempertahankan fungsi
jaringan/organ, proses angiogenesis
juga berperan penting

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi

Klinik (Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry
Sandra)

dalam
memediasi
perkemban
gan dan
pertumbuh
an embrio,
serta
pembentuk
an corpus
luteum dan
endometriu
m3,4.
Proses
angiogenes
is yang
tidak
terkontrol
dapat pula
menyebab
kan kanker,
artritis
rematoid,
kebutaan
pada
penderita
diabetes,
psoriasis,
juvenile
hemangio
ma, dan
banyak
penyakitpenyakit
lainnya.5
Proses ini
dapat
berupa
kurang
efisiennya
angiogenes
is yang
terjadi,
tetapi
dapat pula
berupa
proses
angiogenes
is yang
berlebihan.
Oleh

karena itu
mekanisme
yang
terjadi
dalam
proses
angiogenes
is perlu
diketahui
lebih
mendalam
sehingga
dapat
dibuat
suatu
strategi
pengobata
n dalam
mengatasi
berbagai
masalah
diatas.
Artikel ini
akan
membahas
mengenai
mekanisme
,
molekul/fak
tor yang
menstimul
asi
proses
angiogenes
is, dan
hubungann
ya dengan
berbagai
penyakit
vaskular.
Studi
mengenai
angiogenes
is tentunya
perlu
dipelajari
untuk
dapat
mengetahu
i aplikasi
klinis serta
potensi
terapinya.

Proses
Angiogen
esis
Proses
angiogenes
is tersusun
dari
beberapa
tahapan
yang
dimulai
dari proses
inisiasi,
yaitu
dilepaskan
nya enzim
protease
dari sel
endotel
yang
teraktivasi;
pembentuk
an
pembuluh
darah
vaskular,
antara lain

terjadinya
degradasi
matriks
ekstraselul
er (Extra
Cellular
Matrix,
ECM),
migrasi
dan
proliferasi
sel endotel,
serta
pembuatan
ECM baru;
yang
kemudian
dilanjutkan
dengan
maturasi/
stabilisasi
pembuluh
darah yang
terkontrol
dan
dimodulasi
untuk
memenuhi
kebutuhan
jaringan.1

Gambar 1. Struktur Matriks

Ekstraseluler
Membrana basalis dan matriks
interstitialis merupakan
bagian dari matriks
ekstraseluler. Terlihat adanya
ikatan antar sel epitel dan
endotel, yang melapisi
8
pembuluh darah, pada ECM.

175

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Gambar 2. Tahap-tahap
Proses Angiogenesis
Proses ini melibatkan aktivasi
sel endotel (EC) oleh faktor
angiogenik, proliferasi EC,
degradasi membran basal
(ECM), pembentukan struktur
tabung pembuluh darah, dan
stabilisasinya.

Tahapantahapan
angiogene
sis dapat
dijelaskan
sebagai
berikut:
Pelepasan
faktor
stimulus
angiogenik
Kumpulan
sel pada
jaringan
yang
mengalami
kerusakan

(luka) atau
mengalami
hipoksia,
akan
melepaska
n faktor
angiogenik
(berupa
faktor
pertumbuh
an dan
protein
rantai
pendek
lainnya)
yang
dapat
berdifusi
ke sel-sel
pada
jaringan
sekitarnya.

Menyusul
proses
tersebut,
terjadi
pula
proses
inflamasi.6,
7
Pada
proses
inflamasi,
pembuluh
darah kecil
yang
terdapat
secara
lokal
memegan
g peranan
penting
dalam
proses
yang
terjadi
selanjutny
a karena
pembuluh
darah
merupaka
n suatu
jaringan
yang
dilapisi
oleh sel
endotel,
yang akan
berinterak
si dengan
faktor
peradanga
n dan
angiogenik
(Gambar
1). Faktorfaktor
angiogenik
ini dapat
menarik
dan
mendoron
g
proliferasi
sel endotel
dan sel
radang.
Menjelang
proses

migrasi,
selsel
radang
juga

mensekres
i molekulmolekul
yang juga
berperan
sebagai
stimulus
angiogenik
.
Pelepasan
enzim
protease
dari sel
endotel
yang
teraktivasi
Faktor
angiogenik
berupa
faktor
pertumbuh
an
kemudian
berikatan
dengan
reseptor
yang
spesifik
terdapat
pada
reseptor
sel endotel
(EC) di
sekitar
lokasi
pembuluh
darah
lama.
Ketika
faktor
angiogenik
berikatan
dengan

reseptorny
a, sel
endotel
akan
teraktivasi
dan
menghasil
kan signal
yang
kemudian
dikirim
dari
permukaa
n sel ke
nukleus.
Organelorganel sel
endotel
kemudian
mulai
memprodu
ksi molekul
baru
antara lain
adalah
enzim
protease

176

yang
berperan
penting
dalam
degradasi
matriks
ekstraselul
er untuk
mengakom
odasi
percabang
an
pembuluh
darah3
(Gambar
2).
Disosiasi
sel endotel
dan
degradasi
ECM yang
melapisi
pembuluh
darah
lama

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi

Klinik (Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry
Sandra)

Disosiasi sel
endotel dari
sel-sel di
sekitarnya,
yang
distimulasi
oleh faktor
pertumbuhan
angiopoietin,
serta aktivitas
enzim-enzim
yang
dihasilkan
oleh sel
endotel yang
teraktivasi,
seperti
urokinaseplasminogen
activator
(uPA) dan
matrix
metalloprotei
nases
(MMPs),
dibutuhkan
untuk
menginisasi
terbentuknya
pembuluh
darah baru.4
Dengan
sistem
enzimatik
tersebut, sel
endotel dari
pembuluh
darah lama
akan
mendegradas
i ECM dan
menginvasi
stroma dari
jaringanjaringan di
sekitarnya
sehingga selsel endotel
yang terlepas
dari ECM ini
akan sangat

responsif
terhadap
signal
angiogenik.5
Migrasi dan
proliferasi
sel endotel
Degradasi
proteolitik
dari ECM
segera
diikuti
dengan
migrasinya
sel endotel
ke matriks
yang
terdegradasi
. Proses
tersebut
kemudian
diikuti
dengan
proliferasi
sel endotel
yang
distimulasi
oleh faktor
angiogenik,
yang
beberapa di
antaranya
dilepaskan
dari hasil
degradasi
ECM, seperti
fragmen
peptide,
fibrin, atau
asam
hialuronik.6
Pembentuka
n lumen dan
pembuatan
ECM baru
Sel endotel
yang
bermigrasi
tersebut
kemudian

mengalami
elongasi dan
saling
menyejajarka
n diri dengan
sel endotel
lain untuk
membuat
struktur
percabangan
pembuluh
darah yang
kuat.6
Proliferasi sel
endotel
meningkat
sepanjang
percabangan
vaskular.
Lumen
kemudian
terbentuk
dengan
pembengkoka
n
(pelengkunga
n) dari sel-sel
endotel. Pada
tahap ini
kontak antar
sel endotel
mutlak
dibutuhkan.

177
Fusi
pembuluh
darah baru
dan inisiasi
aliran darah
Struktur
pembuluh
darah yang
terhubung
satu sama
lain akan
membentuk
rangkaian
atau jalinan
pembuluh
darah untuk

memediasi
terjadinya
sirkulasi
darah. Pada
tahap akhir,
pembentuka
n struktur
pembuluh
darah baru
akan
distabilkan
oleh sel
mural (sel
otot polos
dan
pericytes)
sebagai
jaringan
penyangga
dari
pembuluh
darah yang
baru
terbentuk.
Tanpa
adanya sel
mural,
struktur dan
jaringan
antar
pembuluh
darah
sangat
rentan dan
mudah
rusak.7
Faktorfaktor
Angiogene
sis
Availibilitas
sel endotel
aktif (hasil
degradasi
ECM pada
pembuluh
darah lama),
migrasi, dan
proliferasi
sel endotel
merupakan
komponen
utama

angiogenesis.
Interaksi yang
terjadi antara
faktor-faktor
yang
berperan
dalam
terjadinya
angiogenesis
sangat
kompleks dan
hal ini
mendorong
para peneliti
untuk
melakukan
pengisolasian
dan purifikasi
hormon
pertumbuhan
sel endotel.2
Sejak tahun
1985,
beberapa
faktor
angiogenik
telah berhasil
dipurifikasi,
diketahui
sekuen asam
aminonya,
dan diklon
untuk
diperbanyak
jumlah
produksinya.
Faktor-faktor
angiogenik
tersebut
memiliki
dampak
berbeda-beda
pada

pergerakan
dan
proliferasi
sel endotel,
yang
termasuk
tahap
penting
dalam
angiogenesi
s. Beberapa
faktor
angiogenik
menstimulas
i pergerakan
atau
proliferasi
sel endotel,
atau
keduanya2.
Bahkan
terdapat
pula faktor
angiogenik
yang tidak
memiliki
efek atau
menghamba
t proliferasi
sel endotel.
Selain
memiliki
aksi yang
berbeda,
masingmasing
faktor juga
memiliki
target sel
yang
berbeda.10
Berdasarkan

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

aksi dan targetnya,

faktor-faktor
mensekresi

hormon
angiogenik dapat
dikategorikan menjadi
pertumbuhan
atau
faktor
3 kelompok6, yaitu
sebagai berikut:

kemotaktik
sel
endotel
(i)
Kelompok
faktor angiogenik
yang
pembuluh
darah, atau
bahkan
memiliki target sel
endotel, untuk
mensekresi keduanya.

menstimulasi
proses
mitosis.
Menyebabkan
terjadinya

Contohnya
faktor
angiogenik
pelepasan
mitogen
sel
endotel
vascular endothelial
growth
factor
(contohnya b-FGF) yang
dapat
(VEGF) dan angiogenin
yang dapat
disimpan di ECM.

menginduksi
pembelahan
pada
Menstimulasi
pelepasan
kultur sel endotel.2

penyimpanan intraseluler
faktor
(ii)
Kelompok
kedua
merupakan
pertumbuhan sel endotel.
Molekul
yang
mengaktivasi
sel

Beberapa di antara faktorfaktor

target secara luas selain
sel endotel.
angiogenik di atas telah
dikarakterisasi
Beberapa
sitokin,
kemokin,
dan
dengan baik, yang akan
dijelaskan
enzim angiogenik
termasuk dalam
sebagai berikut.

kelompok ini. Fibroblast

growth factor

(FGF)-2
merupakan
sitokin
Vascular
Endothelial
Growth
Factor
kelompok ini yang
pertama kali
(VEGF)

dikarakterisasi.11

VEGF
merupakan
glikoprotein
(iii) Kelompok ketiga
merupakan faktor
pengikat heparin yang
disekresi dalam
yang bekerja tidak
langsung. Faktorbentuk homodimer (45
kDa). Beberapa
faktor angiogenik
pada kelompok
hasil
penelitian
menunjukan
bahwa
ini dihasilkan dari
makrofag, sel
heparin
berinteraksi
dengan
VEGF
endotel, atau sel tumor.
Kelompok
melalui
pembentukan
kompleks
faktor yang paling banyak
dipelajari
HeparinVEGFyangmenyebabkan
adalah tumor necrosis
factor alfa (TNFterjadinya
perubahan

konformasi
) dantransforming
growth factor beta
molekul sehingga VEGF
menjadi lebih
(TGF-)

yang
menghambatstabil,lebihres
isten terhadap inaktivasi
proliferasi sel endotel
in vitro.3
dan memiliki waktu paruh
yang lebih
Secara in vivo, TGF-
menginduksipanjang.
Pembentukan
kompleks
angiogenesis
dan
menstimulasi
Heparin-VEGF
juga
menyebabkan
Ekspresi
TNF-,
-FGF2,Platelet
terjadinya peningkatan
afinitas reseptor
Derived Growth Factor
(PDGF), dan
VEGF yang terdapat
pada permukaan
VEGF dengan menarik
sel-sel
sel sehingga terbentuk
signal intraseluler
inflamatori.
TNF-
diketahuisebagai
bentuk
aktivasi

terjadinya
meningkatkan
ekspresi
VEGF
dan
proliferasi.12
Struktur protein VEGF
reseptornya, interleukin-8,
dan FGFdapat dilihat pada Gambar
3.

2 pada sel endotel.

Aktivitas TNF-
Salah satu fungsi VEGF
yang pertama
ini
menjelaskan
peranannya dalam
kali
diketahui
adalah
memediasi
angiogenesis secara in
vivo. Beberapa
peningkatan
permeabilitas
pembuluh
kemungkinan mekanisme
stimulasi
darah pada mikrovaskular
tumor. Oleh
angiogenesis oleh faktor
angiogenik
karena itu, VEGF disebut
pula Vascular
tipe ini antara lain5 :

Permeability Factor
(VPF). Enam kelas
-

Mobilisasi
makrofag
dan
VEGF telah diketahui
antara lain VEGF-

mengaktivasi sel tersebut

untuk
A, Placental Growth Factor
(PLGF), VEGF-

178

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi

Klinik (Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry
Sandra)

B, VEGF-C,
VEGF-D,
dan VEGFE.11,13
VEGF akan
berinterak
si dengan
reseptor
FLK-1 atau
KDR
(VEGFR-2)
sehingga
menstimul
asi
proliferasi,
migrasi,
ketahanan,
dan
permeabili
sasi sel
endotel.
Sedangkan
VEGFR-1
berfungsi
sebagai
inhibitor
dari aksi
VEGFR-2.7
Peranan
VEGF
terhadap
sel endotel
dapat
dilihat
pada
gambar 4.
Dalam
keadaan
normal,
VEGF
diekspresik
an dalam
kadar yang
bervariasi
oleh
berbagai
jaringan,
termasuk
di
antaranya

otak,
ginjal, hati,
dan
limpa.5
Tekanan
oksigen
dapat
berfungsi
sebagai
regulator
VEGF.
Paparan
kondisi
hipoksia
mengindu
ksi
ekspresi
VEGF
dengan
cepat.
Sebaliknya
, dalam
kondisi
kadar
oksigen
normal
(normoksi
a),
ekspresi
VEGF
menurun
dan
megalami
stabilisasi.
Tingkat
ekspresi
VEGF juga
bergantun
g pada
jumlah
sitokin
inflamatori
dan
hormon
pertumbuh
an,
termasuk
di
antaranya
Epidermal
Growth
Factor
(EGF),
Interleukin

-1 -1),
(ILplatelet
derived
growth
factor
(PDGF),
tumor
necrosis
factor(TNF-),
transformi
ngdan
growth
factor1(TGF1)13.
VEGF
beraksi
sebagai
mitogen
yang
terbatas
pada sel
endotel
vaskular.10
VEGF
terlibat
dalam
banyak
tahap
respon
angiogenik
, antara
lain
menstimul
asi
degradasi
matriks
ekstraselul
er di
sekitar sel
endotel;
meningkat
kan
proliferasi
dan
migrasi sel
endotel;
membantu
pembentu
kan
struktur
pembuluh
darah.

VEGF
diketahui
memainka
n peranan
dalam
pembentu
kan
jaringan
vaskular
dalam
siklus
reproduktif
wanita,
yaitu
dalam
perkemba
ngan
corpus
luteum
dan dalam
regenerasi
endometri
um.2
Selain itu,
tingkat
ekspresi
molekul
VEGF juga
dilaporkan
meningkat
pada masa
penyembu
han luka
terutama
dalam fase
granulasi.
Bahkan
dilaporkan
bahwa
VEGF juga
dapat
menarik
sel
prekursor
hematopoi
etik dan
endotel
dari
sumsum
tulang
masuk ke
dalam
sirkulasi
peredaran
darah.15
Hal ini

berkaitan
dengan
adanya
populasi
sel
hemangiob
las dalam
sumsum
tulang
yang
merupakan
sel punca
yang dapat

Gambar

179

berkemba
ng
menjadi
sel
prekursor
hematopoi
etik atau
menjadi
sel
prekursor
endotel.12

VEGF

12

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Gambar 4. Pengikatan VEGF

pada VEGFR-2 yang
Menstimulasi Proliferasi
Migrasi, Ketahanan, dan
14
Permeabilisasi Sel Endotel

Fibroblas
t Growth
Factor
(FGF)
Fibroblast
Growth
Factor
(FGF)
merupaka
n faktor
angiogenik
yang juga
dapat
membentu
k
kompleks
dengan

heparin.
Kompleks
heparinFGF
membentu
k suatu
struktur
yang
tahan
terhadap
panas dan
protease.16
Ikatan
dengan
heparin
juga
menyebab
kan
terjadinya
bentuk

dimer dan
oligomer
dari FGF,
yang akan
meningkat
kan
efisiensi
aktivasi sel
menyusul
terjadinya
ikatan
antara FGF
dengan
reseptorny
a.17,18
Struktur
protein
FGF dapat
dilihat
pada
gambar 5.
FGFs
sebetulnya
merupaka
n sebuah
keluarga
yang
terdiri dari
28
anggota.19
FGF
ditemukan
pada
kelenjar
pituitari,
otak,
hipotalam
us, mata,
kartilago,
tulang,
corpus
luteum,
ginjal,
plasenta,
makrofag,
kondrosark
oma, dan
sel
hepatoma.
11
Dua
struktur
primer
asam
amino dari

FGF
ditemukan
pada
tahun
1985,
antara lain
acid FGF
atau a-FGF
(tersusun
dari 140
asam
amino)
dan
basic FGF
atau b-FGF
(tersusun
dari 146
asam
amino).2 aFGF
merupaka
n hasil
fraksinasi
FGF pada
kondisi pH
asam,
sedangkan
b-FGF
merupaka
n hasil
fraksinasi
FGF pada
kondisi
basa.
Dalam
kondisi
normal, aFGF dan bFGF
terdapat
dalam
bentuk
monomer.1
8
Kedua
protein ini
memiliki
homologi
asam
amino
yang
cukup
tinggi
(53%).10
Meskipun

a-FGF dan
b-FGF
memiliki
reseptor
yang sama
(FGFR-1
sampai
FGFR-4)
namun
memiliki
perbedaan
tingkat
afinitasnya
.19 Afinitas
a-FGF
dalam
pengikatan
terhadap
reseptorny
a (FGFR14) lebih
tinggi
dibandingk
an b-FGF.
a-FGF
banyak
terdapat
pada otak
dan retina
dan
diketahui
berperan

180

dalam
menjaga
kondisi
fisiologi
tubuh,
termasuk
di
antaranya
menjaga
homeostas
is tubuh
seperti
pertumbuh
an
pembuluh
darah
menjelang
regenerasi
jaringan
dan
penyembu
han luka.20
Sedangkan
b-FGF
terdapat
pada
membran
basal,
matriks
ekstraselul
er

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi

Klinik (Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry
Sandra)

sub
endotel
pembuluh
darah. bFGF
berperan
dalam
pembentuk
an tumor,
memediasi
proses
angiogenes
is, dan juga
penyembu
han luka.21
Spesifitas
a-FGF dan
b-FGF
cukup luas
pada
sejumlah
sel target,
termasuk
di
antaranya
adalah sel
endotel sel
otot polos,
fibroblast,
dan sel
epitel.5,22
Diketahui
bahwa
faktor
angiogenik
ini tidak
hanya
menstimul
asi
proliferasi
sel endotel
secara in
vitro (pada
konsentrasi
1 sampai
10 ng/ml)
namun
juga pada
proses
angiogenik

in vivo.
Diantarany
a adalah
pertumbuh
an
pembuluh
darah baru
pada
proses
penyembu
han luka
dengan
meningkat
kan proses
reendotelia
lisasi pada
pembuluh
darah yang
mengalami
kehilangan
atau
kerusakan
sel endotel
dan
pembentuk
an
pembuluh
darah pada
vaskularisa
si
jantung.7,16
,22-24

Transform
ing
Growth
Factor
(TGF)2
Dua
struktur
berbeda
dari faktor
pertumbuh
an ini
antara lain
TGF-dan
TGF-,
telah
dipurifikasi.
TGFmerupakan
polipeptida

, 50-asam
amino,
yang
disintesis
oleh sel
rodensial
yang
sudah
ditransform
asi oleh
virus.25
Struktur
protein
TGF dapat
dilihat
pada
gambar 6.
TGF-
diketahui
dapat
menstimul
asi
proliferasi
sel endotel
mikrovasku
lar pada
konsentrasi
1 sampai 5
ng/ml.26
TGF-
merupakan
polipeptida
homodimer
, 112 asam
amino per

rantai,
dengan
ukuran
25,000
Dalton.
Faktor ini
ditemukan
pada tumor
dan sel
normal,
termasuk
ginjal,
plasenta,
dan
trombosit.6
Pada bayi
tikus,
pemberian
TGFdengan
dosis 1
g,mensti
mulasi
terjadinya
peningkata
n produksi
makrofag,
fibroblas,
dan
kolagen,
serta
pembentuk
an
pembuluh
kapiler
baru.

Gambar 5. Struktur
Protein Faktor Angiogenik,
b-FGF.19

181

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Gambar 6. Struktur
Protein Faktor Angiogenik,
TGF-2

Gambar 7. Struktur
Protein Faktor Angiogenik,
angiopoietin-227
yang
terdiri dari
Angiopoi
dua
etin
anggota
keluarga,
Angiopoiet
yaitu Ang1
in
dan
merupaka
Ang2.16
n faktor
Struktur
angiogenik
protein

angiopoieti
n dapat
dilihat
dalam
gambar 7.

kan dan
pematang
an
pembuluh
darah.5

Angiopoiet
in
dibutuhka
n untuk
pematang
an
pembuluh
darah dan
meningkat
kan
ekspresi
dan fungsi
VEGF.
Ketika
Ang-1 dan
Ang-2
berikatan
dengan
reseptorny
a (Tie-2),
hanya
ikatan
dengan
Ang-1
yang
dapat
menghasil
kan
transduksi
signal dan
pematang
an
pembuluh
darah.26
Sedangkan
ikatan
dengan
Ang-2
memiliki
fungsi
sebagai
inhibitor
Ang-1,

Berbagai
faktor
yang turut
berperan
dalam
proses
angiogene
sis yang
juga
berperan
penting
dalam
angiogene
sis antara
lain
sebagai
berikut.

yaitu
menekan
pembentu

Heparin.
Beberapa
fungsi
heparin
dalam
memodula
si
angiogene
sis yang
sudah
diketahui
antara
lain3,4,6,10 :

mengakom
odasi
migrasi sel
endotel
meningkat
kan a-FGF,
melalui
peningkata
n afinitas
a-FGF
pada
reseptor
nya.

182

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi

Klinik (Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry
Sandra)

copper
dengan
tripeptida

Gly-His-Lys,
Meningkatka
ceruloplasmin
n afinitas
, dan
VEGF
10
(Endothelial heparin.
Cell Growth
Factor) pada Diketahui
reseptor sel bahwa
ceruloplasmin
endotel12
, protein yang
mengikat Cu,
Stabilisasi
berperan
struktur
dalam
molekul aangiogenesis
FGF dan b- pada kornea.
FGF dari
Pada kondisi
inaktivasi
patologis, Cu
atau
dilepaskan
degradasi
dari
akibat
Ceruloplasmi
panas,
n sehingga
asam, dan
protein ini
protease
kehilangan
sifat
2. Copper
angiogenikny
(Cu)
a.3
Beberapa
fungsi Cu
dalam
memodulasi
angiogenesi
s yang
sudah
diketahui
antara lain.
Meningkatka
n migrasi sel
endotel
secara in
vitro.
Beberapa
kompleks Cu
tertentu
dilaporkan
bersifat
angiogenik,
seperti
kompleks

Hipoksia
Fenotipe
angiogenik
sel endotel
dapat
dirangsang
oleh kondisi
hipoksia.
Rendahnya
kadar
oksigen, yang
dihasilkan
dari tidak
tercukupinya
kebutuhan
oksigen dan
nutrisi akibat
berjauhannya
letak antara
sel endotel
dengan
pembuluh
darah lama

menginduksi
terjadinya
angiogenesi
s. Kondisi
hipoksia
menginduksi
ekspresi
VEGF dan
reseptornya
melalui
hypoxiainducible
factor-1a
(HIF-1a)
yang juga
merupakan
molekul
penarik sel
makrofag.
Kondisi
tersebut
mengakibat
kan
terbentukny
a pembuluh
darah baru
yang dapat
berperan
dalam
penyembuh
an berbagai
penyakit,
seperti
miokard
infark dan
penyembuh
an luka.
Pada kasus
tumor,
faktor
angiogenik
yang
dihasilkan
pada kondisi
hipoksia
tersebut
diketahui
meningkatk
an ekspresi
beberapa
onkogen,
seperti vras,

v-yes , yang
memiliki aksi
sebgai faktor
angiogenik,
dan
menginduksi
peningkatan
ekspresi
faktor
angiogenik,
seperti VEGF,
IGF-1, dan
TGF-a.28
Fibrin

Fibrin
memegang
peran penting
dalam
membangun
dasar kapiler.
Dalam uji in
vitro,
diketahui
fibrin
menstimulasi
pergerakan
sel endotel
dan
menginduksi
influks
makrofag dan
pembuluh
darah baru
ketika
diimplantasi
secara in
vivo.6,28 Fibrin
juga diduga
dapat
menyediakan
substratum
untuk
elongasi dari
percabangan
pembuluh
darah.
Diketahui
pula bahwa
produk
degradasi
fibrin dapat
k-ras, v-raf, mengaktivasi
src, fos, dan sel makrofag

untuk
mensekresik
an faktor
angiogenik.
Pengatura
n Kinetik
Proses
Angiogene
sis
Pembuluh
darah
tersusun
atas
monolayer
sel-sel
endotel
yang
menempel
pada
membrana
basalis
(Extracellula
r matrix
atau ECM)
dan
distabilkan
oleh
pericyte. Sel
pembuluh
darah,
khususnya
sel endotel
memiliki
karakteristik
yang cukup
unik, yaitu
memiliki
kecepatan
proliferasi
yang sangat
kecil apabila
dibandingka
n dengan
tipe sel
tubuh
lainnya. Sel
endotel

membelah
setiap tiga
tahun,
terkecuali
pada
pembuluh
darah retina,
yaitu setiap
14 tahun.29
Sel endotel
dapat
dinduksi
dengan faktor
angiogenik
untuk
bereplikasi
dan
membentuk
pembuluh
darah baru
untuk
merespon
stimulus
fisiologi dan
patologi.
Proliferasi sel
endotel di
dalam tubuh
normal tetap
rendah
walaupun
faktor
angiogenik
banyak
ditemukan
pada
berbagai
jaringan di
dalam tubuh
menyebabka
n munculnya
dugaan
bahwa untuk
menjaga sel
endotel tetap

183

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

pada fase
quiescenc
e (tidak
membelah
)
dibutuhka
n regulator
penghamb
at
angiogene
sis, yang
sering
disebut
pula faktor
inhibitor
angiogenik
. Tubuh
yang sehat
atau
normal
akan
menjaga
keseimban
gan baik
modulasi
maupun
inhibisi
angiogene
sis melalui
regulasi
ekspresi
faktor
angiogenik
secara
ketat.
Ketika
jumlah
faktor
angiogenik
diproduksi
dalam
jumlah
melebihi
inhibitor
angiogenik
, maka sel
endotel
akan
teraktivasi
sehingga
terjadi
pembentu

kan
pembuluh
darah
baru.
Sebaliknya
, ketika
faktor
inhibitor
berada
dalam
jumlah
yang
melebihi
faktor
inhibitor
maka sel
endotel
tidak
teraktivasi
sehingga
tidak
terjadi
atau
terhentiny
a proses
angiogene
sis.7 Faktor

angiogenik
dan
inhibitor
angiogenik
dapat
dilihat
pada tabel
1.
Keseimban
gan faktor
pro dan
inhibitor
angiogenik
inilah yang
berperan
pada
kelangsun
gan proses
angiogene
sis dalam
keadaan
normal.
Perbedaan
mendasar
antara

angiogene
sis fisiologi
dan
patologi
adalah,
pada
proses
fisiologi,
angiogene
sis terjadi
selama
beberapa
hari atau
minggu.
Sedangkan
,
angiogene
sis
patologi
dapat
terjadi

dalam
jangka
waktu
lebih
panjang
dibandingk
an dengan
pada
proses
fisiologi.5
Penyakitpenyakit
yang
berkaitan
dengan
proses
angiogene
sis dapat
dilihat
pada tabel
2.

Tabel 1. Faktor
Angiogenik dan Inhibitor
Angiogenik7
Faktor Angiogenik
Faktor inhibitor angiogenik
Ang-1

10

Ang-228,30

a-FGF dan b-FGF

10

Angiostatin
Platelet Derived Growth Factor
30
(PDGF)
Endostatin

8,27
5,10
30
TGF- , TGF-
Interferon (IF)-//

VEGF

24

Interleukin-4, 12, 18
Hepatocyte growth factor
30
(HGF)
5

Vasostatin
Epidermal Growth Factor
28
(EGF)
Insulin Growth Factor (IGF)
8

TNF-

30

Tabel 2. Daftar Penyakit

yang Berkaitan dengan
Angiogenesis5
Kategori
Nama Penyakit

Neoplasma dan Malformasi

Vaskular
Angiofibroma

Malformasi arteriovenous

Hemangiomatosis
Kelainan Reproduktif
Endometriosis

Pre-eclampsia
Penyakit Kardiovaskular dan
paru-paru
Artherosclerosis

Restenosis

Fibrosis pulmonari
Kelainan pada indra
penglihatan
Diabetic retinopathy

Ischemic retinopathy

Retrolental fibroplasia
Penyakit peradangan
kronis
dan
Diabetes Melitus
kelainan metabolik
Obesitas

184

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik (Frisca, Caroline

T.Sardjono, Ferry Sandra)

Psoriasis
Rheumatoid arthritis
Sklerosis sistemik

185

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

penyembuh
an luka.13
Sedangkan
dengan
Aplikasi
Klinis Studi menggunak
Angiogenes an faktor
inhibitor
is
angiogenik
yang
Aplikasi klinis
memiliki
studi
aktivitas
angiogenesis
angiogenik,
terbagi
interferon,
menjadi 3
dapat
area, antara
digunakan
lain aplikasi
untuk terapi
diagnostik,
penyakit
perpendekan
hemangiom
waktu
10,28
Studi
penyembuha a.
lebih
lanjut
n luka, dan
penghambat mengenai
mekanisme
an
angiogenesis. angiogenesi
s baik
28
Contoh
dalam
aplikasi
tingkat
diagnostik
biokimia
yang sudah
maupun
dilakukan
molekularny
adalah
a, akan
dengan
dapat
kuantifikasi
memberika
angiogenesis
n manfaat,
pada biopsi
baik berupa
spesimen
petanda
penderita
diagnostik
kanker
kanker pada
payudara
masa yang
dapat
akan
digunakan
datang,
sebagai
maupun
petanda
terapi pada
risiko
berbagai
metastasis
penyakit
kanker
vaskular.
tersebut.
Penggunaan
b-FGF secara
topikal pada Penutup
luka kronis
dapat
Angiogenesi
mempercepa s dapat
t terjadinya berperan
angiogenesis dalam
dan proses
proses

fisiologis dan
patologis.
terjadinya
Proses
gangguan
fisiologis
dalam
karena
proses
angiogenesis angiogenesi
dapat terjadi s. Terjadinya
secara alami angiogenesi
dan diatur
s berlebih
secara ketat dapat
pada tubuh merugikan,
yang sehat
yaitu pada
untuk proses proses
penyembuha infiltrasi
n luka,
kanker ke
membangun jaringan
kembali sel- yang sehat,
sel yang
artritis
melapisi
rematoid,
uterus
kebutaan
menjelang
pada
siklus
penderita
reproduktif
diabetes,
bulanan
psoriasis,
(menstruasi), juvenile
untuk
hemangiom
membuat
a, dan
plasenta
banyak
yang
penyakitmerupakan
penyakit
tempat
lainnya5.
terjadinya
Angiogenesi
sirkulasi
s berlebih
nutrisi antara
terjadi
Ibu dan bayi ketika sel
menjelang
yang
kehamilan.29- abnormal
31
memproduk
Dalam
si faktor
kondisi
angiogenik
patologis,
dalam
tubuh
jumlah
mengalami
tinggi
kehilangan
pengendalian sehingga
menghamb
terjadinya
angiogenesis. at efek
inhibitor
Banyak
angiogenesi
penyakit
serius yang s.7,32 Kasus
diakibatkan sebaliknya,
yaitu
rendahnya
produksi
faktor
186
angiogenik

dapat
menghambat
terjadinya
regenerasi
sel pembuluh
darah
sehingga
berakibat
terjadinya
aterosklerosi
s, stroke,
infertilitas,
ulkus serta
penyembuha
n luka yang
lama. Pada
kasus ini,
regenerasi
pembuluh
darah tidak
mencukupi,
sehingga
terjadi
gangguan
sirkulasi
darah dan
gangguan
distribusi
nutrisi pada
jaringan
tubuh yang
terkena.
Kelainan ini
dapat
berakibat
dengan
kematian
jaringan.

Daftar
Pustaka
Plank MJ,
Sleeman BD.
Tumourinduced
angiogenesis:
a review. J.
Theo. Med.
2004; 5: 137
53.
Folkman J,
Klagsbrun M.
Angiogenic

factors.
Science
1987; 235:
442-7.
Liekens S,
Clercq, Neyts
J.
Angiogenesis:
An
introduction.
[ cited 2008
october 10 ].
Available from
http://www.me
d.
unibs.it/~airc/
sandra/introdu
ction.html

The
Angiogenesis
Foundation.
Understandin
g
Angiogenesis.
[ cited 2008
october 15].
Available
from
http://www.an
gio.org/under
standing/
understandin
g.html.
Polverini PJ.
Angiogenesis
in health and
disease :
insight into
basic
mechanisms
and
therapeutic
opportunities.
J Dental Edu.
2002; 66:
962-75.
Kleinsmith LJ.
Kerrigan D,
Kelly J, Hollen
B.
Understandin
g cancer and
related topics
understandin
g
angiogenesis.
[cited 2008
october 20].

Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik

(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferry Sandra)

Available
from
http://cancer.gov/
19.
Cotton LM, OBryan MK, H
cancertopics/understandingcancer.

Cellular Signaling by Fibroblast Growth

7.
Carmeliet P, Collen D. Vascular
Factors (FGFs) and Their Receptors
development and disorders : molecular
(FGFRs)
in
Male
Reproduction.
analysis and
pathogenic

insights.
Endocrine Rev. 2008; 29: 193-216.

Kidney Int. 1998; 53 : 1519-9.

20.
Zhu X, Komiya H, Chirino A, et al.
8.
Anonymous. Extracellular matrix. [cited
"Three-dimensional structures of acidic
2008 november 20]. Available from
and basic
fibroblast
growth
http://www.answers.com/topic/extraScience. 1991; 251: 903.

cellular-matrix.

21.
Liu Y, Song Z, Zhao Y, Qin H, Cai J,
9.
Anonymous.

Understanding
Zhang H, Yu T, Jiang S, Wang G, Ding
angiogenesis in cancer. [cited 2008
M, Deng H. "A novel chemical-defined
november
2008].
Available

from
medium with bFGF and N2B27
http://www.ozoneforless.com/highph2.
supplements
supports undifferentiated
htm.

growth in human embryonic stem cells".

10.
Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J.
Biochem Biophys Res Commun. 2006;
Biol. Chem. 1992;267(16):10931-34.

346: 1319.

11.
Angioworld.
Process
of angiogenesis.
22.
Hata Y, Rook SL, Aiello. Basic fibroblast
[cited 2008 november 2008]. Available
growth factor induces expression of vegf
from
http://www.angioworld.com
receptor kdr through a protein kinase c
/angiogenesis.htm.

and p44/p42 mitogen-activated protein

12.
Berman HM, Westbrook J, Feng Z,
kinasedependent pathway. Diabetes.
Gilliland G, Bhat TN, Weissig H,
1999; 1948: 1145-55.

Shindyalov IN, Bourne PE: The protein

23.
Staton CA, Lewis C, Bicknell R.
data bank. Nucleic acids research 2000;
Angiogenesis Assays. A critical appraisal
28: 235-42.

of current techniques. Willey & Cons :

13.
Goren HG, Soker S, Vlodavsky I,
2006.

Neufeld G. The binding of vascular

24.
Kerbel RS. Tumor angiogenesis. N Engl J
endothelial growth factor to its receptors
Med. 2008; 358: 2039-49.

is dependent on cell surface-associated

25.
Jay G, Cynthia SH, Payman ST, Chloe Z,
heparin-like molecules. J Biol Chem.
Jonathan PS, Alex BT, Patricia MS,
1992;267(9): 6093-8.

JeffreyLW,andAndrewPH
14.
Perona R. Cell signalling: growth factors
CooperativeassemblyofTGF-
and tyrosine kinase receptors. Clht
superfamily
signaling
complexes
is
Transl Oncol. 2006;8(2): 77-82.

mediated by two disparate mechanisms

15.
Rini BI, Small EJ. Biology and clinical
and distinct modes of receptor binding
development
of
vascular
endothelial
Mol. Cell 2008, 29(2): 157-68.

growth factor targeted therapy in renal

26.
Degreve L, Brancaleoni GH, Fuzo CA, et
cell
carcinoma.
J

Clin Oncol.
2005;
al. On the role of water in the protein
23:1028-43.

activity. Braz. J. Phys., 2004; 34: 102-15.

16.
Fujita M. Heparin and angiogenic
27.
Anonymous.
ANGPT2.
[cited
2008

therapy. Europe Heart J. 2000; 21: 270-74.

november
2008].Available
from
17.
Shen BQ, Lee DY, Gerber HP, Keyt BA,
http://en.wikipedia.org/wiki/ANGPT2
Ferrara N, Zioncheck TF. Homologous
28.
Liekens S, Clercq ED, Neyts J.
Up-regulation of KDR/Flk-1 Receptor
Angiogenesis:
regulators
and
clinical
Expression
by
Vascular
Endothelial
applications. Biochem. Pharmacol. 2001;
Growth Factor in Vitro. J Biol Chem.
61: 25370.

1998; 273: 2997985.

29.
Chapuli RM, Quesada AR, Medina MA.
18.
Plotnikov AN, Schlessinger J, Hubbard
Angiogenesis and signal transduction in
SR, Mohammadi M. Structural Basis for
endothelial cell . Cell. Mol. Life. Sci.
FGF
Receptor
Dimerization
and
2004; 61: 2224-43.

Activation. Cell 1999; 98: 641-50.

187

JKM. Vol.8 No.2 Februari 2009: 174-187

Conway EM,
Collen D,
Carmeliet P.
Molecular
mechanism
s of blood
vessel
growth.
Cardiovas
Res. 2001;
49: 507521.
Risau W.
Mechanism
of

angiogenesi
s. Nature.
1997; 386:
671-4.

Dass CR.
Tumour
angiogenesi
s, vascular
biology and
enhanced
drug
delivery.
Joumal of
Drug
Ttirgelini.20
04; 12: 24555.

188