te s

ab e
i
D litus
M e

apt. Ika
Mustika
Laborat ningtias
orium F , M.Sc.
Jurusan armasi K
Farmasi linik
Univers FIKES
itas Jend
eral Soe
dirman

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Pendahuluan

Diabetes merupakan sekelompok penyakit

metabolik yang ditandai dengan
hiperglikemia akibat menurunnya sekresi
insulin, aksi insulin, atau keduanya

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Pendahuluan

Diabetes dengan hiperglikemia kronik

berkaitan dengan kerusakan organ jangka
panjang, disfungsi, dan kegagalan fungsi
organ, khususnya mata, ginjal, saraf, jantung,
dan pembuluh darah

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Pendahuluan

Diabetes adalah penyakit kronis yang

memerlukan penanganan medis yang
kontinyu dan edukasi perawatan diri pasien
untuk mencegah komplikasi akut dan
menurunkan risiko komplikasi jangka
panjang

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Mengapa terjadi hiperglikemia?

Pankreas tidak memproduksi insulin

Pankreas memproduksi insulin tapi jumlahnya

tidak mencukupi

Respon tubuh terhadap insulin berkurang

(resistensi insulin)

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Klasifikasi DM

1. DM tipe 1
2. DM tipe 2
3. Gestational diabetes melitus
4. Diabetes tipe spesifik

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Diabetes tipe spesifik
a. Gangguan genetik fungsi sel beta
b. Gangguan genetik aksi insulin
c. Penyakit pada pankreas eksokrin (pankreatitis, pankreatektomi, neoplasia,
cystic fibrosis, dll.)
d. Endokrinopati (akromegali, Cushing’s syndrome, glukagonoma,
hipertiroid, dll.)
e. Drug or chemical induced (Asam nikotinat, glukokortikoid, hormon
tiroid, thiazid, dilantin, agonis β-adrenergik, dll.)
f. Infeksi (Congenital rubella, cytomegalovirus, dll.)
g. Immune-mediated diabetes (“Stiff-man” syndrome, anti-insulin receptor
antibodies)
h. Sindroma genetik (Down syndrome, Klinifelter syndrome, Turner
syndrome, dll.)
Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
Metabolisme Glukosa

Makan Makanan diserap tubuh  darah  sel menggunakan gula

dengan bantuan insulin gula masuk sebagai sumber energi
ke sel Sel tidak
untuk punya energi
beraktivitas
Gula tidak bisa
masuk sel
Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
Normal / Sensitive insulin

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Resistensi insulin

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Tanda & Gejala

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
Diagnosis

1. Gejala klasik + GDS ≥200 mg/dl

2. Gejala klasik + GDP ≥126 mg/dl
3. GD 2 jam pp ≥200 mg/dl pada pemeriksaan
TTGO

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 (Perkeni, 2011)

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Penyulit DM

Penyulit akut

Penyulit menahun

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Penyulit Akut

Diabetik Ketoasidosis
Penyulit akut
Hiperosmolar Hiperglikemi

Hipoglikemia

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Penyulit Menahun

Makroangiopati

Mikroangiopati

Neuropati
Penyulit menahun
Dislipidemia

Hipertensi

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Target Pengendalian DM
Parameter Risiko KV (-) Risiko KV (+)
IMT (kg/m2) 18,5 - <23 18,5 - <23
Tekanan Darah Sistolik (mmHg) < 130 < 130
Tekanan Darah Diastolik (mmHg) < 80 < 80
Glukosa Darah Puasa (mg/dl) < 100 < 100
Glukosa Darah 2 jam PP (mg/dl) < 140 < 140
HbA1c (%) <7 <7
Kolesterol LDL (mg/dl) < 100 < 70
Pria : > 40 Pria : > 40
Kolesterol HDL (mg/dl)
Wanita : > 50 Wanita : > 50
Trigliserid (mg/dl) < 150 < 150

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Tujuan terapi DM
Tujuan umum
Meningkatkan kualitas hidup pasien DM

Tujuan jangka pendek

Menghilangkan keluhan dan tanda DM, mempertahankan rasa
nyaman, mencapai target pengendalian glukosa darah

Tujuan jangka panjang

Mencegah & menghambat progresivitas penyulit mikroangiopati,
makroangiopati, dan neuropati

Tujuan akhir
Penurunan morbiditas dan mortalitas DM
Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
Penatalaksanaan terapi DM

Empat pilar penatalaksanaan DM (Perkeni, 2011)

Edukasi

Terapi Nutrisi Medis

Latihan Jasmani

Intervensi Farmakologi

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Diabetes self-management
education (DSME)

• Survival skills
– Bagaimana menggunakan obat
• waktu, aksi obat, teknik dan cara pemberian (insulin)
– Bagaimana melakukan test gula darah
• penggunaan alat, jadwal test
– Tanda dan gejala hypo/hyperglikemia
• Penyebab dan terapinya
– Pengaturan nutrisi
• Macam makanan, waktu makan, jumlah dan
keseimbangan nutrisi

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Medical Nutrition Therapy (MNT)

Tujuan :
• Mencapai & menjaga outcome metabolik optimal utk
mencegah & mengurangi risiko komplikasi DM
– KGD normal atau mendekati normal
– Profil lipid optimal
– Kontrol TD optimal
• Mencegah & terapi komplikasi kronik DM dg modifikasi
– Intake nutrisi
– Pola hidup
• Memperbaiki kesehatan melalui pilihan makanan yg
optimal & aktivitas fisik

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

PENATALAKSANAAN
DIABETES MELITUS
 Insulin

Insulin >< Insulin

Basal Prandial

Intermediate Rapid acting

Intermediateacting
acting Rapid acting

Long
Longacting
acting Fast
Fastacting
acting
 Pharmacokinetics of the different Types of Insulin
Profil
Type of Insulin Insulin Name Onset Peak
Fast-acting Analogue Insulin Insulin Aspart (NovoRapid) 0.2 – 0.5 0.5 - 2

Insulin Lispro (HumaLog) 0.2 – 0.5 0.5 - 2

Insulin Glulisine (Apidra) 0.2 – 0.5 0.5 - 2

Fast-acting Human Insulin ActRapid 0.5 – 1 0.5 - 1

Humulin R 0.5 – 1 0.5 - 1

Intermediate Human Insulin Insulatard 1.5 – 4 4 - 10

Humulin N 1.5 – 4 4 - 10

Long-acting Analogue Insulin Insulin Detemir (Levemir) 1-3

Insulin Glargine (Lantus) 1-3

Pre-mix Analogue Insulin Insulin Aspart (NovoMix) 0.2 – 0.5 1-4

Insulin NPL (HumaLogMix) 0.2 – 0.5 1-4

Pre-mix Human Insulin Mixtard 0.5 – 1 3 - 12

Humulin Mix 0.5 – 1 3 - 12

Slide 30
Adapted from Mooradian et al. Ann Intern Med 2006; 145: 125-34
Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
Bagian-bagian insulin pen

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Bedtime intermidiate-acting insulin atau bedtime atau
Long-acting insulin pagi hari, dosis awal 10 U atau 0,2 U/kg

Monitor GDP tiap hari, peningkatan dosis 2 U tiap 3 hari sampai

GDP target (70-130 mg/dl atau 3,89-7,22 mmol/l).
Peningkatan dosis bisa lebih besar jika GDP>180mg/dl (>10mmol/l)

Jika hipoglikemia atau A1C≥7% setelah 2-3 bln?

GDP<70mg/dl(3,89mmol/l)
dosis bedtime diturunkan
≥4U atau 10% jika dosis >60U
Lanjutkan regimen:
cek A1c tiap 3 bln
Ya Jika GDP mencapai target,
Tidak cek GDPP, tergantung hasil,
tambah injeksi kedua, ~4U &
penyesuaian 2U/3hari

Pre-lunch diluar range: Pre-dinner diluar range: Sebelum tidur diluar range:
tambah rapid-acting ins tambah NPH ins pd mkn tambah rapid-acting ins
pd wkt makan pagi pagi atau rapid-acting pada saat makan malam
pd makan siang

Tidak
A1C≥7% setelah 3 bln?
Ya
Cek kembali gula darah sebelum makan, jk diluar range, ditambahkan injeksi
Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
 Titrasi dosis insulin

GDP dalam 3 hari Penyesuaian PPG atau bedtime selama 3 Penyesuaian

dosis insulin hari dosis rapid-
basal acting insulin
≥9,90 (>180) 8 ≥9,90 (>180) 3
8,80 to 9,90 (160 to 180) 6 8,80 to 9,90 (160 to 180) 2
7,70 to 8,75 (140 to 159) 4 7,70 to 8,75 (140 to 159) 2
6,60 to 7,65 (120 to 139) 2 6,60 to 7,65 (120 to 139) 1
5,50 to 6,55 (100 to 119) 1 5,50 to 6,55 (100 to 119) Maintain
4,40 to 5,45 (80 to 99) Maintain 4,40 to 5,45 (80 to 99) -1
3,30 to 4,35 (60 to 79) -2 3,30 to 4,35 (60 to 79) -2
<3,30 (<60) -4 <3,30 (<60) -4

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Titrasi dosis Pre-mixed insulin

GDP dalam 3 hari Penyesuai PPG atau bedtime selama Penyesua

an dosis 3 hari ian dosis
pre-supper prebreakf
ast
≥9,90 (>180) 6 ≥9,90 (>180) 6
7,76 to 9,90 (141 to 180) 4 7,76 to 9,90 (141 to 180) 4
6,11 to 7,70 (111 to 140) 2 6,11 to 7,70 (111 to 140) 2
4,40 to 6,05 (80 to 110) Maintain 4,40 to 6,05 (80 to 110) Maintain
3,30 to 4,35 (60 to 79) -2 3,30 to 4,35 (60 to 79) -2
<3,30 (<60) -4 <3,30 (<60) -4

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Obat Hipoglikemia Oral (OHO)

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Pharmacologic Targets of Drugs for the Treatment of T2DM

GLP-1 mimetics (Exenatide, Liraglutide)

Improves glucose-dependent insulin GLP-1 Enhancers (DPP-4 inhibitors)
secretion, suppresses glucagon secretion, Prolong GLP-1 action, stimulate insulin
slows gastric emptying secretion, suppress glucagon release

Thiazolidinediones
Biguanide (Metformin) Increase glucose uptake in
Decreases hepatic glucose
skeletal muscle and
production and increases
decrease lipolysis in
glucose uptake
adipose tissue
Sulfonylureas
Increase insulin secretion
from pancreatic -cells -glucosidase inhibitors
Delay intestinal carbohydrate
absorption
Glinides
Increase insulin secretion SGLT-2 Inhibitors
from pancreatic -cells lower hyperglycemia by inhibiting
renal glucose reabsorption through
SGLT-2
Obat Hipoglikemia Oral (OHO)

Pemicu sekresi insulin Sulfonilurea, Glinid

Peningkat sensitivitas thd insulin Tiazolidindion, Metformin

Penghambat glukoneogenesis Metformin

Penghambat absorpsi glukosa

DPP-IV inhibitor

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Sulfonilurea (SUR)

 SUR terikat pada reseptor SUR pada sel β-

pankreas  menutup kanal K+  efluks K
menurun  depolarisasi membran 
membuka kanal Ca  Ca masuk ke sel 
memicu release insulin
 Peningkatan sekresi insulin dialirkan melalui
vena porta dan menekan produksi gula hepatik
 SUR dimetabolisme di hepar dan diekskresi
melalui renal Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes
 Sulfonilurea (SUR)
• Efikasi
SUR dapat menurunkan HbA1c 1,5-2%, dan
menurunkan glukosa darah puasa 60-70 mg/dl
• Efek samping
– Sering : hipoglikemia & peningkatan berat badan
– Jarang : gangguan GI ringan, reaksi kulit, hematologi
• Kontraindikasi
– Kehamilan
– Gangguan hepar dan renal

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Sulfonilurea (SUR)
Nama Dosis Awal Dosis Dosis max per Dosis/hari
(mg/hari) hari
Generasi I
Tolbutamide 500-1500 500-3000 3000 2-3
Chlorpropamide 100-250 100-500 500 1
Tolazamide 100-250 100-1000 1000 1-2
Acetohexamide 250-500 250-1500 1500 1-2
Generasi II
Glyburide 1.25-2.50 1.25-20 20 1-2
Glibenclamide 1.25-2.50 1.25-2.50 20 1-2
Glipizide 2.5-5 2.5-40 40 1-2
Glipizide XL 5 5-20 20 1
Gliclazide 40 40-320 320 1-2
Glimepiride 1-2 4-8 8 1

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Repaglinide
• Penggunaan klinik & efikasi
– Onset cepat & durasi aksi pendek
– Menurunkan FPG ~50 mg/dL & HbA1C 1,6-1,9%
– Diberikan 15-30 menit sebelum makan
– Dosis awal : 0,5 mg (maksimal 4 mg, 4xsehari)
• Efek samping :
– Hypoglikemia (16%) vs Sulfonilurea (20%)
• Kontraindikasi :
– Kehamilan
• Pasien dg gangguan hepar
– Dimetabolisme terutama di hepar – dimonitor utk menghindari
hipoglikemia
• Pasien dg gangguan ginjal
– Aman & bisa ditoleransi dgn baik, perlu penyesuaian dosis

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Biguanide
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG 60-70 mg/dL & HbA1C 1-2%
• Efek pada sensitivitas insulin
– Up-take glukosa meningkat ~20-30%
• Efek pd berat badan
– Menurunkan berat badan (2-3 kg) selama 6 bulan pertama terapi
• Efek pada Lipid
– LDL cholesterol menurun 10-15%
– Menurunkan hyperlipemia postprandial & level asam lemak bebas,
menurunkan trigliserida
• Efek pd Cardiovascular
– Menurunkan plasminogen activator inhibitor, antigen tPA & von
Willebrand factor

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Biguanide
• Dosis :
– Dosis awal : 500 atau 850 mg pagi, atau 500 mg pagi dan malam
– Titrasi dosis, maksimal 2550 mg/hari.
• Efek samping :
– Efek gastrointestinal pd 30% (anorexia, mual/muntah, kembung,
dispepsia, flatulence, diare & rasa metal)
– Defisiensi vit B12 pd 9% pasien
• Kontraindikasi
– Gangguan ginjal (SCr >1,5 mg/dL pd laki-laki & >1,4 mg/dL pd
wanita), GFR<70 ml/menit
– Pasien dgn CHF
– Dihentikan pd pasien dgn prosedur X-ray

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Alfa-glucosidase inhibitor
• Penggunaan klinik & efikasi
– Penggunaan pd suapan pertama
– Menurunkan FPG 10-20 mg/dL, PPG ~40-60mg/dL & HbA1C 0,7%
• Efek pada berat badan
– Penurunan BB jika terjadi ringan (0,8-1,4 kg selama 1 th)
• Efek pd lipid
– Menurunkan trigliserida
• Dosis
– Dosis awal : 25 mg 1xsehari, titrasi sampai 3xsehari 25 mg (maksimal
200 mg 3xsehari)
• Kontraindikasi
– Inflammatory bowel disease, ulcerasi kolon, ileus, obstruksi GI,
gangguan GI
• Efek samping
– Kembung, flatulence, diare

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Thiazolidinediones
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG sampai 55 mg/dL & HbA1C sampai 1,5%
• Efek pada sensitivitas insulin
• Efek pd lipid
– Pioglitazone 30 & 45 mg dpt menurunkan triglyceride 5% & 16 %, HDL
meningkat 16 & 20%.
– Rosiglitazone meningkatkan FFA sampai 22% & HDL sampai 19%, LDL
meningkat 10-15%.
• Dosis
– Dosis awal rosiglitazone 4 mg 1-2xsehari
– Dosis awal pioglitazone 15 atau 30 mg 1xsehari
• KI
– Gangguan hepar (ALT>2,5 kali di atas normal)
– CHF, gagal jantung, kehamilan
• Efek samping
– Meningkatkan vol plasma 6-7% dan edema (3-7,5%)

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 What are incretins?
• Hormones produced by the gastrointestinal
tract in response to incoming nutrients, and
have important actions that contribute to
glucose homeostasis.
• Two hormones:
- Gastric inhibitory polypeptide (GIP)
- Glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
 What are incretins?
Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP)

• Secreted by the K cells of the proximal gut.

However, type 2 diabetes patients are resistant
to its action (high blood level), making it a less
attractive therapeutic target.
 What are incretins?
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

• a 30-amino acid peptide secreted in response

to the oral ingestion of nutrients by L cells,
primarily in the ileum and colon.
• There are GLP-1 receptors in islet cells and in
the central nervous system, among other
places.
• GLP-1 is metabolized by the enzyme
dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) .
 Actions of GLP-1
• It enhances glucose-dependent insulin
secretion.
• Inhibits glucagon secretion and therefore
hepatic glucose production.
• Slows gastric emptying.
• Increases satiety resulting in less food intake.
• Appears to stimulate insulin gene transcription
and insulin synthesis.
 Actions of GLP-1

• In animal studies it increases beta-cell mass

by:
- Decreasing beta cell apoptosis.
- Stimulating the growth of new beta cells.
Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

???... Long term benefit in reversing the

progressive insulin deficiency.
 Actions of GLP-1

• Important, as glucose levels approach the

normal range, the GLP-1 effects on insulin
stimulation and glucagon inhibition declined
(glucose dependence - reduction of
hypoglycemia. - therapeutic advantage)
Diabetologia. 1993;36:741-744
 Dipeptidyl Peptidase-IV Antagonists

• The concept is to allow the endogenous GLP-1 to

remain in circulation for a longer period.
• DPP-IV inhibitors are oral, rather than injectable.
• Weight neutral.
• associated with a low incidence of hypoglycemia or
gastrointestinal side effects. Diabetes Care. 2004;27:2874-
2880.
• Preliminary long-term studies suggest a durable effect
on glycemia and improvement in some parameters of
beta-cell function. (www.glucagon.com).
 Dipeptidyl Peptidase-IV Antagonists
Sitagliptin and Vildagliptin

• Sitagliptin and vildagliptin are the first agents in this

class to have received FDA approval.
• Incidence of adverse reactions was reported to be
very low in a pooled safety data from 5141 patients.
ADA meeting, Chicago, June 2007.
• They are indicated as monotherapy and in
combination with metformin, thiazolidinediones and
insulin.
• They look to be at least weight neutral.
 Efek Metabolik OHO monoterapi

Sulfonilurea/ Acarbose metformin Rosiglitazone

meglitinide /pioglitazone
Berat badan ↑ ↔ ↓ atau ↔ ↑

LDL ↔ ↔ ↓ ↔ atau ↑

HDL ↔ ↔ ↑ atau ↔ ↑↑

Triglyceride ↔ ↔ ↓ ↔ atau ↓

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Perbandingan Antihiperglikemia Baru

Antihiperglikemia Tempat aksi Aksi utama Efek utama

Amylin Analog Pankreas Menekan sekresi glukagon postprandial
(pramlintide) Otak Menurunkan intake mkn
GI tract Menghambat pengosongan
lambung
Incretin mimetic Pankreas Meningkatkan sekresi postprandial
(exenatide) insulin
Otak Menurunkan intake makn
GI tract Menghambat pengosongan
lambung
DPP-IV inhibitor Pankreas Meningkatkan sekresi postprandial
(sitagliptin) insulin
Menekan sekresi glukagon

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Monitoring

Kontrol glukosa
HbA1C <7.0%
Preprandialcapillary plasma glucose 90-130 mg/dl (5.0-7.2 mmol/l)
Peak postprandial capillary plasma <180 mg/dl (<10.0 mmol/l)
glucose
Tekanan darah <130/80 mmHg
Fasting Lipid Profile
LDL <100 mg/dl (<2.6 mmol/l)
Trigliserida <150 mg/dl (<1.7 mmol/l)
HDL >40 mg/dl (>1.1 mmol/l)

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

Terimakasih

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes

 Referensi
ADA, 2012, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care,
Vol. 35 (1), S64-S71.
ADA, 2009, Standards of Medical Care in Diabetes-2009, Diabetes Care, Vol. 32
(1), S13-S61.
Perkeni, 2011, Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus tipe 2 di Indonesia
2011, Konsensus, Perkeni.
Suyono, S., 1995, ‘Patofisiologi Diabetes Melitus’, dalam Soegondo, S.,
Soewondo, P., dan Subekti, I., Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu,
Edisi Kedua, 11-18, Balai Penerbit FKUI, Jakarta.
Triplitt, C. L., Reasner, C. A., Isley, W. L., 2008, Diabetes Melitus, dalam Dipiro,
J. T. (eds), Pharmacotherapy a Pathophysiologic Approach, 7th ed., 1205-
1241, Appleton&Lange, Stanfor, Connecticut.

Ika Mustikaningtias’s Lecture Notes