Kelainan Kongenital dan

Penyakit Genetik
dr. Sri Mirajjumiati
Secara umum penyebab
terjadinya penyakit pada
manusia ditentukan oleh 3
faktor
1. Yang dasarnya ditentukan oleh
gen
2. Yang hampir seluruhnya
ditentukan oleh lingkungan
3. Yang ditimbulkan secara alami
atau sebagai akibat dari
pemeliharaan
Kelainan Kongenital
Kelainan gen tunggal (mutasi)
mengikuti pola warisan Mendel
Tiga pola pewarisan :
1. Autosom dominan
2. Autosum resesif
3. Ikatan X ( X-linked)
Keadaan Autosom Dominan
Kelainan autosum dominan
diturunkan dari satu generasi ke
generasi berikutnya.
Pria dan wanita keduanya terkena
dan keduanya dapat menurunkan
Gambaran yang bersifat kelainan
autosum dominan :
1. Gambaran klinik dapat dimodifikasi oleh
penurunan penembusan dan variasi
ekspresivitas
2. Pada banyak keadaan, gejala dan tanda
klinis muncul setelah usia lanjut
3. Biasanya mutasi terjadi pada kompleks
protein struktural
Kelainan autosum dominan
Sindrom Marfan
Hiperkolesterolemia Familial
Neurofibromatosis Multipel
Reclinghausen

Sindrom Marfan
Ditandai oleh pembentukan kolagen dan
serabut elastin yang tidak sempurna
Penderita sindrom Marfan mempunyai
manifestasi yang berhubungan dengan
tiga sistem, yaitu :
1. Otot
2. Penglihatan
3. kardiovaskuler
Karakter sindrom Marfan :
1.Tubuh langsing dan panjang dengan
panjang kaki dan tangan abnormal
2. Jari laba-laba (araknodaktili)
3. langit-langit tinggi dan melengkung
4. sendi-sendi hiperekstensi
Hiperkolesterolemia Familial
Kelainan Mandel yang paling sering
ditemui
Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada
gen reseptor khusus untuk low density
lipoprotein (LDL)
Individu heterozigot mempunyai kadar
kolesterol plasma dua sampai tiga kali dari
normal
Kadar kolesterol meningkat sejak lahir,
namun tanpa gejala sampai dewasa

Timbulnya defosit kolesterol
(xantoma) sepanjang selaput tendo
dan aterosklerosis prematur,
menimbulkan penyakit arteri koroner
Individu homozigot terkena lebih
berat, menimbulkan xantoma pada
kulit pada masa anak dan sering
menimbulkan kematian akibat infark
miokardium menjelang usia 15 tahun


Tipe mutasi yang
mempengaruhi reseptor LDL
1. Penyakit reseptor negatif
ditandai kekurangan reseptor
(heterozigot mempunyai penurunan 50%
reseptor)
2. Penyakit kelainan reseptor
ditandai kelainan ikatan selular LDL
3. Kelainan internalisasi
ditandai kegagalan melakukan
internalisasi normal ikatan LDL
Neurofibromatosis Multipel
Recklinghausen
Didiagnosa hanya melalui kriteria klinik
Timbulnya neurofibromatosis multifel, biasanya
dalam bentuk nodul yang bertangkai menonjol
dari kulit
Ciri: nodul tidak bersimpai dan lunak
Massa serupa bisa timbul disetiap tempat (misal
nya sepanjang batang saraf, kauda equina, saraf
kranial, pada retroperitonial, orbita, lidah dan
sistem gastrointestinal)
Gambaran khas :
1. Penderita memiliki jejas kulit berpigmen
(bintik caf au lait)
2. Hamartoma iris berpigmen (nodul Lisch)
3. Seperti manusia gajah
Kelainan Autosom Resesif
Kelainan hanya berakibat bila kedua alel pada lokus
genetik tertentu merupakan mutant
Ciri kelainan ini :
1. Tidak mengenai orang tua, tetapi saudara kandung
dapat menunjukkan penyakit
2. Saudara kandung bisa terkena 1:4, resiko timbul
kembali untuk tiap kelainan 25%
3. Bila gen mutant terjadi dengan frekuensi rendah dalam
populasi, ada kemungkinan kuat bahwa kelainan
merupakan akibat perkawinan antar keluarga
Penyakit autosom resesif
1. Kistik fibrosis (CF)
2. Fenilketonuria (PKU)
3. Galaktosemia
4. Albino
5. Penyakit Wilson
6. Kelainan penyimpanan glikogen
7. Kelainan penyimpanan dalam lisosom
8. Mukopolisakaridosis

Kistik Fibrosis (CF)
Penyakit sistemik pada bayi atau anak dimana
terdapat kelainan mendasar pada proses
sekresi pada semua kelenjar eksokrin
Kelenjar keringat mengandung natrium dan
klorida yang kadarnya abnormal tinggi
Kelenjar mukus menghasilkan sekret kentalnya
abnormal

Patogenesis
Keterlibatan kelenjar eksokrin secara
menyeluruh sedangkan jaringan lain tidak
terserang
Bentuk morfologi kelenjar normal sebelum
dirusak oleh karena penyakit sendiri
Peningkatan kadar natrium dan klorida dalam
kelenjar keringat, yang merupakan satu-
satunya kelainan biokimia yang menetap pada
CF
Manifestasi Klinis
Sangat beraneka dari sedang sampai
parah
Timbul saat lahir sampai bertahun-tahun
kemudian
Sindrom utama berupa Keluhan
gastointestinal sampai kelainan jantung
paru
Gejala-gejala yang timbul
Ileus mekonium (tinja banyak, bau,
buncit, pertumbuhan jelek)
Malabsorpsi lemak (avitaminosis A, D
dan K)
Batuk kronis, infeksi paru menetap
Kemandulan (hambatan pada vas
deferen, epididimis dan vesika
seminalis)
Diagnosis
Didasarkan pada penemuan klinis dan
kelainan biokimia dalam keringat
Uji keringat menunjukkan peningkatan
elektrolit
Fenilketonuria (PKU)
Homozigot menderita
kekurangan total fenilketonuria
Waktu lahir tampak normal
Peningkatan kadar fenilalanin
merusak perkembangan otak
Biasanya mendekati usia 6
bulan, terjadi reterdasi mental
yang nyata dan parah

1/3 anak tdk bisa berjalan dan
2/3 anak tidak bisa bicara
Kejang dan kelainan neurologi
lain bisa menyertai kelainan
Pengurangan pigmentasi rambut
dan kulit
Patogenesis
Kelainan biokimia adalah
Ketidakmampuan mengubah
fenilalanin menjadi tirosin
Galaktosemia
Merupakan kelainan metabolisme galaktosa
autosom resesif
Dalam keadaan normal, laktosa, karbohidrat
utama dipecahkan menjadi glukosa dan
galaktosa di usus halus oleh laktase.
Dua bentuk galatosemia :
1. defisiensi total glukosa-1-fosfat uridil
transferase
2. defisiensi galaktokinase
Defisiensi galaktokinase menyebabkan
kelainan yang ringan sehingga tidak
berhubungan dengan retardasi mental
Defisiensi transferase , mengakibatkan
penumpukan galaktosa-1-fosfat
menumpuk dibanyak tempat termasuk
hepar, limpa, lensa mata, ginjal, otot
jantung,korteks otak dan sel darah merah
Hepar, mata, otak paling berat mengalami
kerusakan.
Hepatomegali akibat perlemakan
Katarak lensa menyerap air dan
membengkak karena galaktitol menumpuk
dan meningkatkan tonus
Perubahan tidak khas timbul pada SSP
berupa kehilangan sel saraf, gliolisis dan
edema.


Manifestasi
Bayi sejak lahir gagal berkembang
Muntah dan diare dalam beberapa hari
setelah mendapat susu
Ikterus dan hepatomegali selama minggu
pertama kehidupan
Katarak timbul dalam beberapa minggu
dan dalam 6 sampai 12 bulan pertama
Reterdasi mental
Penanganan
Kebanyakan perubahan klinik dan morfologi
dapat dicegah dengan menghilangkan galaktosa
dari diet selama paling sedikit dua tahun
pertama kehidupan
Kontrol segera untuk mencegah kerusakan
hepar dan perkembangan mental
Bila galaktosemia ditemukan terlambat,
perubahan pada lensa dan hepar bersifat
reversibel, tetapi reterdasi mental tidak dapat
diubah

Diagnosis
Ditemukan gula pereduksi bukan dalam
urin
Defisiensi transferase dalam leukosit dan
eritrosit
Kultur fibroblas dalam cairan amnion
Albino
Bukan kelainan klinik yang gawat
Keadaan herediter yang menggambarkan
ketidakmampuan melakukan sintesis
melanin
Bisa diturunkan secara autoson dominan,
resesif dan x-linked
Beberapa genetik karena defisiensi
tirosinase
Tirosinase berperan mengubah tirosin
menjadi 3,4-dopa yang diperlukan untuk
sintesis melanin
Kekurangan pigmentasi pada sklera dan
iris menyebab jejas pada retina
Tidak adanya pigmen pada kulit dan
rambut membuat penderita mudah
terserang kanker kulit (melanoma maligna)
Penyakit Wilson
Kelainan autosom resesif pada
metabolisme tembaga
Gambaran utama :
1. Penumpukan tembaga pada sel hati,
mengakibatkan sirosis
2. Perubahan degeneratif pada sel otak
(hepatolentikuler)
3. Cincin coklat kehijauan yang khas (cincin
Kayser-Fleischer)
Patogenesis
Terdapat defisiensi protein seruplasmin
pengikat tembaga pada hati
Defisiensi ekstraksi tembaga dalam
empedu
Ciri penyakit Wilson
Pada setiap kejadian, kadar tembaga
dalam serum normal atau sedikit menurun,
seruloplasmin dalam serum menurun
dengan nyata dan peningkatan tembaga
yang terikat albumin
Gejala
Hepar

gejala pertama timbul pada usia dewasa
Penyakit hepar yang timbul mirip hepatitis
Pada stadium lanjut, ditemukan nekrosis
sel hati disertai penumpukan hialin


Syaraf
Timbul pada usia dewasa (dekade kedua)
Terjadi kavitasi pada nukleus lentikularis,
pada ujung lobus frontalis
Sering disertai atrofi ganglia basalis

Kejiwaan
Pengobatan
Fenilalamin ( chelating agent) dapat
mengurangi simpanan tembaga dalam
jaringan
Penyakit dapat dikenali pada keadaan
tanpa gejala melalui kadar seruplasmin
yang rendah, yang dapat dicari pada anak
yang berlatar belakang keluarga dengan
kelainan ini.
Mukopolisakaridosis (MPS)
Terjadi gangguan degredasi sehingga terjadi
tumpukan mukopolisakarida pada berbagai
jaringan
Mukopolisakarida yang tertimbun dalam jaringan
adalah dermatan sulfat, heparan sulfat, keratan
sulfat dan kondroitin sulfat
Pada umumnya MPS merupakan kelainan yang
progresif, ditandai keterlibana banyak organ
termasuk hati, limpa, jantung dan pembuluh
darah

Varian klinik MPS diklasifikasi
berdasarkan nomor muli MPS I sampai
MPS VII
Ciri ciri :
1.Raut muka kasar,
2.kornea berkabut, kaku sendi
3.retardasi mental
Penyakit :
Sindrom Hurler (MPS I)
1. defisiensi alfa-L-iduronidase
2. masa hidup 6 smp 10 tahun
3. raut muka kasar terkait gangguan skelet
4. kematian akibat komplikasi jantung
Sindrom Hunter
1. Perjalanan klinik lebih ringan
2. Tidak ada kornea berkabur
3. Sebagai akibat defisiensi L-induronat
sulfatase

Kelainan X-Linked (Ikatan X)
Merupakan kelainan yang diturunkan oleh pembawa (karier) wanita
heterozigot
Pria yang terkena tidak menurunkan pada anak pria nya tetapi
semua anak wanitanya akan terkena
Penyakit:
1.Penyakit Ricket (resisten terhadap vitamin D)
2. Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase
3. Hemofilia A dan B
4. Agamaglobulinemia
5. Sindrom Lesch-Nyhan
6. Penyakit Fabry
7. Distrofi otot Duchenne dan Becker
8. Diabetes insipidus nefrogen

Kelainan dengan berbagai cara transmisi
Malformasi Herediter
Dapat bersifat familial atau didapat dari hubungan
dengan bahan teratogen selama dalam uterus
Kelainan didapat 1 dalam 1000 kelahiran
1. Bibir sumbing
2. Cacat jantung kongenital
3. Stenosis pilorus
4. Anensefali
5. Spina bifida kistik
6. Dislokasi panggul kongenital
Tugas
1. Sindrom Dwon
2. Sindrom Klinefelter
3. Pria XYY
4. Sindrom Turner