PROTEIN MISFOLDING

Gita Marsela150015
Rista Julian 150029
Rifqi M Fauzan 150037
Protein Folding

-Proses di mana rantai polipeptida beralih dari rantai linier asam amino dengan
sejumlah besar konformasi acak dalam larutan ke struktur asli protein yang
terlipat tersier (dan kuartener untuk multichain)
-Bentuk protein asli tidak begitu stabil dan rentan terhadap perubahan
Misfolding dan Pembentukan Agregat
Protein
 3 Hal utama yang menyebabkan pembentukan agregat :
 1. Mutasi genetik
 2. Perubahan secara kebetulan pasca translasi
 3. Perubahan kondisi lingkungan
Bagaimana Agregat Protein Terbentuk

 Perubahan dalam kondisi seluler  lebih banyak protein yang dilipat  sistem
PQC kewalahan  agregasi disukai
 Dalam peristiwa 2 tahap :
1. Nukleasi  Protein mulai ke nukleus yang tumbuh
2. Protein menempel secara ireversibel ke nukleus sampai menjadi agregat yang
lebih besar.
Akibat dari Agregat Protein

 Hilangnya fungsi patogenesis: jika protein misfolding didegradasi secara

prematur oleh sistem PQC
 Penyakit defisiensi protein

 Bertambahnya fungsi patogenesis: jika protein misfolding tidak dihilangkan

namun terakumulasi
 patologi penyakit
 toksisitas

Beberapa penyakit menunjukkan kedua mekanisme patogenik.

Protein-misfolding diesease

 Kondisi bisa terjadi:

Familial  kelainan ini diwariskan secara genetik dan gejala muncul selama
masa kanak-kanak (mis., Huntington)

Sporadic Tidak berpola dan ditandai dengan onset yang lambat. Terutama
karena penuaan atau gaya hidup yang salah.
Tidak terkait dengan mutasi gen. (mis., Alzheimer dan Parkinson)
Transmissible  (mis., prion disease, spongiform encephalopathies)
Termasuk kondisi dimana protein:
-Gagal melipat dengan benar
(cystic fibrosis)

-Tidak cukup stabil untuk melakukan fungsi normalnya

(kanker)

-Gagal didistribusikan dengan benar

(hiperkolesterolemia familial)

-Membentuk agregat tak larut yang menyetorkan secara toksik

(penyakit neurodegeneratif: Alzheimer, Parkinson)
Amyloidosis

 Ditandai dengan pembentukan,penyimpanandan akumulasi

dari agregat fibril yang tidak larut amyloid fibrils

 2 Jenis:

Amyloidosis sistemik  sejumlah besar fibril menumpuk di

mana-mana.

Amyloidosis terbatas-organ  fibril terakumulasi secara

lokal dalam satu organ (mis., Otak)
Mekanisme pembentukan  3 langkah:
Barisan molekul membentuk β-sheet  tahap tercepat  melibatkan ikatan-H

Pembentukan struktur cross-β  lebih lambat dari langkah 1  melibatkan gaya

Van-der-Waals  struktur “steric zipper”

Pembentukan fibril  melibatkan ikatan non kovalen

Cystic Fibrosis

• Defective protein = CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance

Regulator)
• Kekurangan protein normal, sehingga mutasi penyebab penyakit bersifat
resesif.
• Intermediasi folding tidak terdisosiasi dari chaperones, sehingga mencegah
CFTR dari penyisipan ke dalam membran.
• Bila hanya ada protein yang rusak (resesif homozigot), ion Cl menumpuk di
dalam sel.
• Konsentrasi intraseluler ion Cl tinggi membuat sel menyerap air dari lendir di
sekitarnya melalui osmosis.
• Lendir tebal terakumulasi di paru-paru dan jaringan lainnya, dan kehadirannya
di paru-paru menyebabkan kesulitan bernapas dan membuat orang yang terkena
infeksi sangat rentan terhadap infeksi seperti pneumonia.
Alzheimer Disease
-Gejala yang terjadi :
 Gangguan memori
 Ketidakmampuan untuk berpikir sendiri
 Ketidakmampuan untuk berfungsi secara mandiri
Parkinson Disease
-Gejala yang terjadi :
 Kekakuan otot  Nyeri yang ekstrem
 Postur yang tidak stabil
 Tremor
Prion Disease

 Prion adalah agen infeksi yang seluruhnya terdiri dari bahan protein yang dapat
dilipat secara majemuk dan abstrak secara structural
 Mereka bertindak sebagai chaperones yang bisa berkembang biak dengan mengikat
PrP normal dan melipatnya ke bentuk berbahaya yang serupa dengan dirinya
sendiri.
 Mutasi gen yang mengkode PrP menghasilkan perubahan satu residu asam amino
yang merubah PrPC menjadi PrPSc
 Penyakit yang disebabkan oleh protein prion :
 Kuru Disease
 Creutzfedlt-Jakob Disease
 Scrapie Disease
 Bovine spongiform encelopathy (Mad cow disease)
TERIMA KASIH